Lamotrygina

Lamotryna jest lekiem przeciwdrgawkowym i zawiera substancję o nazwie lamotrygina.

[ 1 ]

Wskazania Lamotrina

Wśród wskazań:

• leczenie padaczki. U dzieci w wieku 12 lat i starszych oraz u dorosłych: w skojarzeniu lub w monoterapii uogólnionych lub częściowych postaci napadów padaczkowych (również typu toniczno-klonicznego), a także wraz z tymi napadami, które rozwijają się na tle zespołu Lennoxa-Gastauta. U dzieci w wieku 2-12 lat z ww. zaburzeniami – jako lek dodatkowy;
• monoterapia w typowych postaciach padaczki łagodnej;
• Leczenie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u dorosłych. Zapobieganie rozwojowi stadiów zaburzeń emocjonalnych u osób z chorobą afektywną dwubiegunową – głównie zapobieganie objawom depresji.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Formularz zwolnienia

Dostępne w tabletkach 25, 50 lub 100 mg. Jeden blister zawiera 10 tabletek. Opakowanie zawiera 1, 3 lub 6 blistrów.

[ 5 ]

Farmakodynamika

Lamotrygina jest pochodną fenylotriazyny. Jest to lek przeciwdrgawkowy, który działa na organizm poprzez blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia wewnątrz presynaptycznych ścian neuronalnych, a także poprzez tłumienie nadmiaru neuroprzekaźników o działaniu pobudzającym. Jest to głównie glutaminian, aminokwas, który jest jednym z głównych czynników wywołujących napady padaczkowe.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym lek jest całkowicie i dość szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji w osoczu obserwuje się po 2,5 godzinach. Przy przyjmowaniu leku z jedzeniem okres osiągnięcia wartości szczytowej ulega wydłużeniu, ale jedzenie nie wpływa na stopień wchłaniania.

Synteza z białkiem osocza sięga 55%. Składnik aktywny ulega intensywnemu metabolizmowi, a głównym produktem jego rozpadu jest N-glukuronid. Okres półtrwania substancji u osoby dorosłej wynosi 29 godzin, a u dzieci okres ten jest krótszy.

Produkty rozpadu są wydalane głównie przez nerki (w postaci niezmienionej – mniej niż 10%), a kolejne 2% substancji jest wydalane z kałem.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dawkowanie i administracja

Schemat podawania leku w leczeniu padaczki u dzieci od 12 roku życia i dorosłych.

Monoterapia:

• 1-2 tygodnie – 25 mg leku raz dziennie;
• 3-4 tygodnie – 50 mg leku raz dziennie;
• dawki podtrzymujące – 100-200 mg na dobę (jednorazowo lub podzielone na pół). Wymaganą dawkę osiąga się stopniowo zwiększając wartość dzienną co 1-2 tygodnie o 50-100 mg, aż do uzyskania pożądanego efektu. Czasami wielkość takiej dawki dziennej może osiągnąć 500 mg.

W skojarzeniu z walproinianem sodu (z wyłączeniem innych dodatkowych leków):

• 1-2 tygodnie – 25 mg co drugi dzień (lub 12,5 mg na dobę);
• 3-4 tygodnie – 25 mg raz dziennie;
• leczenie podtrzymujące – 100-200 mg dziennie (jednorazowo lub w dawkach podzielonych na pół). Wymaganą dawkę osiąga się zwiększając ją co 1-2 tygodnie o 25-50 mg.

W skojarzeniu z karbamazepiną, fenytoiną, prymidonem, a także fenobarbitalem lub innymi induktorami enzymów wątrobowych (walproinian sodu nie jest stosowany):

• 1-2 tygodnie – raz dziennie po 50 mg;
• 3-4 tygodnie – dawkę dzienną 100 mg podzielić na 2 dawki;
• dawka podtrzymująca - 200-400 mg na dobę (w 2 dawkach), osiągana przy stopniowym zwiększaniu nie więcej niż 100 mg co 1-2 tygodnie. W niektórych przypadkach konieczne było stosowanie dawki dobowej 700 mg.

