Kryptokokoza: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Kryptokokoza- choroba wywoływana przez przedstawiciela grzybów drożdżopodobnych z rodzaju Cryptoccocus, związana z zakażeniami oportunistycznymi. U osób immunokompetentnych patogen jest zlokalizowany w płucach; w stanach niedoboru odporności proces uogólnia się z udziałem opon mózgowych, nerek, skóry i aparatu kostnego. Kryptokokoza jest związana z chorobami markerowymi AIDS.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia kryptokokozy

Grzyby z rodzaju Cryptoccocus są wszechobecne i stale występują w środowisku. Wariant neoformans występuje głównie w Ameryce Północnej, Europie i Japonii. Wariant gatti jest powszechny w Australii, Wietnamie, Tajlandii, Kambodży, Nepalu i Ameryce Środkowej. Grzyby zostały wyizolowane z mleka, masła, różnych warzyw i owoców oraz z powietrza w pomieszczeniach. Uważa się, że głównym źródłem zakażenia u ludzi są odchody gołębi i gleba silnie zanieczyszczona ich odchodami. Zakażenie następuje drogą powietrzną poprzez wdychanie małych komórek drożdży z cząsteczkami pyłu, ale w pewnych warunkach możliwe jest również zakażenie przez uszkodzoną skórę, błony śluzowe i drogą pokarmową. Nie opisano przenoszenia wewnątrzmacicznego, ani przenoszenia z człowieka na człowieka. Biorąc pod uwagę powszechne rozprzestrzenienie się kryptokoków, powszechnie przyjmuje się, że prawie wszyscy ludzie są podatni na zakażenie, ale ryzyko rozwoju jawnych postaci klinicznych jest bardzo małe. Grupy ryzyka rozwoju klinicznie wyrażonych postaci choroby obejmują osoby z różnymi stanami niedoboru odporności.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Co powoduje kryptokokozę?

Kryptokokoza jest wywoływana przez grzyby drożdżopodobne z rodzaju Cryptoccocus, który obejmuje dużą liczbę gatunków, z których tylko C. neoformans jest uważany za patogenny dla ludzi. Dobrze rośnie na większości pożywek, w szerokim zakresie temperatur od -20 °C do +37 °C. Patogen ma znaczną odporność na czynniki środowiskowe i długo utrzymuje się w glebie.

Istnieją dwie odmiany C. neoformans. W Europie i Ameryce Północnej powszechny jest C. neoformans var. neoformans, podczas gdy w strefach tropikalnych i subtropikalnych powszechny jest C. neoformans var. gatti. Obie odmiany są patogenne dla ludzi. U pacjentów z AIDS dominuje C. neoformans var. neoformans (nawet w regionach tropikalnych, gdzie wcześniej powszechny był tylko C. neoformans var. gatti, teraz C. neoformans var. neoformans występuje głównie u pacjentów zakażonych wirusem HIV). Faza drożdżakowa C. neoformans jest kulista, okrągła lub owalna, ze średnią wielkością komórki od 8 µm do 40 µm, a zarówno małe, jak i duże odmiany można wyizolować od tego samego pacjenta. Patogen rozmnaża się przez pączkowanie. Gruba ściana grzyba jest otoczona załamującą światło otoczką mukopolisacharydową, której wielkość waha się od praktycznie niewykrywalnej do grubości równej dwóm średnicom samej komórki grzyba. Opisano zjawisko włóknienia C. neoformans w przekrojach tkanki mózgowej i płucnej. W hodowli może tworzyć się grzybnia i pseudomycelium. Formy doskonałe mają strzępki, na których tworzy się duża liczba bocznych i końcowych podstawek, z których powstają haploidalne basidiospory.

Najczęstszą formą w tkankach są okrągłe, otoczone komórki. Chociaż czynnik wywołujący kryptokokozę ma zdolność oddziaływania na wszystkie tkanki organizmu, to jednak głównie rozmnażanie zachodzi w ośrodkowym układzie nerwowym. Istnieje kilka założeń wyjaśniających neurotropizm tego pasożyta. Uważa się, że surowica krwi ludzkiej zawiera czynnik przeciwkryptokokowy (według innych źródeł bardziej uniwersalny - fungistatyczny), którego nie ma w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wzrost patogenu ułatwia również obecność wysokiego stężenia tiaminy, kwasu glutaminowego, węglowodanów, które występują w nadmiarze w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ośrodkowy układ nerwowy nie ma czynników odporności komórkowej, które odgrywają wiodącą rolę w ograniczaniu wzrostu flory grzybiczej. Jednak głównym czynnikiem patogenności u kryptokoka jest otoczka polisacharydowa, która sprzyja jego wprowadzeniu, rozmnażaniu i uogólnianiu w zakażonym organizmie. Oprócz antygenów otoczkowych patogen posiada antygeny somatyczne, które mają właściwości endotoksyny bakterii Gram-ujemnych. Należy zauważyć, że wszystkie antygeny kryptokokowe, pomimo ich wyraźnego działania patogennego, mają niską immunogenność.

