Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C: przyczyny

Przyczyna przewlekłego zapalenia wątroby typu C - wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) jest małym wirusem, wielkości 30-38 nm, ma otoczkę i część wewnętrzną - rdzeń. Otoczka zawiera glikoproteiny E1 i E2, NS1. Część wewnętrzna zawiera genom wirusa - długi jednoniciowy liniowy RNA i białko antygenu C (białko rdzenia C).

Genom wirusa zawiera regiony kodujące syntezę białek strukturalnych i niestrukturalnych. Białka strukturalne obejmują białko C rdzenia i glikoproteiny błonowe E1, E2. Białka niestrukturalne obejmują enzymy odgrywające rolę w replikacji wirusa, RNA-zależną polimerazę RNA, białka NS2, NS4, helikazę NS3 (metaloproteinazę). Kluczową rolę w replikacji wirusa C odgrywa proteinaza NS3 - enzym katalizujący końcowy etap syntezy poliproteiny wirusowej. Przeciwciała krążące we krwi są wytwarzane dla każdego z białek strukturalnych i niestrukturalnych. Te przeciwciała nie mają właściwości neutralizujących wirusa.

Istnieje 6 genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C, których klasyfikacja opiera się na analizie regionu 5'-końcowego niestrukturalnego regionu NS5 (genotypy la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

W Afryce Północnej powszechne są 4 genotypy, w Azji Północnej i Południowo-Wschodniej oraz na Dalekim Wschodzie - 1, 2, 6, w USA - 1.

Na świecie jest ponad 500 000 000 nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu C. Genotyp 1b wiąże się z cięższym przebiegiem choroby, wyższym poziomem HCV RNA w surowicy, gorszą odpowiedzią na terapię przeciwwirusową i większym prawdopodobieństwem poważnego nawrotu zapalenia wątroby typu C po przeszczepie wątroby. Genotyp 4 wiąże się ze słabą odpowiedzią na terapię interferonem.

Przewlekłe zakażenie wirusem HCV rozpoczyna się zwykle w postaci łagodnej, ale u 50% chorych choroba postępuje w ciągu 10 lat, u 10-20% rozwija się marskość wątroby, rzadziej rak wątroby.

Wirus zapalenia wątroby typu C jest wirusem RNA. Markerami surowiczymi wirusa zapalenia wątroby typu C są RNA wirusa i przeciwciała przeciwko HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Jak przenosi się zapalenie wątroby typu C?

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C przenosi się na kilka sposobów:

• pozajelitowe, zwłaszcza transfuzje (transfuzja krwi, jej składników – krioprecypitatu, fibrynogenu, czynników VIII i IX; pozajelitowe podawanie różnych leków; hemodializa); HCV jest główną przyczyną poprzetoczeniowego zapalenia wątroby (85-95% wszystkich przypadków);
• układ płciowy;
• od matki do płodu (przez łożysko).

Objawy histologiczne przewlekłego zapalenia wątroby typu C różnią się od CPH do CAH z marskością wątroby lub bez niej. Rozprzestrzenianie się zapalenia wątroby typu C zależy w dużej mierze od czynników środowiskowych.

Istnieją dwa główne mechanizmy uszkodzenia wątroby przez wirus zapalenia wątroby typu C:

• bezpośrednie działanie cytopatyczne (cytotoksyczne) wirusa na hepatocyty;
• uszkodzenie wątroby o podłożu immunologicznym, co potwierdzają dane wskazujące na to, że wirusowe zapalenie wątroby typu C może być związane z chorobami autoimmunologicznymi (zespół Sjogrena, krioglobulinemia itp.), a także wykrycie nacieku komórek limfoidalnych składającego się z limfocytów B i T w biopsjach wątroby u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Markery wirusa zapalenia wątroby typu C wykrywa się wśród personelu medycznego oddziałów hematologicznych u 12,8%, u pacjentów z chorobami krwi – u 22,6%, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby – u 31,8%, u pacjentów z marskością wątroby – u 35,1% przypadków, wśród ludności Rosji – u 1,5-5% mieszkańców.