W skojarzeniu z innymi lekami, które nie mają istotnego wpływu (hamowanie/indukcja) na enzymy wątrobowe (walproinian sodu nie jest stosowany):

• 1-2 tygodnie – raz dziennie 25 mg;
• 3-4 tygodnie – 50 mg raz dziennie;
• leczenie podtrzymujące – 100-200 mg dziennie (jednorazowo lub w 2 dawkach). Wymaganą wartość należy osiągnąć poprzez stopniowe zwiększanie dawki po 1-2 tygodniach o 50-100 mg.

Program eliminacji napadów padaczkowych u dzieci w wieku 2-12 lat.

Monoterapia w typowych przypadkach lekkich napadów padaczkowych:

• 1-2 tygodnie – 0,3 mg/kg na dobę (pojedyncza dawka lub w 2 dawkach);
• 3-4 tygodnie – 0,6 mg/kg na dobę (pojedyncza dawka lub 2 dawki);
• utrzymanie - 1-10 mg/kg dziennie (pojedynczo lub dwa razy dziennie). Pożądaną wartość można uzyskać, stopniowo zwiększając dawkę o 0,6 mg/kg co 1-2 tygodnie. Czasami pacjenci potrzebują silniejszych dawek. Maksymalna dozwolona dawka na dobę wynosi 200 mg.

W połączeniu z solą sodową (bez odniesienia do innych dodatkowych leków):

• 1-2 tygodnie – dziennie (pojedyncza dawka) 0,15 mg/kg;
• 3-4 tygodnie – raz dziennie (0,3 mg/kg);
• leczenie podtrzymujące – 1-5 mg/kg dziennie (pojedynczo lub dwa razy dziennie). Osiąga się to poprzez stopniowe zwiększanie wartości o 0,3 mg/kg po 1-2 tygodniach. Nie można przyjmować więcej niż 200 mg dziennie.

W połączeniu z fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i karbamazepiną lub innymi induktorami enzymów wątrobowych (bez stosowania soli sodowej):

• 1-2 tygodnie – podawanie leku 2 razy dziennie w dawce 0,6 mg/kg;
• 3-4 tygodnie – 1,2 mg/kg na dobę (dwa razy dziennie);
• dawka podtrzymująca – 5-15 mg/kg na dobę (2 razy dziennie). Wartość tę można uzyskać stopniowo zwiększając dawkę po 1-2 tygodniach o 1,2 mg/kg. Nie dopuszcza się więcej niż 400 mg leku na dobę.

W skojarzeniu z innymi lekami, które nie wywierają zauważalnego wpływu (poprzez hamowanie/indukcję) na enzymy wątrobowe (bez soli sodowej):

• 1-2 tygodnie – pojedyncza lub podwójna dawka leku 0,3 mg/kg na dobę;
• 3-4 tygodnie – 0,6 mg/kg na dobę (1-2 dawki);
• wartość podtrzymująca – 1-10 mg/kg na dobę (1-2 razy dziennie). Można ją uzyskać stopniowo zwiększając dawkę dzienną (po 1-2 tygodniach) o 0,6 mg/kg. Nie dopuszcza się więcej niż 200 mg leku na dobę.

(U osób przyjmujących leki przeciwdrgawkowe o nieznanych interakcjach z lamotryginą zaleca się schemat leczenia odpowiedni do skojarzenia z walproinianem.)

Zalecany jest następujący schemat zwiększania dawki lamotryny w celu osiągnięcia stabilizacji dawki dobowej podczas leczenia dorosłych z chorobą afektywną dwubiegunową.

Jako środek wspomagający w połączeniu z inhibitorami enzymów wątrobowych, a także z walproinianem:

• 1-2 tygodnie – 25 mg co drugi dzień;
• 3-4 tygodnie – 25 mg dziennie (raz);
• 5 tydzień – 50 mg dziennie (1-2 dawki);
• Tydzień 6 (dawka stabilizująca) – 100 mg (pojedynczo lub dwa razy dziennie). Maksymalnie na dobę – 200 mg.