Patogeneza kryptokokozy

Punktem wejścia zakażenia jest droga oddechowa. Aerozol zawierający patogen (kurz, wydzieliny błon śluzowych pacjenta lub nosiciela), dostając się do dróg oddechowych, prowadzi do powstania pierwotnej zmiany chorobowej w płucach, która u osób z obniżoną odpornością może być źródłem dalszego rozprzestrzeniania się drogą krwi do narządów i tkanek. Uważa się, że komórki infekujące to małe, bezotoczkowe, drożdżopodobne komórki o średnicy mniejszej niż 2 μm, zdolne do dotarcia do pęcherzyków płucnych z przepływem powietrza. Przypuszcza się, że bazydiospory, ze względu na swoje niewielkie rozmiary, można również uznać za patogenne. Kryptokoki mogą również dostać się do organizmu człowieka przez uszkodzoną skórę, błony śluzowe i przewód pokarmowy. U osób immunokompetentnych choroba ma charakter utajony, miejscowy i samoistnie kończy się sanitacją organizmu. Czynnikiem sprzyjającym rozwojowi zakażenia kryptokokowego jest wrodzony lub nabyty niedobór odporności, głównie jej połączenia komórkowego. U osób z zachowanym statusem odpornościowym patogen kryptokokowy, po przedostaniu się do płuc, utrzymuje się tam przez miesiące lub lata i dopiero w zmienionych warunkach (immunosupresja) zaczyna się rozmnażać i rozprzestrzeniać w organizmie, atakując różne tkanki i narządy. Pośrednim dowodem na to jest wysoka częstość występowania kryptokokozy u pacjentów z AIDS.

Objawy kryptokokozy

Objawy kryptokokozy zależą od stanu układu odpornościowego osoby zakażonej. Wśród jawnych form wyróżnia się przewlekły przebieg zakażenia u osób praktycznie zdrowych (przewlekłe nawracające zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) oraz przebieg ostry, często piorunujący u osób z różnymi defektami układu odpornościowego.

Przebieg zakażenia u osób immunokompetentnych jest zwykle utajony, objawy kryptokokozy są niespecyficzne - bóle głowy, początkowo okresowe, a następnie stałe, zawroty głowy, nudności, wymioty, drażliwość, zmęczenie, utrata pamięci, zaburzenia psychiczne. W wyniku wzrostu ciśnienia śródczaszkowego ujawnia się przekrwienie tarczy nerwu wzrokowego i objawy meningokokowe. Z powodu uszkodzenia nerwów czaszkowych może nastąpić pogorszenie ostrości wzroku, może pojawić się podwójne widzenie, neuroretinitis, oczopląs, anizokaria, opadanie powiek, zanik nerwu wzrokowego i porażenie nerwu twarzowego. Temperatura może być nieznacznie podwyższona, ale czasami obserwuje się uporczywy stan podgorączkowy; występują nocne poty, bóle w klatce piersiowej. U zdrowych osób czasami możliwe są objawy ze strony dróg oddechowych - lekki kaszel, sporadycznie z odkrztuszaniem plwociny. W wielu przypadkach choroba ulega samoistnemu wyleczeniu, wykrywane głównie podczas profilaktycznego badania rentgenowskiego jako skutki resztkowe w płucach. U osób bez niedoboru odporności mogą wystąpić zmiany skórne, jeśli zostaną uszkodzone. Ogólnie rzecz biorąc, zakażenie kryptokokowe u osób z prawidłową odpornością ma charakter łagodny, kończy się wyzdrowieniem i pozostawia trwałe zmiany, zwłaszcza po zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu.

