Leczenie opóźnionego dojrzewania płciowego

Cele leczenia opóźnionego dojrzewania

• Profilaktyka nowotworów złośliwych gonad dysgenetycznych zlokalizowanych w jamie brzusznej.
• Stymulacja skoku wzrostowego w okresie dojrzewania u pacjentów z zahamowaniem wzrostu.
• Uzupełnianie niedoborów żeńskich hormonów płciowych.
• Stymulacja i podtrzymanie rozwoju drugorzędnych cech płciowych w celu ukształtowania sylwetki kobiecej.
• Aktywacja procesów osteosyntezy.
• Zapobieganie możliwym ostrym i przewlekłym problemom psychologicznym i społecznym.
• Zapobieganie niepłodności i przygotowanie do porodu poprzez zapłodnienie in vitro z wykorzystaniem komórek jajowych dawczyni i transfer zarodka.

Wskazania do hospitalizacji

Prowadzenie działań leczniczo-diagnostycznych:

• testy z analogami hormonu uwalniającego;
• badanie rytmu dobowego i nocnego wydzielania gonadotropin i hormonu wzrostu;
• testy z insuliną i klonidyną (klonidyna) w celu wyjaśnienia rezerw wydzielniczej somatotropiny.

Oznaczenie chromosomu Y w kariotypie pacjentki o fenotypie żeńskim jest bezwzględnym wskazaniem do obustronnego usunięcia gonad w celu zapobiegania ich degeneracji nowotworowej.

Leczenie opóźnionego dojrzewania bez leków

W przypadku dziewcząt z ośrodkowymi i konstytucjonalnymi postaciami opóźnionego dojrzewania płciowego – przestrzeganie reżimu pracy i odpoczynku, korekta aktywności fizycznej, utrzymanie odpowiedniego odżywiania i kompensacja podstawowej choroby somatycznej.

Leczenie farmakologiczne opóźnionego dojrzewania

Brak jest wiarygodnych danych na temat skuteczności kompleksów witaminowo-mineralnych i adaptogenów u dziewcząt z konstytucyjnym opóźnieniem dojrzewania. Po teście z DiPr u takich dzieci obserwowano aktywację dojrzewania. Dziewczynki z konstytucyjnym opóźnieniem dojrzewania mogą przechodzić 3-4-miesięczne kursy leczenia lekami zawierającymi hormony płciowe w trybie ciągłym sekwencyjnym i stosowane w ramach hormonalnej terapii zastępczej.

Jako terapię niehormonalną dla pacjentek z hipogonadotropowym brakiem miesiączki zaleca się kompleks składający się z indywidualnie dobranych leków antyhomotoksycznych lub leków poprawiających czynność ośrodkowego układu nerwowego. Przebieg leczenia powinien wynosić co najmniej 6 miesięcy. Wybór dalszej taktyki postępowania z pacjentką powinien opierać się na dynamice zawartości hormonów gonadotropowych, estradiolu, testosteronu oraz danych z monitorowania wielkości macicy i stanu aparatu pęcherzykowego jajników.

U pacjentek z hipergonadotropową postacią opóźnionego dojrzewania na tle dysgenezji gonad, w celu wstępnej estrogenizacji organizmu wskazana jest codzienna terapia estrogenami w żelu (Divigel, Estrogel itp.), tabletkach (Progynova 1-2 mg/dobę, Estrofem 2 mg/dobę itp.) lub plastrach (Klimara, Estroderm itp.) lub sprzężonymi estrogenami w tabletkach codziennie (Premarin w dawce 0,625 mg/dobę itp.). Stosowanie etynyloestradiolu w tabletkach codziennie (Microfollin 25 mcg/dobę) jest obecnie ograniczone ze względu na możliwość niekorzystnego lub niewystarczającego rozwoju gruczołów piersiowych i macicy. Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia złośliwego zwyrodnienia gruczołów płciowych w trakcie przyjmowania leków estrogenowych, hormonalna terapia zastępcza u pacjentek z kariotypem 46.XY i dysgenezją gonad powinna być stosowana bezwzględnie po obustronnej gonadoplastyce i tubektomii.