Jako lek wspomagający w połączeniu z induktorami enzymów wątrobowych (bez skojarzenia z walproinianami i innymi inhibitorami), takimi jak prymidon, karbamazepina, fenytoina, a także fenobarbitalem lub innymi induktorami procesów glukuronidacji lamotryginy:

• 1-2 tygodnie – raz dziennie 50 mg;
• 3-4 tygodnie – 100 mg (w 2 dawkach) na dobę;
• 5 tydzień – 200 mg na dobę (2 dawki);
• Tydzień 6 (stabilizujący) – 300 mg na dobę w 2 dawkach (tydzień 6), z możliwością zwiększenia w razie potrzeby do 400 mg (tydzień 7), również przyjmowane w 2 dawkach.

W monoterapii lub w skojarzeniu z lekami niemającymi istotnego wpływu (indukcji lub hamowania) na czynność enzymów wątrobowych:

• 1-2 tygodnie – 25 mg raz dziennie;
• 3-4 tygodnie – 50 mg (1-2 dawki);
• 5 tydzień – 100 mg na dobę (jednorazowo lub w 2 dawkach);
• Tydzień 6 (stabilizujący) – 200 mg na dobę (w 1 dawce lub podzielonej na pół). Odnotowano również dawki w zakresie 100–400 mg.

(W tym przypadku wartość stabilizująca może się zmieniać w zależności od zapewnianego efektu leczniczego).

Wielkość stabilizującej dawki leków w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej z późniejszym odstawieniem dodatkowo stosowanych leków przeciwdrgawkowych lub psychotropowych.

W przypadku późniejszego zaprzestania stosowania inhibitorów enzymów wątrobowych (np. walproinianów):

• 1 tydzień – zwiększ wartość stabilizującą dwukrotnie, ale nie więcej niż o 100 mg na tydzień (np. zwiększaj ze 100 do 200 mg na dobę na tydzień);
• 2-3 tygodnie – utrzymanie tej wartości (200 mg na dobę; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg) przy spożyciu w 2 dawkach.

Po kolejnym odstawieniu induktorów enzymów wątrobowych (schematy zależne od dawki) – karbamazepiny, prymidonu, a także fenytoiny z fenobarbitalem itp.:

• Dawkowanie w 1. tygodniu – 400 mg, w 2. tygodniu – 300 mg, w 3. tygodniu – 200 mg;
• Dawkowanie w 1. tygodniu – 300 mg, w 2. tygodniu – 225 mg, w 3. tygodniu – 150 mg;
• Dawkowanie w 1. tygodniu – 200 mg, w 2. tygodniu – 150 mg, w 3. tygodniu – 100 mg.

W przypadku późniejszego odstawienia innych leków, które nie mają zauważalnego wpływu na proces glukuronidacji substancji czynnej (supresja/indukcja):

• Przez cały okres terapii (3 tygodnie) dawka podtrzymująca wynosi 200 mg (dwa razy dziennie). Wartość ta może wahać się w granicach 100-400 mg.

Zmiana wielkości dawki leku u osób z chorobą afektywną dwubiegunową w przypadku skojarzenia go z innymi lekami.

W przypadku stosowania lamotryginy w skojarzeniu z inhibitorami enzymów wątrobowych (walproinianami) należy wziąć pod uwagę dawkowanie:

• wartość podtrzymująca: 200 mg na dobę; 1 tydzień – 100 mg na dobę; 2 i od 3 tygodnia – utrzymanie wartości ustalonej w 1 tygodniu (100 mg/dobę);
• wartość podtrzymująca 300 mg na dobę; w 1. tygodniu – 150 mg na dobę; w 2. i od 3. tygodnia utrzymuje się dawkowanie z pierwszego tygodnia (150 mg/dobę);
• wartość podtrzymująca: 400 mg na dobę; w 1. tygodniu – 200 mg na dobę; w 2. i od 3. tygodnia należy utrzymać dawkę z pierwszego tygodnia (200 mg na dobę).

