Leczenie schizofrenii

Neuroleptyki są główną klasą leków do leczenia schizofrenii. Są one podzielone na dwie główne kategorie: typowe neuroleptyki i atypowe leki przeciwpsychotyczne. Właściwości farmakologiczne, w tym skutki uboczne każdej z tych kategorii leków omówiono poniżej.

Leczenie schizofrenii typowymi neuroleptykami

Leczenie schizofrenii rozpoczęło się w 1952 r. Wraz z odkryciem antypsychotycznych właściwości chlorpromazyny (Delay i Deniker, 1952). Po udowodnieniu skuteczności chloropromazyny w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, zaczęły pojawiać się nowe leki do leczenia schizofrenii. Substancje te, związane z typowymi (tradycyjnymi) neuroleptykami, są podzielone na pięć grup.

Istnieją następujące typowe neuroleptyki:

• Fenotiazyny
• Alifatyczny (na przykład chlorpromazyna)
• Piperazyna (np. Leverfenazine, trifluoroacetin, flufenazine)
• Piperydynoje (np. Tiorydazyna)
• Bugropenony (na przykład haloperidol)
• Tioksanteny (na przykład tiotiksen)
• Dibenzoksazepiny (np. Loksapina)
• Dihydroindolony (np., Molindon)

Mechanizm działania

Działanie przeciwpsychotyczne wszystkich neuroleptyków, z wyjątkiem klozapiny, jest ściśle skorelowane z ich zdolnością do blokowania receptorów D2 dopaminy. Dopaminowych D2-receptor zlokalizowana w zwojach podstawy mózgu, jądro półleżące i kora czołowa, gdzie oni odgrywać wiodącą rolę w regulacji przepływu informacji między korą mózgową i wzgórza. Zatem typowe neuroleptyki mogą pomóc przywrócić homeostazę tego układu. Zakłada się, że na poziomie komórkowym, typowe leki przeciwpsychotyczne działają blokując szlak nigrostriatalny depolaryzację (grupy komórek, A9) i mezolimbicznego (A10), grupy komórek, neuronów dopaminergicznych. Ale efekt terapeutyczny pojawia się przed blokada depolaryzacji występuje, ponieważ sugeruje, że efekt fizjologiczny mogą utrudniać rozwój tolerancji na leki przeciwpsychotyczne. Zdolność dofaminomimeticheskih środki, takie jak amfetamina, metylofenidat, L-DOPA, wywoływać paranoiczne psychozy, podobne do objawów schizofrenii, jest dodatkowym argumentem przemawiającym za założeniu, że kluczową rolę układu dopaminergicznego w mechanizmie działania leków przeciwpsychotycznych. Jednak ze względu na brak związku między metabolizm dopaminy i reakcji na leki przeciwpsychotyczne, a także opór wielu pacjentów do typowych neuroleptyków, można stwierdzić, że aktywność dopaminergicznego - tylko jeden z czynników biorących udział w patogenezie schizofrenii.

Typowe neuroleptyki w pewnym zakresie, oraz wpływ na inne receptory: serotoniny (5-NT1S i 5-HT2A) muskarynowe, alfa- i beta-adrenergicznych i dopaminy D1, D3- i D4-receptorów. Klozapina i neuroleptyki nowej generacji mają wyższe powinowactwo do niektórych z tych receptorów niż receptory D2-DUMAMINOWI.

Skutki uboczne typowych neuroleptyków

Typowe leki przeciwpsychotyczne powodują szeroki zakres działań niepożądanych. Podczas korzystania z dużym potencjale neuroleptyki, takie jak flufenazynę i haloperidolu, co bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń pozapiramidowych, natomiast niskiego potencjału neuroleptyki, takie jak chloropromazyna i tiorydazyna, często powodują senność i niedociśnienie ortostatyczne.

Spektrum efektów ubocznych w każdym z leków zależy od cech jej działania farmakologicznego. Tak, neuroleptyki o silnym działaniu antycholinergiczne bardziej prawdopodobne, aby spowodować naruszenie zakwaterowania, zaparcia, suchość w ustach, zatrzymanie moczu. Sedacji bardziej specyficznych preparatów z wyrażoną przeciwhistaminowymi efektu i hipotonii - leków blokujących alfa1-adrenergicznych. Skutkami związanymi z blokadą histaminy i alfa-1-adrenergicznych, zwykle rozwija się tolerancja. Blokada neuroleptykami cholinergicznych, noradrenergiczne i transmisji dopaminergicznej może być przyczyną wielu chorób, w obrębie narządów płciowych, w tym brak miesiączki lub bolesne miesiączkowanie, zaburzenia orgazmu, smarowanie, wydzielanie, obrzęk i tkliwość piersi, zmniejszenie mocy. Efekty uboczne w obrębie narządów płciowych głównie wyjaśnione holino- właściwości i te preparaty blokowania receptorów adrenergicznych, jak również zwiększone wydzielanie prolaktyny, ze względu na blokowanie receptorów dopaminy.

Najpoważniejsze działania niepożądane są związane z wpływem typowych neuroleptyków na funkcje motoryczne. Są najczęstszą przyczyną odmowy przyjęcia leku. Trzy główne skutki uboczne związane z wpływem na kulę ruchową obejmują wczesne zaburzenia pozapiramidowe, późną dyskinezy i złośliwy zespół neuroleptyczny.

Główne skutki uboczne

Centralny układ nerwowy

• Naruszenie termoregulacji
• Zaburzenia pozapiramidowe
• Złośliwy zespół neuroleptyczny
• Senność
• Napady padaczkowe

Układ sercowo-naczyniowy

• Zmiany EKG
• Niedociśnienie ortostatyczne
• Tachykardia
• Tachykardia "pirouette"

Skóra

• Reakcje alergiczne
• Zwiększona światłoczułość skóry

Gruczoły wydzielania wewnętrznego

• Brak miesiączki
• Międzywymiarowy
• Zaburzenia seksualne
• Przyrost wagi

Przewód pokarmowy

• Żółtaczka cholestatyczna
• Zaparcie

System krwi

• Agranulocytoza
• Leukopenia

Oczy

• Naruszenie zakwaterowania
• Pigmentowane zapalenie siatkówki

Układ moczowy

• Zatrzymanie moczu

Wczesne zespoły pozapiramidowe

Wczesne zespoły pozapiramidowe obejmują parkinsonizm, dystonię i akatyzję. Objawy parkinsonizmu (maseczka twarzowa, akinezja, niespokojne drżenie, sztywność) są związane, jak się sądzi, z blokadą receptorów D2 dopaminy w zwojach podstawy. Objawy te pojawiają się wkrótce po rozpoczęciu przyjmowania leku neuroleptycznego, a przy braku korekty mogą utrzymywać się przez długi czas. Są ważne, aby odróżnić zewnętrzne objawy podobne do schizofrenii, takie jak emocjonalna alienacja, przytępienie i apatia. Aby skorygować objawy parkinsonowskie, zaleca się podawanie cholinolityków (na przykład benzotropiny lub triheksyfenidylu), zmniejszenie dawki neuroleptyków lub zastąpienie go lekiem nowej generacji.

Ostra dystoniczna reakcja zwykle objawia się nagłymi skurczami mięśni twarzy, szyi lub tułowia, na przykład kręczem szyi, rogowaceniem słonecznym lub opistotonem. Podobnie jak parkinsonizm, ostra reakcja dystoniczna występuje zwykle po raz pierwszy w dniach leczenia. Zasadą jest to, że można go dobrze leczyć przez domięśniową iniekcję difenylohydraminy lub benzotropiny. Późna dystonia zwykle obejmuje mięśnie szyi i, w przeciwieństwie do ostrej reakcji dystonicznej, jest mniej podatna na leczenie przez antycholinergiki.

Akatyzja charakteryzuje się wewnętrznym niepokojem i potrzebą poruszania się (na przykład chodzenia tam iz powrotem), a także zwykle pojawia się na początku leczenia. Chociaż akatyzja może rozwijać się wraz z innymi zaburzeniami pozapiramidowymi, często przejawia się w izolacji. Akatyzja jest trudna do zniesienia przez pacjentów i może być przyczyną agresywnego zachowania lub prób samobójczych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Późna dyskineza

Późna dyskineza (PD) manifestuje mimowolne ruchy, które mogą obejmować dowolną grupę mięśni, ale najczęściej mięśnie języka i ust. W pierwszych 8 latach leczenia neuroleptyczną PD pojawia się u około 3-5% pacjentów. Ustalono, że co najmniej 20-25% pacjentów młodych i w średnim wieku leczonych typowymi neuroleptykami ma przynajmniej łagodne objawy PD, a u osób starszych jego występowanie jest jeszcze większe. Późna dyskineza, z reguły, jest powikłaniem długotrwałego stosowania typowych neuroleptyków, a czas trwania terapii jest głównym czynnikiem ryzyka dla jej rozwoju. Jednakże opisano przypadki, w których manifestacje PD występowały u pacjentów, którzy nie byli leczeni z powodu schizofrenii. PD często rozwija się u starszych kobiet i pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Sugeruje się, że PD jest spowodowane zwiększeniem liczby receptorów dopaminy w prążkowiu, chociaż GABA-ergiczny i inne układy neuroprzekaźników mogą być również zaangażowane w jego patogenezę. Stopień ekspresji PD jest zmienny, ale w większości przypadków jest to łatwe. W ciężkich przypadkach PD może wyłączyć pacjenta i często jest nieodwracalne.