W przypadku regularnych reakcji przypominających miesiączkę gestageny włącza się do kompleksu terapeutycznego w trybie cyklicznym (Duphaston (dydrogesteron) w dawce 10-20 mg/dobę, Utrozhestan (progesteron) w dawce 100-200 mg/dobę lub octan medroksyprogesteronu w dawce 2,5-10 mg/dobę od 19 do 28 dnia przyjmowania estradiolu). Estradiol można przepisywać zarówno w sekwencyjnym skojarzeniu z progestagenami (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) w trybie 21-dniowym z przerwami 7-dniowymi, jak i w trybie ciągłym bez przerw (Femoston 2/10). U pacjentek powyżej 16 roku życia zaleca się stosowanie Divitrenu w celu szybkiego pojawienia się drugorzędnych cech płciowych i powiększenia macicy. Aby przyspieszyć formowanie się gruczołów piersiowych, zaleca się przepisywanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Po osiągnięciu pożądanych rezultatów w obu przypadkach wskazane jest przejście na leki stosowane w stałym trybie sekwencyjnym.

Oprócz terapii hormonalnej, jeśli zostanie wykryte zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteogenon przepisuje się w dawce 1 tabletka 3 razy dziennie przez 4-6 miesięcy rocznie. Lek przyjmuje się pod kontrolą wieku kostnego do czasu zamknięcia stref wzrostu i pod kontrolą densytometrii dysgenezji gonad XY. Wskazane jest przeprowadzenie 6-miesięcznych kursów terapii preparatami wapniowymi: Natekal D ₃, wapń D-Nycomed, Vitrum Osteomag, wapń-Sandoz forte.

U pacjentów krótkoterminowych z hipo- i hipergonadyzmem gonadyzmu ze wskaźnikami wzrostu poniżej 5 percentyla stosuje się somatropinę (rekombinowany hormon wzrostu). Lek podaje się podskórnie raz dziennie na noc. Dawka dobowa wynosi 0,07-0,1 IU/kg lub 2-3 IU/m2 ^, co odpowiada tygodniowej dawce 0,5-0,7 IU/kg lub 14-20 IU/m2 ^. W miarę wzrostu dziewczynki dawkę należy regularnie dostosowywać w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała. Terapię prowadzi się pod kontrolą wzrostu co 3-6 miesięcy do okresu odpowiadającego wskaźnikom wieku kostnego 14 lat lub do momentu zmniejszenia tempa wzrostu do 2 cm rocznie lub mniej. Dziewczynki z zespołem Turnera wymagają wyższej dawki początkowej leku. Najskuteczniejsze jest podawanie 0,375 IU/kg na dobę, ale dawkę można zwiększyć.

W przypadku niskich dziewcząt z zespołem Turnera w celu przyspieszenia wzrostu można przepisać oksandrolon (niearomatyzujący steryd anaboliczny) w dawce 0,05 mg/kg na dobę przez okres 3–6 miesięcy, jednocześnie przyjmując hormon wzrostu.

Wybierając rodzaj terapii sterydami płciowymi mającej na celu uzupełnienie niedoboru estrogenów i dawkę leków, należy skupić się nie na wieku chronologicznym (paszportowym), ale na wieku biologicznym dziecka. Obecnie powszechne jest stosowanie leków podobnych do naturalnych estrogenów, zgodnie ze schematem rosnącym, jeśli wiek kostny osiągnął 12 lat.

Początkowa dawka estrogenów powinna wynosić 1/4-1/8 dawki stosowanej w leczeniu dorosłych kobiet: estradiol w postaci plastra 0,975 mg/tydzień lub w postaci żelu 0,25 mg/dobę lub estrogeny sprzężone 0,3 mg/dobę przez 3-6 miesięcy. Jeśli nie ma odpowiedzi w postaci krwawienia przypominającego miesiączkę w ciągu pierwszych 6 miesięcy przyjmowania estrogenów, początkową dawkę leku zwiększa się 2-krotnie, a po co najmniej 2 tygodniach dodatkowo przepisuje się progesteron przez 10-12 dni. Jeśli wystąpi krwawienie, należy przystąpić do modelowania cyklu miesiączkowego. Przepisano estradiol w postaci plastra 0,1 mg/tydzień lub żelu 0,5 mg/dobę lub estrogeny skoniugowane w dawce 0,625 mg/dobę z dodatkiem leków zawierających progesteron (dydrogesteron w dawce 10-20 mg/dobę lub mikronizowany progesteron (utrogestan) w dawce 200-300 mg/dobę). Estrogeny przyjmuje się codziennie w sposób ciągły, progesteron - przez 10 dni co 20 dni przyjmowania estrogenów. Możliwe jest przyjmowanie leków zawierających analog rodzimego progesteronu co 2 tygodnie na tle ciągłego stosowania estrogenów. W ciągu 2-3 lat leczenia hormonalnego dawkę estrogenów należy stopniowo zwiększać do dawki standardowej, biorąc pod uwagę tempo wzrostu długości ciała, wiek kostny, wielkość macicy i gruczołów piersiowych. Standardowa dawka estrogenów w celu wyrównania niedoboru działania estrogenów, która z reguły nie ma negatywnych skutków, wynosi 1,25 mg/dzień dla estrogenów sprzężonych, 1 mg/dzień dla żelu zawierającego estradiol i 3,9 mg/tydzień dla plastrów estrogenowych. Niewątpliwie leki zawierające estradiol i progesteron (medroksyprogesteron, dydrogesteron) o stałym stosunku mają zalety. Terapia wyższymi dawkami estrogenów prowadzi do przyspieszonego zamykania stref wzrostu nasad kości i rozwoju mastopatii, zwiększa ryzyko raka endometrium i raka piersi.