W skojarzeniu z induktorami enzymów wątrobowych (karbamazepina, fenytoina, prymidon, fenobarbital lub inne leki z tej kategorii) bez stosowania walproinianów, należy wziąć pod uwagę dawkę lamotryny:

• wartość podtrzymująca: 200 mg na dobę; w 1. tygodniu – 200 mg; w 2. tygodniu – 300 mg; od 3. tygodnia – 400 mg;
• dawka podtrzymująca: 150 mg/dobę; w 1. tygodniu – 150 mg; w 2. tygodniu – 225 mg; od 3. tygodnia – 300 mg;
• dawka podtrzymująca: 100 mg/dobę; w 1. tygodniu – 100 mg; w 2. tygodniu – 150 mg; od 3. tygodnia – 200 mg.

W skojarzeniu z lekami, które nie mają znaczącego działania hamującego lub indukującego na enzymy wątrobowe:

• Przez cały okres leczenia należy utrzymywać dawkę 200 mg na dobę.

[ 16 ], [ 17 ]

Stosuj Lamotrina podczas ciąży

Istniejące dane po wprowadzeniu do obrotu z kilku znaczących rejestrów ponad 2000 kobiet w ciąży (1 trymestr) otrzymujących monoterapię lamotryginą wykazały, że nie ma znaczącego wzrostu częstości występowania wielu wad wrodzonych. Istnieją jednak również ograniczone rejestry, które wykazały wysoką częstość występowania izolowanych rozszczepów wargi i podniebienia.

Aktualne informacje z kontrolowanych badań nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia rozszczepów wargi i podniebienia w porównaniu z innymi wadami wrodzonymi po zastosowaniu lamotryginy. Jeśli nie można uniknąć leczenia lekiem, zaleca się przyjmowanie go w najniższej skutecznej dawce.

Obecnie istnieje niewiele informacji na temat stosowania lamotryginy w skojarzeniu z innymi lekami w czasie ciąży, dlatego nie można określić, czy substancja ta wpływa na prawdopodobieństwo wystąpienia wad wrodzonych związanych z przyjmowaniem innych leków.

Podobnie jak inne leki, Lamotrine przepisuje się kobietom w ciąży wyłącznie wtedy, gdy prawdopodobieństwo korzystnego działania leku na kobietę przewyższa możliwość wystąpienia negatywnych reakcji u płodu.

Ponieważ lamotrygina ma słabe działanie hamujące na reduktazę dihydrofolianową i może obniżać poziom kwasu foliowego, teoretycznie może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń w rozwoju embrionalnym. Dlatego konieczne jest rozważenie konieczności przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży lub na jej wczesnych etapach.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania obejmują nietolerancję lamotryginy lub innych substancji zawartych w leku, a także dzieci poniżej 2 roku życia.

[ 13 ]

Skutki uboczne Lamotrina

W wyniku stosowania leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

• tkanki podskórne i skóra: świąd, wysypka skórna, zespół Lyella lub zespół Stevensa-Johnsona;
• limfatyczne i hematopoetyczne: pancyto-, neutro-, trombocyto- lub leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość (lub jej postać aplastyczna), a także limfadenopatia;
• ze strony narządów układu odpornościowego: obrzęk twarzy, zaburzenia czynności krwiotwórczej lub wątroby, zespół nadwrażliwości (również stan gorączkowy), niewydolność wielonarządowa, a ponadto zespół DIC;
• zaburzenia psychiczne: uczucie agresji lub drażliwości, występowanie halucynacji lub tików, a także dezorientacja;
• narządy układu nerwowego: zawroty głowy i bóle głowy, uczucie bezsenności lub senności, rozwój ataksji, drżenia, oczopląsu. Ponadto także surowicze zapalenie opon mózgowych, utrata równowagi, pobudzenie z uczuciem lęku, zaburzenia ruchu, nasilenie porażenia ruchowego, zespoły pozapiramidowe, zwiększona częstość napadów padaczkowych i choreoatetozy;
• narządy wzroku: rozwój zapalenia spojówek lub podwójnego widzenia, a także pojawienie się zasłony przed oczami;
• układ pokarmowy: biegunka, wymioty, suchość w ustach i nudności;
• wątroba: dysfunkcja wątroby, podwyższone wyniki testów wątrobowych i niewydolność wątroby;
• tkanki łącznej oraz budowy kości i mięśni: rozwój bólów stawów lub pojawienie się objawów SLE;
• inne zaburzenia: bóle pleców, wzmożone zmęczenie.