Chociaż wiele metod i metod jest proponowanych w leczeniu PD, nie istnieje żadna powszechnie skuteczna terapia dla PD. Sugeruje się, że witamina E może mieć umiarkowany wpływ w tym stanie. Najskuteczniejszym działaniem związanym z PD jest zmniejszenie dawki neuroleptyków, jednak nie zawsze jest to możliwe. Dlatego umiarkowany lub ciężki PD może służyć jako wskazanie do przejścia na stosowanie klozapiny lub innego atypowego leku przeciwpsychotycznego.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny (OUN) jest rzadkim, zagrażającym życiu powikłaniem leczenia neuroleptycznego. Przejawia się w sztywności mięśni, hipertermii, zaburzeniach wegetatywnych, zmianach stanu psychicznego. W przypadku ZNS wykryto leukocytozę i zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej (CKF) w surowicy. Ten stan może prowadzić do rabdomiolizy i ostrej niewydolności nerek. Czynnikami ryzyka NSA są infekcje, odwodnienie, wyczerpanie fizyczne, wiek dzieci lub osób starszych, szybka zmiana dawki neuroleptyków. Częstotliwość ZNS wynosi 0,5-1,0%.

Patogeneza tego zespołu nie jest jasna, ale uważa się, że rozwija się w wyniku nadmiernej blokady receptorów dopaminy i zmniejszenia aktywności układu dopaminergicznego. ZNS należy różnicować z udarem, gorączkową katatonią i hipertermią złośliwą.

Złośliwy zespół neuroleptyczny to nagły przypadek wymagający natychmiastowej hospitalizacji i leczenia infuzyjnego. Wszelkie leki przeciwpsychotyczne przepisane pacjentowi powinny zostać anulowane. W niektórych przypadkach agoniści receptora dopaminy (np. Bromokryptyna), amantadyna lub środki zwiotczające mięśnie (np. Dantrolen) mają pozytywny wpływ, ale ich skuteczność nie była systematycznie badana. W leczeniu NSA najważniejsze są odpowiednie nawodnienie i leczenie objawowe. Po rozwiązaniu epizodu NSA nie powinna wznawiać przyjmowania neuroleptyków przez co najmniej dwa tygodnie. W przyszłości możliwe będzie przepisanie lekarstwa neuroleptycznego o niskim potencjale lub leku nowej generacji, z mniejszym prawdopodobieństwem wywołania pozapiramidowych działań niepożądanych. Dawkę nowo przepisanego leku należy zwiększać stopniowo, regularnie monitorując stan funkcji życiowych, poziom leukocytów i krew CK.

Toksyczność typowych leków przeciwpsychotycznych

Typowe neuroleptyki stosunkowo rzadko powodują śmiertelne powikłania. Manifestacja przedawkowania narkotyków zależy głównie od ich działania przeciwadrenergicznego i antycholinergicznego. Ponieważ neuroleptyki mają silne działanie przeciwwymiotne, aby usunąć lek z organizmu, zaleca się umycie żołądka, a nie wyznaczenie wymiotów. Niedociśnienie tętnicze z reguły jest następstwem blokady receptorów alfa1-adrenergicznych, należy ją skorygować podając dopaminę i norepinefrynę. Jeśli częstość akcji serca jest zaburzona, wskazuje to na przeznaczenie lidokainy. Przedawkowanie leków przeciwpsychotycznych o przedłużonym działaniu wymaga kardiomonitorowania przez kilka dni.

Leczenie schizofrenii za pomocą klozapiny

Klozapina - dibenzodiazepina, po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1959 r. Na rynku farmaceutycznym w Europie pojawił się w latach 60. I został niemal natychmiast uznany za bardziej skuteczny niż typowe leki przeciwpsychotyczne. Ale w 1975 roku w Finlandii ośmiu pacjentów zmarło z powodu zakaźnych powikłań wynikających z agranulocytozy wywołanej przez klozapinę.

W rezultacie stosowanie klozapiny było ograniczone i przepisywano ją tylko indywidualnym pacjentom, u których inne leki były nieskuteczne. Skuteczne stosowanie klozapiny w tej kategorii pacjentów skłoniło wieloośrodkowe badanie w Stanach Zjednoczonych, aby dowiedzieć się, czy klozapina jest rzeczywiście bardziej skuteczna niż typowe leki przeciwpsychotyczne u opornych pacjentów. Po uzyskaniu pozytywnych wyników w 1990 roku, klozapina została przyjęta do FDA (Komitetu Kontroli nad Food and Drug Administration) do stosowania w USA lek został dopuszczony do stosowania w dodatnich objawów odporności na typowych neuroleptyków lub z ich nietolerancji. Klozapina - jedyny lek, którego przewaga nad typowymi lekami przeciwpsychotycznymi opornymi na schizofrenię jest silna. Ponadto ułatwia przejawy wrogości i agresywności, późnej dyskinezy, a także zmniejsza ryzyko samobójstwa.

Mechanizm działania klozapiny

Klozapina moduluje aktywność wielu układów neuroprzekaźników. Jest antagonistą receptorów dopaminy D1 i D2. Ale, w przeciwieństwie do typowych neuroleptyków, klozapina ma najwyższe powinowactwo do receptorów EM i jego powinowactwo do receptora D1 jest wyższa niż dla receptorów D2. Co więcej, klozapina - silnym blokerem receptora serotoniny, ich powinowactwo do receptorów 5-HT2A jest wyższa niż w przypadku wszelkich rodzajów receptorów dopaminy. Klozapina blokuje również serotoninowego 5-NT2Sa, 5-NT6- i receptorów 5-HT7, alfa-1 i receptory alfa2 adrenergiczne, receptory cholinergiczne (nikotynowe jak i muskarynowych) oraz histaminy (H1) receptor.

Od typowych neuroleptyków klozapina wyróżnia się szeregiem innych właściwości. U zwierząt laboratoryjnych, klozapina nie wywołuje katalepsji nie blokują powodowane przez apomorfinę lub amfetaminę stereotypy, nie zwiększa poziomu prolaktyny w osoczu i wrażliwości receptorów dopaminy. Ponadto, klozapina blokuje depolizację tylko neuronów dopaminergicznych A10, zgodnie z danymi uzyskanymi w ocenie indukowanego przez klozapinę wzmocnienia ekspresji białka c-fos. Klozapina wzmaga ekspresję c-fos (nowy marker aktywacji komórek), w jądrze półleżącym, prążkowiu brzusznym, przedniej obręczy i przedczołowej obszarach przyśrodkowej kory. W przeciwieństwie do klozapiny haloperidol aktywuje ekspresję c-fos w strukturach unerwionych przez neurony dopaminergiczne należące do grupy A9, na przykład w prążkowiu grzbietowym. Jednak do chwili obecnej nie jest jasne, jakie dokładnie są właściwości farmakologiczne klozapiny ze względu na tak wysoką aktywność przeciwpsychotyczną.

Skutki uboczne klozapiny

Pomimo wysokiej skuteczności, klozapinę stosuje się w ograniczonym stopniu ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, chociaż pod wieloma względami ten lek jest bezpieczniejszy niż inne leki przeciwpsychotyczne. W porównaniu z typowymi neuroleptykami, klozapina bardzo rzadko powoduje wczesne lub późne powikłania pozapiramidowe. W przypadku stosowania klozapiny rzadko występuje parkinsonizm lub akatyzja, a przypadki ostrej reakcji dystonicznej nie są w ogóle opisywane. Ponadto sugeruje się, że klozapina nie powoduje późnych dyskinez; chociaż opisano kilka podobnych przypadków, ich związek z klozapiną pozostaje niejasny. Ponadto istniała korelacja między szerokim rozprzestrzenianiem się leku a zmniejszeniem częstości późnych dyskinez. Okazało się również, że klozapina może być stosowana w leczeniu późnej dystonii i ciężkiej akatyzji. Ze względu na niskie ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego klozapinę należy uznać za lek z wyboru u pacjentów, u których wcześniej wystąpiło to powikłanie.