Głównymi kryteriami skuteczności terapii są: początek wzrostu i rozwoju gruczołów mlekowych, pojawienie się owłosienia płciowego, zwiększenie wzrostu liniowego oraz postępujące różnicowanie się szkieletu (zbliżenie się do wieku biologicznego do wieku paszportowego).

Leczenie operacyjne opóźnionego dojrzewania

Interwencja chirurgiczna jest wskazana u pacjentów z rozwijającymi się torbielami i guzami przysadki mózgowej, podwzgórza i trzeciej komory mózgu.

Z uwagi na zwiększone ryzyko transformacji nowotworowej dysgenetycznych gonad zlokalizowanych w jamie brzusznej, a także wysoką częstość wykrywania patologii jajowodów i krezki jajowodu, wszystkie pacjentki z dysgenezją gonad XY bezpośrednio po rozpoznaniu wymagają obustronnego usunięcia przydatków macicy (wraz z jajowodami), przede wszystkim metodą laparoskopową.

Przybliżone okresy niezdolności do pracy

Od 10 do 30 dni podczas badania i procedur diagnostycznych w warunkach szpitalnych. W ciągu 7-10 dni podczas leczenia chirurgicznego.

Dalsze zarządzanie

Wszystkie dziewczęta z konstytucjonalnym opóźnieniem dojrzewania powinny zostać zaliczone do grupy ryzyka rozwoju niedoboru gęstości mineralnej kości i wymagają dynamicznej obserwacji do końca okresu dojrzewania.

Pacjentki z opóźnionym dojrzewaniem jajnikowym i hipogonadyzmem hipogonadotropowym, przy braku efektu leczenia niehormonalnego, wymagają dożywotniej terapii zastępczej sterydami płciowymi (do okresu naturalnej menopauzy) i stałego dynamicznego monitorowania. Aby uniknąć przedawkowania i niepożądanych skutków ubocznych w ciągu pierwszych 2 lat leczenia, wskazane jest przeprowadzanie badania kontrolnego co 3 miesiące. Taka taktyka pozwala na nawiązanie kontaktu psychologicznego z pacjentkami i szybką korektę schematu leczenia. W kolejnych latach wystarczy przeprowadzać badanie kontrolne co 6-12 miesięcy. W procesie długotrwałego leczenia hormonalnego badanie kontrolne należy przeprowadzać raz w roku. Minimalny zestaw badań powinien obejmować: USG narządów płciowych, gruczołów piersiowych i tarczycy, kolposkopię, a także oznaczenie zawartości FSH, estradiolu, progesteronu w osoczu krwi, zgodnie ze wskazaniami TSH i tyroksyny w drugiej fazie symulowanego cyklu miesiączkowego. Poziom estradiolu 50-60 pmol/l jest uważany za minimalny, aby zapewnić odpowiedź ze strony narządów docelowych. Normalny poziom estradiolu, niezbędny do funkcjonowania głównych narządów układu rozrodczego i utrzymania prawidłowego metabolizmu, mieści się w granicach 60-180 pmol/l. Przynajmniej raz na 2 lata należy ocenić dynamikę wieku kostnego, jeśli jest on opóźniony w stosunku do wieku kalendarzowego; jeśli możliwe jest zbadanie układu kostnego, badanie należy uzupełnić o densytometrię.