[ 14 ], [ 15 ]

Przedawkować

Istnieją informacje o ostrych przedawkowaniach, będących następstwem przyjęcia leków w ilościach przekraczających maksymalne dopuszczalne normy 10-20-krotnie (w tym ze skutkiem śmiertelnym).

Objawami są bóle głowy z zawrotami głowy, oczopląs, wymioty, uczucie senności i rozwój ataksji. Ponadto występuje zaburzenie świadomości, stan śpiączki, ciężkie napady padaczkowe, a także poszerzenie zębów wewnątrz zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia rozpoczyna się wewnątrz komór serca).

Aby zmniejszyć wchłanianie leku, należy wykonać płukanie żołądka, a następnie podać pacjentowi enterosorbenty. Następnie konieczna jest hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii w celu przeprowadzenia niezbędnego leczenia wspomagającego i objawowego.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interakcje z innymi lekami

Ujawniono, że UDFGT jest enzymem biorącym udział w metabolizmie substancji lamotryginy. Nie ma wiarygodnych faktów, że składnik aktywny Lamotryny jest zdolny do hamowania lub stymulowania utleniających enzymów wątrobowych, które biorą udział w procesach metabolizmu leków, w medycznie istotnych granicach. Istnieje również niewielkie prawdopodobieństwo jego interakcji z lekami, których metabolizm odbywa się za pomocą enzymów hemoproteiny 450. Jednocześnie lamotrygina jest zdolna do samodzielnego indukowania własnego metabolizmu, chociaż efekt ten jest dość słaby i nie ma zauważalnego znaczenia klinicznego.

Połączenie z lekami przeciwdrgawkowymi.

Walproinian, który znacząco hamuje mikrosomalne enzymy wątrobowe, hamuje metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania około dwukrotnie.

Leki przeciwdrgawkowe, takie jak prymidon, fenobarbital i karbamazepina z fenytoiną, które indukują mikrosomalne enzymy wątrobowe, przyspieszają metabolizm lamotryginy.

Istnieją informacje o rozwoju negatywnych reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym podwójnego widzenia, nudności, zawrotów głowy, ataksji i niewyraźnego widzenia podczas łączenia leku z karbamazepiną. Po zmniejszeniu dawki tego ostatniego objawy zaburzenia zwykle ustępują. Podobny efekt zaobserwowano podczas testowania połączenia Lamotryny z okskarbazepiną (lekiem, który nie indukuje ani nie hamuje enzymów wątrobowych), chociaż według istniejących informacji żaden z nich nie ma wpływu na metabolizm drugiego.

Leki przeciwdrgawkowe, takie jak lewetiracetam, zonisamid z gabapentyną, a także felbamat z tomiramatem i preagabaliną, które nie mają działania indukującego ani depresyjnego na enzymy wątrobowe, nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne lamotryginy. Ona z kolei nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pregabaliny z lewetiracetamem. W połączeniu z lamotryginą wskaźniki topiramatu wzrastają (o 15%).

Chociaż istnieją doniesienia o zmianach w poziomach osoczowych innych leków przeciwdrgawkowych, informacje dostarczone przez testy wykazują, że lamotrygina nie wpływa na poziomy osoczowe jednocześnie stosowanych leków przeciwdrgawkowych. Badania in vitro wykazały, że substancja czynna lamotryny nie wpływa na syntezę innych leków przeciwdrgawkowych z białkami osocza.