Przebieg kryptokokozy u osób z obniżoną odpornością jest ostry. Najczęściej kryptokokoza zaczyna się ostrym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych z gorączką i szybko narastającymi objawami dysfunkcji mózgu: apatią, ataksją, zaburzeniami świadomości, sennością, śpiączką. Proces szybko staje się uogólniony. U pacjenta szybko rozwija się niedociśnienie, kwasica z szybko narastającą nierównowagą parametrów perfuzyjno-wentylacyjnych, co wiąże się z wtórnym zaangażowaniem śródmiąższu płucnego w proces. Czasami pierwotne uszkodzenie jest zlokalizowane w płucach, w takim przypadku proces rozpoczyna się od pojawienia się tępego, bolesnego bólu w klatce piersiowej, kaszlu z plwociną i smugami krwi. Biorąc pod uwagę, że proces obejmuje śródmiąższ tkanki płucnej, na pierwszy plan wysuwa się szybko narastająca niewydolność oddechowa (tachypnoe, duszenie, szybko narastająca akrocyjanoza). Zdjęcia rentgenowskie kryptokokozy płucnej ujawniają izolowane nacieki miąższowe, bardzo charakterystyczne jest pojawienie się izolowanych nacieków w postaci „monet” dobrze zarysowanych w środkowych lub dolnych płatach płuca (średnica 2-7 cm). Ale można znaleźć również duże, niejasne nacieki, często przypominające złośliwe zmiany płuc. Serowate jamy są niezwykle rzadkie i nietypowe, ale czasami można znaleźć małe ogniskowe rozsiane zmiany płucne przypominające gruźlicę prosówkową. Jednocześnie wapnienie nie jest charakterystyczne dla kryptokokozy, a włóknienie jest nieobecne. U pacjentów z postacią uogólnioną skóra na twarzy, szyi, tułowiu, kończynach może być dotknięta w postaci małych grudek, krost, ognisk wrzodziejąco-wegetatywnych lub wrzodziejących ubytków podobnych do podstawniaka skóry. Węzły chłonne nie są powiększone. W przypadku rozsianych zmian kryptokoki mogą zostać wprowadzone do kości czaszki, żeber, dużych kości cewkowych. W miejscu zmiany stwierdza się obrzęk i bolesność, mogą pojawić się tzw. zimne ropnie, jak w gruźlicy kości. Badanie rentgenowskie z reguły uwidacznia destrukcyjne zmiany ogniskowe. W rozsianej kryptokokozie możliwe jest uszkodzenie nadnerczy, mięśnia sercowego, wątroby, nerek i prostaty.

Przebieg zakażenia u pacjentów z HIV jest wyjątkowy. Kryptokokoza OUN stanowi 60 do 90% wszystkich przypadków kryptokokozy w HIV. Uszkodzenie OUN rozwija się u pacjentów z HIV w stadium AIDS na tle uogólnionej postaci kryptokokozy. Reakcja temperaturowa rzadko przekracza 39 °C, głównym objawem jest silny, wyniszczający ból głowy. Do objawów kryptokokozy szybko dołączają: nudności, wymioty, drgawki, przeczulica (świetlna, słuchowa, dotykowa). Objawy zapalenia opon mózgowych mogą być lub nie być wykryte. Obraz kliniczny zapalenia opon mózgowych jest podobny do obrazu klinicznego bakteryjnego zapalenia opon mózgowych. W kryptokokozie OUN proces obejmuje błonę oponową, przestrzeń podpajęczynówkową, obszary okołonaczyniowe, co jest typowe dla zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Charakterystyczną cechą kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest charakterystyczny obraz płynu mózgowo-rdzeniowego: jest on lekko mętny lub kremowy i nie ma charakteru ropnego; jeśli jest w nim duża liczba kryptokoków, może nabrać galaretowatego charakteru. W wyniku wszystkich tych zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym odpływ płynu mózgowo-rdzeniowego z komór do przestrzeni podpajęczynówkowej zostaje zaburzony, co prowadzi do rozwoju wodogłowia okluzyjnego i zapalenia wyściółki. Miejscowe uszkodzenie OUN może mieć wygląd dobrze zdefiniowanego ziarniniaka przypominającego gumę.

Kryptokokoza płuc u pacjentów z HIV przebiega z utratą masy ciała, gorączką, kaszlem, czasami z oddzieleniem skąpej plwociny, dusznością, pojawieniem się bólu w klatce piersiowej spowodowanego zajęciem opłucnej. Radiologicznie wykrywa się zarówno pojedyncze, jak i rozproszone nacieki śródmiąższowe z uszkodzeniem korzeni płuc, a czasami obecność wysięku opłucnowego. W przypadku rozsianej kryptokokozy płuc rozwija się ostre śródmiąższowe zapalenie płuc z gromadzeniem się kryptokoków w śródmiąższu pęcherzykowym.