Odporność w zapaleniu wątroby typu C nie jest optymalna (nazywana jest suboptymalną), co nie zapewnia niezawodnej kontroli nad procesem zakaźnym. Dlatego ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C tak często przekształca się w przewlekłe, co również wyjaśnia częste ponowne zakażenia wirusem C. Wirus zapalenia wątroby typu C „wymyka się” spod nadzoru immunologicznego. Wyjaśnia się to unikalną zdolnością wirusa zapalenia wątroby typu C do ciągłej zmiany struktury antygenu, do wielokrotnego odnawiania się w ciągu nawet jednej minuty. Taka stała zmienność wirusa zapalenia wątroby typu C prowadzi do tego, że w ciągu 24 godzin pojawia się 10 ^10-11 wariantów antygenowych HCV, które są zbliżone, ale jednak immunologicznie różne. W takiej sytuacji układ odpornościowy nie ma czasu na ciągłe rozpoznawanie coraz większej liczby nowych antygenów i ciągłą produkcję przeciwciał, które je neutralizują. W strukturze HCV maksymalna zmienność występuje w antygenach błonowych, białko C rdzenia zmienia się niewiele.

Przebieg zakażenia HCV rozciąga się na wiele lat (jak powolna infekcja wirusowa). Klinicznie wyrażone przewlekłe zapalenie wątroby rozwija się średnio po 14 latach, marskość wątroby - po 18, hepatocarcinoma - po 23-18 latach.

Charakterystyczną cechą ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C jest przebieg łagodny, utajony lub słabo objawowy, zwykle pozostający przez długi czas nierozpoznany, jednocześnie stopniowo postępujący i szybko prowadzący do rozwoju marskości wątroby z rakiem wątrobowokomórkowym (wirus zapalenia wątroby typu C to „cichy zabójca”).

Markerami fazy replikacji wirusa zapalenia wątroby typu C jest wykrycie przeciwciał anty-HCVcoreIgM i IgG we krwi ze współczynnikiem anty-HCVlgG/IgM w granicach 3-4 U przy braku aHTH-HCVNS4 oraz wykrycie HCV-RNA we krwi.

Wirus zapalenia wątroby typu C może replikować się również poza wątrobą, w tym w monocytach.

Mechanizmy uszkodzenia wątroby w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C

Uważa się, że wirus ma bezpośredni efekt cytopatyczny. Efekt ten różni się od uszkodzeń spowodowanych przez HBV, które uważa się za immunologiczne. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że mechanizmy immunologiczne również odgrywają rolę w przewlekłości zakażenia HCV.

Cytotoksyczne flawiwirusy mają tendencję do powodowania bezpośredniego uszkodzenia hepatocytów bez znaczącego stanu zapalnego. W przewlekłym zakażeniu HCV histologia wątroby ujawnia minimalne uszkodzenia pomimo postępu. Odpowiedź limfocytarna jest słaba, z eozynofilią cytoplazmatyczną hepatocytów. W przeciwieństwie do przewlekłego zapalenia wątroby typu B, leczenie przewlekłego zakażenia HCV za pomocą IFN wiąże się z szybkim spadkiem aktywności ALT i stężenia HCV-RNA.

Istnieje korelacja między ciężkością choroby a poziomem wiremii. Bardzo wysoki poziom wiremii i poważne uszkodzenie wątroby obserwuje się u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV po przeszczepie wątroby.

Odpowiedź immunologiczna na HCV jest słaba, o czym świadczy zwiększona aktywność ALT, której towarzyszy wzrost miana HCV-RNA. Przy zaszczepieniu znacznej liczby cząstek wirusowych (transfuzja krwi) choroba wątroby jest cięższa niż przy mniej masywnym wnikaniu wirusów do organizmu (dożylne przyjmowanie narkotyków).

NosicieleHCV mają uporczywą wiremię HCV bez klinicznie widocznej choroby wątroby. Nie ma korelacji między poziomami HCV RNA w tkance wątroby a aktywnością histologiczną.

Leczenie immunosupresyjne zmniejsza aktywność aminotransferaz w surowicy, chociaż zwiększa się wiremia.

Wyniki mikroskopii immunoelektronowej sugerują, że wewnątrzzrazikowe cytotoksyczne komórki T wspierają uszkodzenie wątroby. Limfocyty cytotoksyczne rozpoznają epitopy rdzenia HCV i otoczki białkowej. Badania autologicznej hepatocytotoksyczności in vitro przekonująco wykazały, że toksyczność komórek T CD8 ⁺ restrykcyjna dla HLA 1 jest ważnym mechanizmem patogenetycznym w przewlekłym zakażeniu HCV.

Testy serologiczne na autoprzeciwciała (przeciwjądrowe, mięśni gładkich i czynnik reumatoidalny) są pozytywne. Jednak te autoprzeciwciała nie wpływają na ciężkość choroby i nie mają znaczenia patogenetycznego.

Dowody cytotoksyczności wątroby uzyskano w przypadku przewlekłego zakażenia HCV. Odpowiedź immunologiczna na HCV jest również wyraźnie udokumentowana, ale jej rola jako czynnika ochronnego i czynnika powodującego przewlekłe zakażenie pozostaje niejasna.