Łączenie z innymi lekami psychotropowymi.

Interakcje z substancjami, które nie indukują ani nie hamują enzymów wątrobowych (takimi jak arypiprazol, olanzapina i bupropion z litem).

W leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych połączenie lamotryginy z aripiprazolem spowodowało zmniejszenie wartości szczytowych i AUC (około 10%) pierwszego leku. Jednak nie oczekuje się, aby taki efekt miał znaczący wpływ kliniczny.

Jednoczesne stosowanie z olanzapiną zmniejsza szczytowy poziom i AUC lamotryginy odpowiednio o 20% i 24% (wartość średnia). Efekt takiej wielkości jest bardzo rzadki w praktyce klinicznej. Lamotrygina nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne olanzapiny.

Przy wielokrotnym doustnym podawaniu bupropionu nie obserwuje się żadnego zauważalnego działania leczniczego na właściwości lamotryginy, możliwe jest jedynie nieznaczne zwiększenie stężenia glukuronidu lamotryginy.

W przypadku połączenia substancji czynnej z glukonianem litu właściwości tego drugiego pozostają niezmienione.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy nie mają istotnego wpływu klinicznego na działanie risperidonu. Jednoczesne stosowanie tych leków może powodować senność.

Badania in vitro wykazały, że powstawanie głównego produktu rozpadu aktywnego składnika leku – N-glukuronidu – jest tylko nieznacznie modyfikowane przez substancje takie jak bupropion, fluoksetyna, amitryptylina, a także haloperydol z lorazepamem.

Badanie procesów metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby wykazało, że lamotrygina nie zmniejsza szybkości klirensu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem elementu CYP 2D6. Testy in vitro sugerują, że substancje takie jak fenelzyna, trazodon, a także sertralina z risperidonem i klozapiną nie wpływają na szybkość klirensu lamotryginy.

Połączenie z antykoncepcją hormonalną.

Istnieją informacje, że etynyloestradiol (dawka 30 mcg) i lewonorgestrel (dawka 150 mcg) stosowane w połączeniu, które powodują wyraźną indukcję enzymów wątrobowych, są w stanie w przybliżeniu podwoić wydalanie lamotryginy. Z tego powodu wskaźnik tej ostatniej maleje, a przy tygodniowej przerwie w stosowaniu środków antykoncepcyjnych zaczyna ponownie wzrastać (przejściowo i stopniowo).

W połączeniu z doustną antykoncepcją lamotrygina nie wpływa na poziom etynyloestradiolu i nieznacznie zmniejsza poziom lewonorgestrelu w osoczu. Nie ma informacji, w jaki sposób te zmiany wpływają na proces owulacji.

Łączenie z innymi lekami.

Leki, które znacząco indukują aktywność enzymów wątrobowych (takie jak ryfampicyna, a także lopinawir z rytonawirem, a także atazanawir z rytonawirem).

W skojarzeniu z ryfampicyną szybkość wydalania lamotryginy wzrasta, a okres półtrwania ulega skróceniu, ponieważ następuje indukcja enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za proces glukuronidacji.

Lopinawir z rytonawirem zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę ze względu na indukcję glukuronidacji.

Osoby przyjmujące lopinawir z rytonawirem i ryfampicyną powinny stosować schemat leczenia odpowiedni do jednoczesnego podawania lamotryginy z odpowiednimi lekami indukującymi glukuronidację.

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem (w dawkach 300 i 100 mg) zmniejsza maksymalne stężenie i AUC lamotryginy w osoczu (dawka 100 mg) odpowiednio o 6% i 32% (średnio).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Warunki przechowywania

Lek jest przechowywany w standardowych warunkach dla leków, niedostępnych dla dzieci. Wartości temperatury nie przekraczają 25°C.

[ 24 ]

Okres przydatności do spożycia

Lamotrin można stosować przez okres 3 lat od daty wprowadzenia leku na rynek.

[ 25 ]