Zmiany skórne wywołane przez kryptokoki u pacjentów z HIV są reprezentowane przez grudki pigmentowe, krosty, ogniska wrzodziejąco-martwicze. Zmiany skórne są zarówno miejscowe, jak i rozproszone.

U pacjentów z HIV często występują uszkodzenia nerek, a proces ten przebiega bezobjawowo, ale może przebiegać jako odmiedniczkowe zapalenie nerek z martwicą rdzenia nerkowego. Ponadto po pierwotnym leczeniu gruczoł krokowy może stać się źródłem przewlekłej infekcji.

Diagnostyka kryptokokozy

Objawy kryptokokozy są tak polimorficzne, że diagnostyka różnicowa musi być przeprowadzona w zależności od lokalizacji zmiany, a należy pamiętać, że choroba ta może po prostu odzwierciedlać stan immunosupresyjny spowodowany chorobą podstawową lub niekorzystnymi czynnikami prowadzącymi do immunosupresji, lub może działać jako marker zakażenia wirusem HIV. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych różnicuje się z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, wirusowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, procesem przerzutowym, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych różnego pochodzenia grzybiczego, bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Zmiany płucne zmuszają nas do wykluczenia guza płuc, przerzutów nowotworów złośliwych, gruźlicy, mięsaków. Zmiany skórne w kryptokokozie, ze względu na ich niepatognomoniczny charakter, wymagają wykluczenia kiły, gruźlicy skóry, raka podstawnokomórkowego skóry. Zmiany kostne należy odróżnić od zapalenia kości i szpiku, zapalenia okostnej pochodzenia bakteryjnego lub gruźliczego.

Diagnostyka kryptokokozy opiera się na zestawie danych klinicznych i laboratoryjnych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, jeśli rozwinie się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie opon mózgowych, zawsze wskazane jest badanie w kierunku kryptokokozy, ponieważ ten patogen jest jedną z głównych przyczyn uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego u tych pacjentów. Laboratoryjne metody diagnostyczne obejmują badanie mikroskopowe zabarwionych tuszem preparatów płynu mózgowo-rdzeniowego, plwociny, ropy, innych wydzielin biologicznych i tkanek ciała. Możliwe jest wykrycie antygenu C. neoformans za pomocą reakcji aglutynacji lateksowej w tym samym środowisku biologicznym.

Diagnozę stawia się, znajdując pączkujące komórki drożdży otoczone przezroczystą otoczką po zabarwieniu tuszem indyjskim. Diagnozę można potwierdzić, uzyskując czystą kulturę i identyfikując patogen, ponieważ C. neoformans łatwo izoluje się z krwi pacjentów z AIDS.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Leczenie kryptokokozy

W przypadku rozwoju kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u osób bez zakażenia wirusem HIV zaleca się stosowanie amfoterycyny B dożylnie w dawce 0,7-1,0 mg/kg raz na dobę w skojarzeniu z flucytozyną dożylnie 25 mg/kg 4 razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie flukonazolem doustnie w dawce 0,4 g raz na dobę przez 10 tygodni, po czym przepisuje się leczenie podtrzymujące flukonazolem doustnie przez 6-12 miesięcy w dawce 0,2-0,4 g raz na dobę lub intrakonazolem doustnie w dawce 0,2 g 2 razy na dobę lub amfoterycyną B dożylnie 1 mg/kg 1-3 razy w tygodniu. Na tle zakażenia HIV przepisuje się: amfoterycynę B dożylnie 0,7-1,0 mg/kg raz na dobę w połączeniu z flucytozyną dożylnie 25 mg/kg 4 razy na dobę - 3 tygodnie, następnie flukonazol przepisuje się doustnie 0,4 g raz na dobę - 10 tygodni, następnie leczenie podtrzymujące kryptokokozy stosuje się flukonazolem doustnie 0,2 g raz na dobę przez całe życie. Kryptokokozę płuc bez zakażenia HIV leczy się flukonazolem doustnie 0,2-0,4 g raz na dobę przez 3-6 miesięcy. W przypadku kryptokokozy płuc na tle zakażenia HIV wskazany jest flukonazol doustnie 0,2-0,4 g raz na dobę lub itrakonazol doustnie 0,2 g 2 razy na dobę przez całe życie.