Niemniej jednak, w przypadku klozapiny możliwe są liczne poważne działania niepożądane, z których najgroźniejszym jest agranulocytoza, występująca u 0,25-1,0% pacjentów. Najczęściej rozwija się w ciągu pierwszych 4-18 tygodni terapii, chociaż opisano przypadki jej wystąpienia ponad rok po rozpoczęciu leczenia. Agranulocytoza może rozwijać się szybko lub stopniowo. To powikłanie występuje częściej u starszych kobiet i osób przyjmujących inne leki, które mogą osłabić hemopoezę. Mechanizm rozwoju agranulocytozy nie jest znany, ale sugeruje się, że rozwija się on w wyniku bezpośredniego działania toksycznego, odpowiedzi immunologicznej lub połączonego mechanizmu toksycznego działania immunologicznego. Istnieją niepotwierdzone dane na temat możliwego połączenia haplotypu HLA i zwiększonego ryzyka agranulocytozy. Ponadto sugeruje się, że metabolit klosapiny, norklosapina, ma toksyczny wpływ na komórki szpiku kostnego. Zgodnie z zaleceniami opracowanymi przez FDA, cotygodniowa kontrola liczby leukocytów we krwi jest wymagana w momencie przyjmowania leku. Największe ryzyko agranulocytozy występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, dlatego w przypadku dłuższego leczenia zalecenia te mogą zostać zmienione. Pacjenci nie powinni jednocześnie przepisywać leków hamujących czynność szpiku kostnego, na przykład karbamazepiny. W spadek leukocytów we krwi poniżej 2000 / mm ³ (granulocytów i poniżej 1000 / mm ³ ), klozapina powinny być natychmiast przerwane, a pacjent powinien być przyjęty do izolatora (w celu zapobiegania zakażeniu). W czasie hospitalizacji preparat leukocytów należy badać co najmniej co drugi dzień. Aby wzmocnić regenerację granulocytów, można użyć filgastrimu - czynnika kolonizującego granulocytów. Pacjenci, u których rozwinęła się agranulocytoza, nie powinni później otrzymywać klozapiny. Brak danych wskazujących na zwiększone ryzyko agranulocytozy pod wpływem innych leków u pacjentów z tym powikłaniem leczenia klozapiną.

Wśród innych ważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić przy stosowaniu klozapiny, są senność, nadmierne ślinienie się i zwiększenie masy ciała, które zwykle zwiększa się w czasie podawania klozapiny pod wpływem wcześniejszej terapii przeciwpsychotycznej. Należy również wspomnieć o działaniach niepożądanych, takich jak tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i napady padaczkowe. Ryzyko wystąpienia uogólnionych napadów drgawkowych za pomocą klozapiny jest stosunkowo wysokie (do 10%); ponadto może wywoływać napady miokloniczne i atoniczne. Skurcze miokloniczne często poprzedzają rozwój uogólnionego konwulsyjnego dopasowania. Prawdopodobieństwo zmian w elektroencefalografii (EEG) i występowania drgawek zależy od dawki. Ich ryzyko znacznie wzrasta, jeśli dawka klozapiny przekracza 600 mg / dobę. Rozwój napadów nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania klozapiny, ale wymaga zmniejszenia dawki leku do połowy ostatniej dawki, która nie powodowała napadów padaczkowych. Ponadto należy rozważyć stosowanie leków przeciwpadaczkowych, takich jak kwas walproinowy. Karbamazepiny nie należy przepisywać z uwagi na ryzyko agranulocytozy.

Toksyczność klozapiny

Przedawkowania klozapina możliwie depresji świadomości aż do rozwoju śpiączki i objawów związanych z działaniem antycholinergiczne (tachykardia, delirium), drgawek, zaburzeń oddychania, depresji, pozapiramidowych. W przypadku przyjmowania dawki przekraczającej 2500 mg może dojść do zgonu.

Wysoka skuteczność klozapiny z niskim ryzykiem wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych była bodźcem do opracowania nowej generacji leków przeciwpsychotycznych. Leki te miały jedną lub więcej właściwości farmakologicznych - właściwości klozapiny w celu uzyskania równie skutecznego środka, w którym ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych i agranulocytozy zostałoby zminimalizowane. Chociaż nowe leki przeciwpsychotyczne przewyższały bezpieczeństwo klozapiny, do dzisiaj nie było możliwe wytworzenie leku, który nie byłby gorszy od skuteczności klozapiny (Conley, 1997). Klozapina i leki nowej generacji są nazywane nietypowymi, biorąc pod uwagę specyfikę ich farmakologicznego działania i rzadkość występowania powikłań pozapiramidowych.

Manifestacje przedawkowania klozapiny

• Ciężkie zaburzenia pozapiramidowe (w tym distonja i ciężka sztywność mięśni), senność
• Mydrioza, redukcja odruchów głębokich ścięgien
• Tachykardia (neuroleptyki o niskim potencjale); niedociśnienie tętnicze (blokada receptorów alfa-adrenergicznych przy braku działania na receptory beta-adrenergiczne)
• Powolne fale o niskiej amplitudzie EEP; napady padaczkowe (neuroleptyki o niskim potencjale)
• Wydłużenie odstępu QT; nietypowy częstoskurcz komorowy ("piruetowy") z wtórnym blokiem przewodnictwa lub migotaniem komór

Leczenie schizofrenii za pomocą risperidopomu

Risperidon jest używany z 1994 g risperidonu. - pochodną benzizoksazolu o wysokim powinowactwie do receptorów 5-HT2A i D2 dopaminy, oraz jest więcej bloków serotoniny niż receptorów dopaminy. Ponadto, risperidon skutecznie blokuje receptory alfa1-adrenergicznych i receptorów histaminowych H1, lecz jest mniej aktywny wobec receptorów adrenergicznych alfa2. Lek nie ma znaczącego wpływu na receptory dopaminy D1 i receptory cholinergiczne. Jako typowe leki przeciwpsychotyczne bloki risperidon depolaryzacji neuronów dopaminowych, związanych zarówno z A9 i A10 do grup, a wysoka dawka, która powoduje katalepsji u doświadczalnych zwierząt i dystonii mięśniowej.

Te właściwości farmakologiczne rysperydonu znajdują odzwierciedlenie w spektrum działań niepożądanych. Ryzyko wystąpienia parkinsonizmu zależy od dawki - zwykle objawy parkinsonizmu stają się wyraźne przy dawce co najmniej 10 mg / dobę. Zgłoszone przypadki PD i ZNS, które wystąpiły podczas leczenia rysperydonem, ale względne ryzyko PD podczas przyjmowania tego leku (w porównaniu z typowymi neuroleptykami) nie zostało jednoznacznie określone. Inne działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, pobudzenie, niepokój, bezsenność, senność, zwiększone stężenie prolaktyny w surowicy, zwiększenie masy ciała. Ogólnie jednak risperidon jest stosunkowo dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania może wystąpić senność, napady padaczkowe, wydłużenie odstępu QT i ekspansja kompleksu QRS, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia pozapiramidowe. Zgłoszono zgony spowodowane przedawkowaniem rysperydonu.

Leczenie olanzapiną

Olanzapina jest stosowana w leczeniu schizofrenii od 1996 roku. Od spektrum działania farmakologicznego jest bardzo zbliżony do klozapiny - olanzapiny skuteczne w blokowaniu dopaminy (a D1 i D2) i serotoniny (5-HT2, 5-HT2C, 5-HT6) receptorów alfa-1-adrenergicznych, histamina (H1) i receptory muskarynowe (M1). Ale, w przeciwieństwie do klozapiny, jest stosunkowo słabe działanie na receptory serotoniny, jak i receptory alfa2 adrenergicznych, a reszta z receptorami cholinergicznymi. Jak klozapina, risperidon i innych nietypowych neuroleptyków, olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów 5-HT 2A, niż do receptorów dopaminowych D2. Podobnie jak klozapina blokuje depolaryzację neuronów dopaminergicznych z grupy A10, ale nie grupy A9. Katalepsja i dystonia u zwierząt doświadczalnych powodują jedynie wysokie dawki leku.

Ze względu na właściwości farmakologiczne olanzapina, nawet gdy jest stosowana w dużych dawkach, znacznie rzadziej powoduje ekstrapiramidalne efekty uboczne niż typowe neuroleptyki. Ponadto olanzapina nie ma praktycznie żadnego wpływu na poziom prolaktyny we krwi i, jak widać, nie powoduje żadnych skutków ubocznych układu sercowo-naczyniowego, w tym tachykardii. Jednak olanzapina może powodować senność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, zaparcia, umiarkowany przyrost masy ciała.