Informacje dla pacjenta

Wskazane jest przeszkolenie pacjentów w zakresie umiejętności stosowania leków (transdermalnych form dawkowania, zastrzyków z hormonem wzrostu) i wyjaśnienie konieczności ścisłej kontroli ich przyjmowania ze względu na ryzyko wystąpienia acyklicznego krwawienia macicznego w przypadku naruszenia schematu leczenia. Jeśli terapia hormonem wzrostu jest konieczna, pacjenci i ich rodzice powinni zostać przeszkoleni przez doświadczony personel medyczny w zakresie techniki podawania leku.

Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności długotrwałej (do 45-55 lat) terapii hormonalnej w celu wyrównania niedoboru estrogenów, które wpływają nie tylko na macicę i gruczoły piersiowe, ale także na mózg, naczynia krwionośne, serce, skórę, tkankę kostną itp. Na tle terapii hormonalnej konieczne jest coroczne monitorowanie stanu narządów zależnych od hormonów. Wskazane jest prowadzenie dziennika samokontroli, w którym należy odnotować czas wystąpienia, czas trwania i intensywność krwawienia przypominającego miesiączkę. Samoistna ciąża jest niemożliwa. Ale mimo to przy regularnym przyjmowaniu żeńskich hormonów płciowych macica może osiągnąć rozmiary pozwalające na przeszczepienie zapłodnionej sztucznie komórki jajowej dawczyni.

Przerwy w terapii u pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i hipergonadotropowym są niedopuszczalne. Zakończenie terapii hormonalnej lub przerwanie leczenia na więcej niż dwa cykle powoduje rozwój głębokiego stanu niedoboru estrogenów z pojawieniem się reakcji wegetatywnych i zaburzeń metabolicznych, hipoplazji gruczołów piersiowych i narządów płciowych.

Prognoza

Rokowanie co do płodności u pacjentek z opóźnionym dojrzewaniem płciowym jest korzystne.

W przypadku hipogonadyzmu hipogonadotropowego i nieskutecznej terapii polegającej na stosowaniu indywidualnie dobranych leków antyhomotoksycznych lub leków poprawiających czynność ośrodkowego układu nerwowego, płodność można tymczasowo przywrócić poprzez egzogenne podawanie analogów LH i FSH (w przypadku hipogonadyzmu wtórnego) oraz analogów GnRH w schemacie krążeniowym (w przypadku hipogonadyzmu trzeciorzędowego).

W przypadku hipogonadyzmu hipergonadotropowego, tylko pacjentki z odpowiednią terapią hormonalną zastępczą poprzez przeniesienie zarodka dawcy do jamy macicy i pełną kompensacją niedoboru hormonów ciałka żółtego mogą zajść w ciążę. Zaprzestanie przyjmowania leków zwykle skutkuje samoistnym poronieniem. U 2-5% kobiet z zespołem Turnera, u których wystąpiło samoistne dojrzewanie i miesiączka, ciąża jest możliwa, ale jej przebieg często wiąże się z groźbą przerwania ciąży na różnych etapach ciąży. Korzystny przebieg ciąży i porodu u pacjentek z zespołem Turnera jest rzadki i częściej występuje, gdy rodzą się chłopcy.

U chorych z wrodzonymi zespołami dziedzicznymi, którym towarzyszy hipogonadyzm hipogonadotropowy, rokowanie zależy od terminowości i skuteczności leczenia współistniejących chorób narządów i układów.

U pacjentek z hipogonadyzmem hipergonadotropowym przy wdrożeniu odpowiedniego leczenia i wdrożeniu odpowiedniego leczenia możliwe jest przywrócenie funkcji rozrodczych poprzez zapłodnienie in vitro komórki jajowej dawczyni i transfer zarodka.

Pacjenci, którzy nie otrzymywali terapii hormonalnej w okresie rozrodczym, cierpią na nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię, otyłość, osteoporozę częściej niż średnia populacyjna; częściej mają problemy psychospołeczne. Dotyczy to zwłaszcza kobiet z zespołem Turnera.

Zapobieganie

Brak danych potwierdzających istnienie opracowanych środków zapobiegających opóźnionemu dojrzewaniu u dziewcząt. W centralnych postaciach choroby spowodowanych niedoborem żywieniowym lub niewystarczającą aktywnością fizyczną wskazane jest przestrzeganie reżimu pracy i odpoczynku na tle racjonalnego odżywiania przed rozpoczęciem dojrzewania. W rodzinach z konstytucyjnymi postaciami opóźnionego dojrzewania konieczna jest obserwacja endokrynologa i ginekologa od dzieciństwa. Nie ma profilaktyki dysgenezji gonad i jąder.