W przypadku przedawkowania możliwe jest działanie uspokajające, toksyczne działanie cholinergiczne (w tym tachykardia i majaczenie), napady padaczkowe, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia pozapiramidowe. Do tej pory nie ma wystarczających danych, aby ocenić ryzyko zgonu w przypadku przedawkowania.

Leczenie coutnapiną 

Kwetiapinę słabo bloki D1 i D2 dopaminy, receptory serotoniny i receptorów 5-HT2A i 5-NT1s, a jego powinowactwo do receptora 5-HT2A wyższej niż do receptorów dopaminowych D2 receptorów. Ponadto jest w stanie blokować receptory alfa 1 i alfa 2 adrenergiczne, ale nie wykazuje właściwości antycholinergicznych. Kwetiapinę nie prowadzi do aktywacji c-fos w prążkowiu grzbietowym i w dawkach terapeutycznych nie wywołują katalepsji i dystonii u zwierząt doświadczalnych. Na tle przyjmowania kwetiapiny nie występują istotne zaburzenia pozapiramidowe, w tym akatyzja. Może jednak wywoływać uczucie senności, ból głowy, przemijające zwiększenie stężenia aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała. Kwetiapina nie powoduje zwiększenia poziomu prolaktyny w osoczu.

Leczenie zyprasidonem

Zyprazydon ma unikalny profil działania farmakologicznego. Będąc silnym antagonistą receptorów 5-HT2a i dopaminy D2, zyprazydon jest także aktywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny. Chociaż zyprazydon blokuje depolaryzację nie tylko A9-, ale neuronów dopaminergicznych A10, u zwierząt doświadczalnych jest on zdolny do wytwarzania jedynie katalepsji w dużych dawkach. Na tle zyprazydonu nie wystąpiły żadne pozapiramidalne działania niepożądane.

Obecnie na wczesnym etapie rozwoju wciąż znajduje się wiele nowych leków przeciwpsychotycznych. Leki nowej generacji mogą mieć inny mechanizm działania (na przykład będą częściowymi agonistami miejsca glicyny kompleksu receptora NMDA) i będą w stanie wpływać na różne przejawy schizofrenii, w tym objawy negatywne.

Leczenie pierwszego epizodu psychotycznego

W pierwszym epizodzie psychotycznym, a także w przypadku, gdy leczenie nie było wydawane przez więcej niż 1 rok leczenia, wskazane jest rozpoczęcie leczenia neuroleptykiem nowej generacji. Do chwili obecnej lekami z wyboru są risperidon, olanzapina, kwetiapina i sertindol. Zaleca się, aby risperidon wyznaczył dawkę 1-4 mg raz na dobę (przed snem), maksymalna dawka wynosi 6 mg / dobę. Leczenie olanzapiną należy rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę (przed snem), a następnie w razie potrzeby zwiększyć ją do 20-25 mg / dobę w ciągu tygodnia. Sertindol jest początkowo przepisywany w dawce 12 mg raz na dobę, następnie jest zwiększany do 20-24 mg (cała dawka jest pobierana tylko raz przed snem). Leczenie kwetiapiną rozpoczyna się od dawki 75 mg, następnie zwiększa się ją do 150-300 mg 2 razy dziennie (dawka dzienna wynosi 300-600 mg / dobę).

Początkowy etap leczenia trwa trzy tygodnie. Przy dobrej odpowiedzi na leczenie i przy braku powikłań, przyjmowanie leku w skutecznej dawce trwa przez 6-12 miesięcy. W tym momencie należy ocenić potrzebę dalszej terapii przeciwpsychotycznej. W tym czasie w nowo powstałych przypadkach można wyjaśnić diagnozę. W przewlekłym przebiegu schizofrenii prawdopodobnie konieczne będzie długoterminowe leczenie podtrzymujące.

Jeśli wcześniej pacjentowi przepisano typowy neuroleptyk, który był skuteczny i dobrze tolerowany, należy wznowić lek. Z typowych leków przeciwpsychotycznych najczęściej stosuje się haloperidol (5-15 mg / dobę) i flufenazynę (4-15 mg / dobę), które w tych dawkach z reguły nie powodują poważnych skutków ubocznych. Pacjenci, u których wcześniej pomagano lekami o słabszym działaniu przeciwpsychotycznym (np. Perfenazyna lub chloropromazyna), można ponownie przypisać te same środki zaradcze. Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych, typowe neuroleptyki nie są obecnie uważane za leki pierwszego wyboru u pacjentów ze świeżo rozpoznaną schizofrenią.

Leczenie pobudzenia i bezsenności

Często od razu po hospitalizacji pacjenci odczuwają ekscytację i wrogość. Zazwyczaj wzbudzenie można złagodzić, umieszczając pacjenta w spokojnym, kontrolowanym środowisku. Oprócz uspokojenia pacjenta można przepisać lorazepam (0,5-2 mg) z lekiem przeciwlękowym i hipnotycznym. Lorazepam jest zwykle używany przez krótki czas, niezbędny do normalizacji zachowania pacjenta. Większość pacjentów reaguje pozytywnie na spokojną i zmierzoną sytuację, a zapotrzebowanie na lorazepam utrzymuje się tylko przez 1-2 dni. Jeżeli A krótko działające benzodiazepiny, są przeciwwskazane, neuroleptyki są stosowane w stosunkowo dużych dawkach hamuje wzbudzenie - przykład haloperidol (5,1 mg doustnie lub 1-2 mg domięśniowo) lub droperidol (2,1 mg domięśniowo). Leki te należy traktować jako leki rezerwowe ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych, w tym dystonii. Droperidol należy podawać tylko wtedy, gdy istnieją warunki do awaryjnej korekty ewentualnej dysfunkcji układu krążenia, ponieważ lek ten, choć rzadki, może powodować zapaść zagrażającą życiu. Podobnie jak lorazepam, leki te są przepisywane przez ograniczony czas (pierwsze 1-2 dni hospitalizacji).

Drugim powikłaniem ostrego epizodu psychotycznego, które często wymaga korekty, jest zaburzenie snu. W tym przypadku lekiem z wyboru są benzodiazepiny (na przykład lorazepam). Jeśli są przeciwwskazane, można stosować difenylhydaminę lub wodzian chloralu jako środek nasenny. Stosowanie tabletek nasennych powinno być również ograniczone w czasie, ponieważ w ciągu 1-2 tygodni po wystąpieniu ostrego epizodu psychotycznego sen zwykle normalizuje się.

Leczenie zaburzeń pozapiramidowych

Zaburzenia pozapiramidowe są jednym z najpoważniejszych powikłań leczenia neuroleptycznego. Mogą być reprezentowane przez objawy parkinsonizmu, akatyzji i dystonii, pojawiające się szybko lub stopniowo. Dzięki zastosowaniu neuroleptyków nowej generacji zmniejsza się prawdopodobieństwo rozwoju parkinsonizmu lekowego. Jednak tylko klozapina, będąc skutecznym lekiem przeciwpsychotycznym, prawie nigdy nie powoduje parkinsonizmu. Niemniej jednak, ze względu na niebezpieczeństwo agranulocytozy, nie zaleca się stosowania go jako leku pierwszego wyboru. Atypowe leki przeciwpsychotyczne (inne risperidon, olanzapina, kwetiapina i sertindol), choć mniej prawdopodobne, aby powodować zaburzenia pozapiramidowe niż typowych neuroleptyków, ale może spowodować chorobę Parkinsona, zwłaszcza w dużych dawkach. Dlatego przy stosowaniu tych leków ważne jest, aby nie przekraczać zwykle zalecanej dawki i regularnie monitorować stan pacjentów.

Jedną z najważniejszych zalet atypowych neuroleptyków jest to, że objawy parkinsonizmu lekowego można wyeliminować poprzez obniżenie dawki leku bez rezygnacji z efektu przeciwpsychotycznego. Jeśli rosnące objawy parkinsonizmu w znacznym stopniu ograniczają aktywność życiową pacjenta, wówczas dla ich korekty należy wyznaczyć szybkie leki przeciw chorobie Parkinsona, na przykład difenhydraminę lub benzotropinę. Ich stosowanie zmniejsza również prawdopodobieństwo ostrej reakcji dystonicznej. Niemniej jednak główną metodą korygowania objawów parkinsonizmu u pacjenta przyjmującego nietypowego neuroleptyku jest zmniejszenie dawki leku, a lek przeciwparkinsonowski jest przepisywany tylko przez ograniczony czas.

Parkinsonizm, który rozwinął się na tle przyjmowania typowych neuroleptyków, jest zwykle bardziej wyraźny i trwały. W tym przypadku główną metodą jego korekcji jest także zmniejszenie dawki neuroleptyków, co w większości przypadków przynosi pożądany efekt. Lek przeciwparkinsonowski może być przydatny, ale jeśli to możliwe, powinien być stosowany tylko w ostrych sytuacjach. Jeśli parkinsonizm lub inny pozapiramidowy efekt uboczny rozwinęły się na tle długotrwałego podawania typowego neuroleptyku i nie zmniejsza się wraz ze spadkiem jego dawki, wówczas konieczne jest przejście na atypowy neuroleptyk. Jeśli uporczywy parkinsonizm rozwinie się w leczeniu atypowych neuroleptyków, należy przełączyć się na przyjmowanie innego leku z tej samej grupy. Jeśli te środki okażą się nieskuteczne, możesz wyznaczyć klozapinę.

Leczenie akatyzji

Akatyzję można łączyć z innymi zespołami pozapiramidowymi. Akatyzja wywołana jest przez nietypowe i typowe neuroleptyki. Korektę tego powikłania przeprowadza się poprzez obniżenie dawki neuroleptyków i dodatkowe wyznaczenie beta-blokerów. W niektórych przypadkach konieczna jest zmiana leku na neuroleptykę innej klasy. Klozapina może zmniejszać akatyzję, oporność na inne metody leczenia.

Wspieranie leczenia schizofrenii

Po ustąpieniu objawów i stabilizacji stanu pacjenta prowadzi się długoterminową terapię podtrzymującą, aby zapobiec nasileniu objawów lub pojawieniu się nowego zaostrzenia. Leczenie na tym etapie zwykle przeprowadza się w warunkach ambulatoryjnych, dlatego ważne jest, aby zminimalizować działania niepożądane i uzyskać dokładną obserwację zaleceń dotyczących leczenia pacjenta. Na tym etapie leczenia szczególne znaczenie mają takie aspekty jak jakość życia i ekonomiczna skuteczność leczenia. Osiągnięcie tych celów jest możliwe tylko w przypadku skutecznej rehabilitacji psychospołecznej połączonej z farmakoterapią.

Długoterminowe leczenie przeciwpsychotyczne jest od dawna uznawane za najbardziej optymalne podejście do leczenia większości pacjentów ze schizofrenią. Kontrolowane badania pokazują, że za pomocą neuroleptyków zaostrzenia rozwijają się trzy razy rzadziej niż w przypadku placebo. Przez wiele lat w leczeniu podtrzymującym stosowano duże dawki leków przeciwpsychotycznych (odpowiednik 600-1200 mg chlorpromazyny). Na tle tego podejścia, stopa nawrotów i ponownej hospitalizacji w latach 60-80 ubiegłego wieku zmniejszyła się, ale pozostała bardzo znacząca. Skuteczność leczenia próbowano poprawić, przepisując bardzo wysokie dawki. Jednak kontrolowane badania wykazały brak zalet tej taktyki. Ponadto wyznaczenie dużych dawek zwiększyło częstość późnych dyskinez, a chęć pacjentów do współpracy (przestrzegania zaleceń) uległa zmniejszeniu.

W celu poprawy zgodności, wytwarzano długo działające preparaty depotowe flufenazynę i haloperydol, w których substancja czynna była związana z dekanianem lipidów. Leki podaje się domięśniowo. Jedno wstrzyknięcie zapewnia stabilny poziom leku we krwi przez 4 tygodnie. W badaniach klinicznych preparaty depot zapewniały wyższy poziom zapobiegania nawrotom niż środki doustne (Davis i wsp., 1993). W związku z tym wielu ekspertów uważa, że preparaty depotowe nie są szeroko stosowane w USA.

Stwierdzono, że jeśli dawka neuroleptyku przekracza wartość równoważną 375 mg chloropromazyny, wówczas skuteczność terapii podtrzymującej nie wzrasta. U około połowy pacjentów minimalna skuteczna dawka odpowiada około 50-150 mg chloropromazyny. Zgodnie z obecnymi zaleceniami standardowa dawka podtrzymująca powinna być równoważna 300-600 mg chloropromazyny.

W ostatnim dziesięcioleciu próbowano zmienić w bardziej korzystny sposób stosunek ryzyka do korzyści terapii podtrzymującej. Okazało się, że przy znacznym zmniejszeniu dawki podtrzymującej można zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, poprawić przestrzeganie zaleceń, a jednocześnie utrzymać efekt terapeutyczny w przypadku większości parametrów. Wyniki tych badań wzbudziły powszechne zainteresowanie i doprowadziły do zmian w praktyce leczenia. Przy przedłużonym podawaniu leku przeciwpsychotycznego w dawce 10% normy częstość zaostrzeń wzrosła, ale stopień adaptacji społecznej pacjenta był wyższy, a ryzyko działań niepożądanych było niższe. Gdy dawka wynosiła 20% normy, częstość zaostrzeń była również wyższa, ale były one mniej wyraźne. A te zaostrzenia można leczyć ambulatoryjnie, dodatkowo wyznaczając lek w środku. W tym samym czasie zmniejszyły się również inne objawy choroby, w tym objawy negatywne.

Podobne wyniki uzyskano w przypadku, gdy pacjenci nie byli poddani leczeniu podtrzymującemu i tylko przy pierwszych objawach nawrotu rozpoczęli intensywną terapię przeciwpsychotyczną. Jednak system ten okazał się bardziej uciążliwe zarówno dla pacjentów, jak i lekarzy psychiatrów, a wyniki - w ogóle nie tak atrakcyjne jak w terapii podtrzymującej z niskimi dawkami. W jednym z badań, w których porównano bezpośrednio skuteczność leczenia podtrzymującego standardowych i niskich dawkach i leczenie prowadzone tylko na początku objawów, wykazano, że w całkowitej dawce się stałe dawki (na okres badania) jest mniejsza, a objawy psychotyczne nawrót poziomie poniżej , niż gdy leczy tylko zaostrzenia. Jednak oba te schematy zmniejszyły wpływ leków przeciwpsychotycznych na pacjenta i nasilenie objawów negatywnych w porównaniu z leczeniem podtrzymującym standardowymi dawkami. Niemniej jednak, do końca okresu dwuletnim badaniu częstość zaostrzeń w grupach z alternatywnych podejść było wyższe niż u pacjentów, którzy byli na terapii podtrzymującej standardowych dawkach, ale nie było znaczącej różnicy w nasilenia objawów psychotycznych.

Powyższe dane pozwalają nam sformułować następujące rekomendacje.

1. Dla większości pacjentów optymalna długotrwała terapia podtrzymująca przy zastosowaniu stałych dawek neuroleptyków jest optymalna.
2. Dawki typowych neuroleptyków powinny być znacznie niższe niż dawniej (600-1000 mg chloropromazyny). Obecnie akceptowane są dawki 200-400 mg, a dla wielu pacjentów skuteczne są dawki 150-300 mg (w przeliczeniu na chloropromazynę).
3. Preparaty depotowe poprawiają podatność pacjentów, którzy zgadzają się na ten rodzaj leczenia. Największe doświadczenie w leczeniu podtrzymującym przy niskich dawkach uzyskano przy użyciu preparatów depot. Jeśli to możliwe, regularne monitorowanie chorych flufenazyna dekanianu 12,5 mg podawany jest raz na 2-3 tygodni i 25-50 mg haloperidolu dekanianu - raz na 4 tygodnie, resperidon (CONSTA) 25-75 mg - raz na 2 tygodnie . Dawki te zapewniają niezbędny efekt u większości pacjentów. Wraz z okresowym zaostrzeniem psychozy możliwe jest dodatkowe przepisanie leku przeciwpsychotycznego przez kilka tygodni.
4. U pacjentów, którzy odmawiają długotrwałego podawania leków przeciwpsychotycznych, a także z przedłużoną remisją po pojedynczym epizodzie psychotycznym, terapię przeprowadza się tylko przy zaostrzeniu.
5. Utrzymujące się działania niepożądane wskazują na zmniejszenie dawki.
6. Pojawienie się pierwszych objawów późna dyskineza - wskazanie anulowanie terapii podtrzymującej (wznowienie otrzymania neuroleptyczne tylko podczas zaostrzeń psychozy), znaczne zmniejszenie dawki neuroleptyczny klozapiny lub jej wymiany.

Te zalecenia mogą zostać zmienione po pojawieniu się wyników badań nad terapią wspomagającą neuroleptykami nowej generacji. Już teraz istnieją dowody na wyższą skuteczność klozapiny w zapobieganiu zaostrzeniom u przewlekłych pacjentów opornych na typowe neuroleptyki. Względne ryzyko wystąpienia pozapiramidalnych efektów ubocznych pozwala oczekiwać, że pacjenci będą lepiej stosować się do zaleceń lekarza, co poprawi skuteczność leczenia. Jednak w odniesieniu do neuroleptyków nowej generacji nie jest jasne, czy ich zmniejszenie dawki pozwala im zoptymalizować stosunek ryzyka do skuteczności. Z drugiej strony ważne jest porównanie wyników leczenia podtrzymującego z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi i niskimi dawkami typowych neuroleptyków. Leczenie rysperydonem w dawce 4 mg / dobę będzie miało niewątpliwą przewagę nad powołaniem haloperidolu w dawce 15-20 mg / dobę. Pozostaje jednak niejasne, czy te zalety będą się utrzymywać, jeśli porównuje się haloperydol w dawce 4-6 mg / dobę lub dekanianian flufenazyny w dawce 12,5 mg raz na trzy tygodnie. Wybór leku pojawia się oczywiście i stosunek kosztów i skuteczności.

Oporność na leczenie schizofrenii

Częściowy lub niewystarczający efekt leczenia jest jednym z najtrudniejszych problemów farmakoterapii schizofrenii. W przeszłości, w celu przezwyciężenia oporności na leczenie, dawkę zmieniono lub określono dodatkowe środki, takie jak sole litu, leki przeciwdrgawkowe lub benzodiazepiny. Wraz z pojawieniem się klozapiny, nowa generacja leków przeciwpsychotycznych zaczęła być szerzej stosowana w leczeniu takich pacjentów. Wynika to z faktu, że atypowe leki przeciwpsychotyczne są bardziej skuteczne lub rzadziej powodują działania niepożądane niż tradycyjne leki.

Przez odporność na leczenie rozumie się zachowanie objawów psychotycznych (zniekształcone postrzeganie rzeczywistości i dezorganizację zachowania) i związanych z nimi zaburzeń, pomimo odpowiedniej farmakoterapii.

Typowe leki przeciwpsychotyczne

Typowe neuroleptyki przez długi czas pozostawały lekami z wyboru w leczeniu schizofrenii. Ze względu na ich skuteczność są one uważane za równoważne. Tylko jedno z ponad 100 badań porównawczych wykazało różnice w skuteczności. W kontrolowanych badaniach mniej niż 5% pacjentów opornych na jedno z typowych leków przeciwpsychotycznych zastąpiło go innym tradycyjnym lekiem. Wybór leku był głównie prowadzony przez chęć zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych i możliwość zmiany dawki. Narzędzi wysokiej jakości, takich kakgaloperidoli flufenazyna, co bardziej prawdopodobne, aby spowodować pozapiramidowych skutków ubocznych, ale są mniej prawdopodobne, aby powodować senność i niedociśnienie ortostatyczne niż agenci niskim potencjale, takich jak chlorpromazyna i tiorydazyną. Haloperidol i flufenazyna są jedynymi neuroleptykami, które istnieją w postaci preparatów depot do podawania pozajelitowego. Pozwalają na poprawę zgodności, a czasem - na uzyskanie bardziej wyraźnego efektu.

Wybór środka przeciwpsychotycznego dla danego pacjenta zależy od skuteczności i tolerancji leków, które zostały mu wcześniej przepisane. W przypadku braku poprawy klinicznej po trzech tygodniach leczenia, należy sprawdzić, czy pacjent powinien przestrzegać przepisanego schematu leczenia, mierząc poziom leku we krwi. Jeśli pacjent sumiennie bierze lek, to w przypadku braku zauważalnej poprawy po 4-8 tygodniach należy pomyśleć o zmianie leku.

Nietypowy neroleptiki

W przypadku nieskuteczności typowych neuroleptyków wybranymi lekami są atypowe leki przeciwpsychotyczne. Z tej grupy najczęściej stosuje się cztery leki: klozapinę, risperidon, olanzapinę i kwetiapinę.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klozapina

Zaleca się stosowanie go, gdy przy pomocy typowych neuroleptyków nie jest możliwe uzyskanie pożądanego działania, ze względu na niską skuteczność leku lub z powodu poważnych działań niepożądanych. Klozapina pozostaje jedynym lekiem, którego zdolność do przezwyciężenia oporności na leczenie schizofrenii, ustalona według ścisłych kryteriów, jest uznana za udowodnioną.

Pomimo znacznej skuteczności klinicznej klozapiny, nie wszyscy pacjenci używają go do poprawy adaptacji społecznej i zmniejszenia kosztów utrzymania pacjentów, szczególnie w pierwszym roku leczenia. Część tego można wytłumaczyć faktem, że klozapina jest zwykle przepisywana pacjentom, którzy są trudni w leczeniu i spędzają dużo czasu w szpitalach psychiatrycznych. Ponadto używa go ograniczone grono psychiatrów, którzy są przyzwyczajeni do pracy z nim. Inne badania pokazują, że przedłużone leczenie klozapiną jest opłacalne pod względem opłacalności.

Optymalną strategią stosowania klozapiny jest stopniowe zwiększanie dawki. Efekt można się spodziewać, przyjmując lek w dawce 200-600 mg / dobę. Tylko przy dobrej tolerancji dawki leku można zwiększyć powyżej 600 mg / dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki klozapiny z pojawieniem się drgawek mioklonicznych, które mogą służyć jako prekursory drgawek epileptycznych. U pacjentów reagujących na klozapinę, poprawa następuje zwykle w ciągu 8 tygodni po osiągnięciu optymalnej dawki.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon skutecznie hamuje pozytywne objawy schizofrenii. Ponadto, przy przepisywaniu leku w dawce do 6 mg / dobę, ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych nie jest większe niż ryzyko placebo. Jednak w dawce 10 mg / dzień lub więcej lek powoduje zaburzenia pozapiramidowe, a ten efekt uboczny jest zależny od dawki. Tak więc, niskie i wysokie dawki rysperydonu mogą mieć inny efekt kliniczny. Nie ma dowodów na to, że wysokie dawki rysperydonu (8 mg / dobę lub więcej) są bardziej skuteczne, więc dla większości pacjentów dawka od 2 do 6 mg / dobę jest uważana za optymalną.

Chociaż istnieją dowody na to, że risperidon jest bardziej skuteczny niż haloperidol, pozostaje pytanie, czy ma przewagę nad typowymi neuroleptykami w odporności schizofrenii na leczenie ustalone według jasnych kryteriów. Chociaż doniesiono o przypadkach, w których rysperydon poprawia stan pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali dobrze na leczenie, badania te były otwarte lub retrospektywne i nie były kontrolowane.

W jednym z takich badań wykazano, że w leczeniu przewlekłych pacjentów rysperydon nie wykazuje gorszej skuteczności w stosunku do klozapiny. Jednak w tej pracy pacjenci nie byli podzieleni na podstawie oporności na terapię, ponadto badanie nie było wystarczająco obszerne, aby prawidłowo porównać skuteczność obu leków.

Ustalono, że risperidon jest nieskuteczny u pacjentów opornych na klozapinę. Są jednak doniesienia o jego zdolności do poprawy jakości życia i skrócenia czasu hospitalizacji u pacjentów opornych na leczenie. Ponieważ rysperydon jest znacznie bezpieczniejszy niż klozapina i jest lepiej tolerowany niż typowe leki przeciwpsychotyczne, zaleca się przepisanie risperidonu pacjentom opornym przed przejściem na klozapinę.

Olanzapina

Bliskie klozapinie pod względem działania farmakologicznego i skuteczne w schizofrenii, podatne na leczenie neuroleptykami. Rzadko powoduje zaburzenia pozapiramidowe niż typowe neuroleptyki, a akatyzja przy leczeniu lekiem występuje z taką samą częstotliwością jak w przypadku placebo. W otwartym badaniu klinicznym olanzapina była skuteczna u części pacjentów, którzy byli niezawodnie oporni na leczenie przeciwpsychotyczne. Jednak w badaniu z podwójnie ślepą próbą nie można było potwierdzić tego wyniku; nastąpił tylko spadek poziomu lęku i depresji. W najbardziej skutecznej dawce (15-25 mg / dobę) olanzapina jest znacznie lepiej tolerowana niż chloropromazyna. Olanzapinę można podawać pacjentom opornym na typowe neuroleptyki, ale jest mało prawdopodobne, że znacząco poprawi ona stan pacjentów opornych na rysperydon.

Keryanin

Ma większe powinowactwo do serotoniny (5-HT1A) niż do receptorów dopaminy. Jest to lek przeciwpsychotyczny o stosunkowo niskiej aktywności. Największy wpływ ma dawka 300-450 mg / dzień, taka jak klozapina. Lek jest bezpieczniejszy niż typowe neuroleptyki, a prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych (w tym akatyzji), gdy jest stosowany, nie jest większe niż placebo.

W przypadku Vvedepin, pacjentów opornych na leczenie, należy pamiętać o następujących punktach.

1. Oporność na terapię zależy od obecności uporczywych zaburzeń psychotycznych lub innych trudnych do kontrolowania objawów psychopatologicznych.
2. Oporność na terapię to spektrum stanów, a najcięższa część tego spektrum to pacjenci całkowicie oporni (oporni) na leczenie.
3. Klozapina jest najskuteczniejszym lekiem przeciwpsychotycznym u pacjentów opornych na leczenie.
4. Chociaż neuroleptyki nowej generacji są bardziej bezpieczne niż klozapina i typowe leki przeciwpsychotyczne, ich skuteczność u pacjentów opornych na leczenie nie jest ostatecznie określona.

Leczenie schizofrenii za pomocą alternatywnych metod

Jeśli tradycyjne leczenie schizofrenii nie zakończyło się sukcesem, należy leczyć alternatywnymi metodami leczenia. Należą do nich leki pomocnicze, rezerpina i terapia elektrowstrząsami (ECT). Ponieważ skuteczności tych metod nie można uznać za udowodnione, można je stosować tylko w określonych sytuacjach.

Preparaty litu

Dodatek preparatu litu pozwala niektórym pacjentom ze schizofrenią pokonać oporność na leczenie. Aby ocenić skuteczność litu, wystarczy 4-tygodniowy kurs próbny. Chociaż lit jest bardziej skuteczny u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi, jego cel daje również pozytywny wynik w przypadku innych kategorii pacjentów. Według niektórych źródeł, lit zmniejsza wrogość u opornych pacjentów i może być szczególnie użyteczny w stymulacji.

Chociaż badania dotyczące skuteczności litu (jako leku pomocniczego) u pacjentów z oporną schizofrenią przyniosły pozytywne wyniki, zostały przeprowadzone w małych grupach pacjentów. Dlatego skuteczności litu nie można uznać za udowodnioną. Należy zachować ostrożność stosując połączenie litu z typowym neuroleptykiem lub klozapiną ze względu na ryzyko delirium i encefalopatii.

Leki przeciwdrgawkowe

Karbamazepina i kwas walproinowy są skuteczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej z objawami psychotycznymi. Jednak są one często wykorzystywane jako pomoc w schizofrenii. W kilku kontrolowanych badaniach wykazano niewątpliwą skuteczność karbamazepiny jako adiuwantu u pacjentów ze schizofrenią, ale w tych badaniach włączono niewielką liczbę pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, pozytywne zmiany były umiarkowanymi i bardziej dotkniętymi dziedzinami, takimi jak zachowanie i przystosowalność społeczna. Karbamazepina nie może służyć jako alternatywa dla neuroleptyków, ponieważ nie może zapobiec nawrotowi schizofrenii.

Karbamazepina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności, ponieważ może powodować dezorientację, ataksję i agranulocytozę. Ponadto karbamazepina jest w stanie zmniejszyć stężenie haloperidolu we krwi o około 50%. Ze względu na niebezpieczeństwo toksycznego zapalenia wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania kwasu walproinowego.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepiny

Istnieje kilka doniesień o stosowaniu benzodiazepin jako adiuwantu w schizofrenii opornej na leczenie. Uzyskano nierówne wyniki: w niektórych badaniach z podwójnie ślepą kontrolą wykazano pozytywny wpływ benzodiazepin, w innych ich stosowanie było nieskuteczne. Ponieważ pacjenci ze schizofrenią często mają drażliwość i niepokój, nie jest zaskakujące, że często są przepisywane benzodnazepiny. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu tych leków, ponieważ ich stosowanie może prowadzić do trwałej senności, zmęczenia, ataksji, uzależnienia od narkotyków, odhamowania behawioralnego. Ponadto benzodnazepiny mogą nasilać toksyczne działanie klozapiny. Anksjolityki w schizofrenii są stosowane głównie w celu zatrzymania pobudzenia lub leczenia objawów prodromalnych (wczesne objawy nawrotu) u pacjentów, którzy odmawiają stosowania leków przeciwpsychotycznych.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Leki przeciwdepresyjne

U wielu pacjentów ze schizofrenią w ostrym epizodzie występują objawy depresji, a w fazie przewlekłej często są zdemoralizowane. Neuroleptyki mogą nasilać objawy depresji. W przeszłości leki przeciwdepresyjne były rzadko stosowane w schizofrenii, z obawy, że mogą wywołać psychozę. Prawdopodobieństwo tego jest, oczywiście, nieistotne. Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność leków przeciwdepresyjnych u większości pacjentów ze schizofrenią jest bardzo umiarkowana, nie eliminują one stanu demoralizacji. Niemniej jednak, pacjenci z uporczywą depresją lub epizodem depresyjnym powstającymi oddzielnie od zaburzeń psychotycznych powinni otrzymywać leki antydepresyjne w najniższych skutecznych dawkach. Istnieją dowody na zdolność klozapiny do pozytywnego wpływania na obniżony nastrój i zmniejszają ryzyko samobójstwa.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Inne metody leczenia schizofrenii

Chociaż kilka badań przeprowadzonych w poprzednich latach wykazało pozytywny wpływ beta-blokerów i rezerpiny w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie, nie przeprowadzono kontrolowanych badań tych leków przy użyciu nowoczesnych kryteriów diagnostycznych. Tak więc praktycznie nie ma dowodów na skuteczność długotrwałej terapii z co najmniej jednym z tych leków.

Nie przeprowadzono również kontrolowanych badań ECT w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie. Przed wprowadzeniem klozapiny przeprowadzono kilka badań ECT, które wykazały, że może być skuteczny u pacjentów opornych na leczenie farmakologiczne, chociaż efekt ten był wyraźniejszy u pacjentów z niewielką receptą na tę chorobę. Dwa otwarte badania wykazały, że ECT może mieć pewien pozytywny wpływ na pacjentów opornych na klozapinę. Nie podano jednak stabilności uzyskanego wyniku i długotrwałej skuteczności EW.

Aby zwiększyć skuteczność farmakoterapii przeciwpsychotycznej, należy przestrzegać następujących zasad.

1. Dokładna definicja celu terapeutycznego - objawy, których korekta zostanie skierowana na leczenie. Neuroleptyki są bardziej skuteczne w leczeniu pozytywnych objawów schizofrenii, w tym halucynacji, urojeń, zaburzeń myślenia i nieodpowiednich zachowań. Leki nowej generacji mogą również wpływać na objawy negatywne, takie jak izolacja społeczna, izolacja i stłumienie afektu, szczególnie jeśli są spowodowane typowymi neuroleptykami. Klozapina jest szczególnie skuteczna w leczeniu wrogich, agresywnych pacjentów z psychozą. Wybór celu terapeutycznego umożliwia dokładniejszą ocenę skuteczności leku.
2. Ocena skuteczności środka przeciwpsychotycznego jest możliwa dopiero po jego powołaniu w optymalnych dawkach przez wystarczająco długi czas. Zasada ta jest szczególnie ważna dla zachowania zgodności z reżimem leczenia leków pomocniczych. W przeciwnym razie w przyszłości mogą pojawić się trudności nie do pokonania w doborze optymalnej terapii. Typowe leki przeciwpsychotyczne są często przepisywane w zbyt dużej dawce, co negatywnie wpływa na skuteczność leczenia (nawet w przypadku ostrej psychozy) z powodu działań niepożądanych i niskiej podatności pacjentów.
3. Należy pamiętać, że przyczyną pozornej oporności na leczenie może być słaba tolerancja na leki, nieprzestrzeganie schematu leczenia (niezgodność). Nieodpowiednie wsparcie społeczne lub brak opieki psychospołecznej może wywoływać wrażenie odporności na leczenie. Dlatego zanim rozpoznasz konkretny lek nieefektywny, powinieneś wykluczyć te czynniki. Chociaż w przypadku większości leków przeciwpsychotycznych zakres dawek terapeutycznych nie jest dokładnie ustalony, pomiar stężenia leku we krwi może być pomocny, ponieważ pomaga to w sprawdzeniu, czy pacjent regularnie przyjmuje lek.
4. Konieczna jest dokładna ocena skuteczności monoterapii tym lub innym lekiem przed przystąpieniem do połączenia leków. Lekarz często próbuje (czasem pod zewnętrzną presją) podjąć takie leczenie, które szybko uratuje pacjenta przed wszystkimi jego psychopatologicznymi objawami. Należy jednak pamiętać, że nie udowodniono możliwości zwiększenia skuteczności leczenia neuroleptycznego w przypadku jakiejkolwiek pomocy. Wrogość, drażliwość, bezsenność, izolacja mogą być konsekwencją psychozy i mogą cofać się tylko na tle udanej terapii przeciwpsychotycznej.
5. Wybór leku jest przeprowadzany z uwzględnieniem ryzyka wystąpienia pozapiramidalnych działań niepożądanych. Neuroleptyki nowej generacji są skuteczne w dawkach, które nie powodują powikłań pozapiramidowych u większości pacjentów. Pozwala to uniknąć trwałych skutków ubocznych, które są przyczyną niskiej skuteczności leczenia.
6. Ważne jest utrzymanie pozytywnego nastawienia terapeutycznego. Każdego roku wybór leków przeciwpsychotycznych staje się coraz bardziej powszechny. Konieczne jest wsparcie pacjenta w przekonaniu, że nawet przy najcięższej chorobie psychicznej, skuteczne leczenie zostanie znalezione.
7. Powinien poświęcić maksimum uwagi czynnikom społeczno-psychologicznym, chroniąc pacjenta przed stresem, przyczyniając się do odpowiedniego zrozumienia choroby i rodzinnej natury choroby - to znacznie zwiększa skuteczność leczenia.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne mają inny mechanizm działania niż typowe leki, dlatego lekarze powinni w pełni wykorzystywać efekty specjalne różnych grup leków, próbując pomóc pacjentom opornym na leczenie. Do tej pory klozapina - jedyny lek, który może przezwyciężyć opór terapeutyczny. Określić skuteczność innych leków nowej generacji w leczeniu schizofrenii, opornych na leczenie, powinny być dobrze zaplanowane badania z podwójnie ślepą kontrolą i zastosowanie jasnych kryteriów wyboru pacjentów.

Eliminacja negatywnych objawów schizofrenii

Chociaż w większości przypadków oporności na leczenie kładzie się nacisk na utrzymywanie się objawów pozytywnych, coraz częściej uznaje się znaczenie problemów związanych z trwałymi objawami negatywnymi. W podwójnie ślepej próby badania wykazały, że klozapiny i inne leki przeciwpsychotyczne nowej generacji (risperidon, olanzapina, kwetiapina) są bardziej skuteczne na objawy negatywne niż typowe leki przeciwpsychotyczne. Nie jest jednak jasne, czy leki te wpływają bezpośrednio na pierwotne negatywne objawy schizofrenii, czy też efekt ten wynika z osłabienia innych objawów.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Leczenie współwystępujących chorób

Depresja

Wielu pacjentów ze schizofrenią, leczonych typowymi neuroleptykami, wykazuje trwałe objawy depresji po ustąpieniu zaostrzenia. W takich przypadkach należy spróbować określić pozapiramidowe skutki uboczne pacjenta, ocenić nasilenie objawów negatywnych i skuteczność leczenia. Jeśli te przyczyny depresyjnego nastroju są wykluczone, wtedy zdiagnozuj "depresję postpsychotyczną" i przepisuj leki antydepresyjne. Lekami z wyboru w tych przypadkach są selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), ponieważ, w przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, brak im holinoliticheskogo które mogą skomplikować odzysku i opieki nad pacjentem. Ponadto, w przypadku przedawkowania SSRI, ryzyko zgonu jest niższe niż w przypadku tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Uzależnienie

Wiele osób z długotrwałą schizofrenią lub psychozą podobną do schizofrenicznej rozwija uzależnienie. Tych pacjentów należy rozpoznawać i leczyć w odpowiednim czasie. Wiele z nich ma skuteczny program "12 kroków". Ważne jest, aby połączyć go z użyciem leków przeciwpsychotycznych, które pomagają utrzymać remisję u pacjentów. Ponieważ nadużywanie substancji zwiększa ryzyko wystąpienia późnej dyskinezy, pacjenci ci powinni w miarę możliwości przepisywać atypowe leki przeciwpsychotyczne.

[81], [82]

Psychogenna nidypypsy

Pacjenci z przewlekłą psychozą często cierpią na psychogenną polidypsję. Wydaje się, że to zaburzenie pojawia się po raz drugi, z powodu nieprawidłowego funkcjonowania w mózgu mechanizmów tłumiących uczucie pragnienia i często nie nadaje się do terapii behawioralnej. Psychogenna polidypsja jest potencjalnie niebezpiecznym powikłaniem, ponieważ może prowadzić do upośledzenia funkcji nerek i serca. W tym przypadku lekiem z wyboru są neuroleptyki o minimalnym działaniu cholinolitycznym, na przykład risperidon lub sertindol. W przypadku braku efektu możliwe jest podawanie klozapiny, która może być użyteczna w przewlekłej psychogennej polidypsji, zmniejszając z jednej strony objawy psychotyczne, az drugiej strony, zużycie wody.

Nieprzestrzeganie zaleceń lekarza (niekompetencja pacjentów)

Pacjenci z długotrwałą schizofrenią i psychozą podobną do schizofrenii mają trudności z przestrzeganiem zaleceń lekarza. Ponieważ wielu z nich nie jest w stanie odpowiednio ocenić ich stanu, z czasem często przestają wykonywać wizyty u lekarza. Przyczyną nieprzestrzegania zaleceń mogą być działania niepożądane i brak wyraźnego efektu leczenia u pacjenta. Jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent przestał przestrzegać reżimu leczenia, konieczne jest poddanie go dokładnemu badaniu w celu wykrycia nawet minimalnych objawów zaburzeń pozapiramidowych i akatyzji. Często te objawy, które nie są zauważalne podczas badania, mogą bardzo przeszkadzać pacjentowi. Ich aktywna terapia znacznie zwiększa podatność. Aby uniknąć rozwoju zaburzeń pozapiramidowych, może być konieczna ostrożna korekta dawki środka przeciwpsychotycznego, co pozwala zachować działanie przeciwpsychotyczne, ale minimalizuje efekty uboczne. Spośród leków nowej generacji najmniejsze ryzyko powikłań pozapiramidowych, oprócz klozapiny, jest charakterystyczne dla sertindolu i kwetiapiny. Olanzapina i rysperydon mogą powodować zaburzenia pozapiramidowe (choć w mniejszym stopniu niż typowe neuroleptyki), co wymaga regularnego monitorowania stanu pacjentów. W szczególności prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań pozapiramidowych podczas stosowania rysperydonu staje się znaczące, jeśli jego dawka przekracza 8 mg / dobę.

Jeśli pacjenci nie stosują się do zaleceń, pomimo braku działań niepożądanych, zaleca się przepisanie leku. Obecnie stosuje się dwa takie leki: dekanian haloperydolu i dekanonian flufenazyny. Dekanian haloperydolu podaje się w dawce 25-100 mg domięśniowo raz na 4 tygodnie. Chociaż leczenie czasami zaczyna się od wyższej dawki, tolerancja leku jest większa, jeśli jego dawka nie przekracza 100 mg. Dekanian flufenazyny przepisywany jest domięśniowo w dawce 25-50 mg raz na 3-4 tygodnie. Podczas stosowania preparatów typu depot należy dokładnie zbadać pacjenta pod kątem zaburzeń pozapiramidowych i spróbować znaleźć minimalną skuteczną dawkę (Schooler, 1996).

Trwałe skutki uboczne

Jeśli u pacjenta wystąpi uporczywe spowolnienie ruchowe lub sztywność mięśni, dawka neuroleptyku wydaje się być zbyt wysoka i należy ją zmniejszyć. Jeśli objawy te utrzymują się po zmniejszeniu dawki, lek pobrany przez pacjenta powinien zostać zastąpiony przez neuroleptykę innej klasy. Jeśli pacjent jest leczony typowym neuroleptykiem, zaleca się przejście na jeden z nietypowych leków. Bradykinezja i sztywność mięśni mogą się cofnąć w ciągu kilku miesięcy po wycofaniu się typowego neuroleptyku, ponieważ lek powoli uwalnia się z "depotu". Dlatego ważne jest, aby wyjaśnić pacjentowi, że po przejściu na nowy lek można się spodziewać poprawy dopiero po kilku tygodniach.

Podobnie, z uporczywym akatyzmem, powinieneś próbować zmniejszyć dawkę przyjmowanego neuroleptyku, ale wcześniej - aby dowiedzieć się, czy nie przekracza minimalnej skutecznej dawki. Jeśli akatyzja nie ustępuje, może pomóc dodatek propranololu lub innego beta-adrenolityku. Czasami ma sens przejście na lek przeciwpsychotyczny innej klasy, w tym od jednego atypowego neuroleptyku do drugiego. Jeśli i tak nie można poprawić akatyzji, wskazane jest podawanie klozapiny.

Pacjenci przyjmujący leki przeciwpsychotyczne często doświadczają problemów w sferze seksualnej, na przykład brak im smarowania lub impotencji. Kobiety mogą odczuwać brak miesiączki lub bolesne miesiączkowanie; u mężczyzn, a także u kobiet możliwe są miąższ, tkliwość i obrzęk gruczołów sutkowych. Zmniejszone montaż i naruszenie smarowania bolesny stosunek płciowy może być spowodowane biorąc leki o aktywności holinoliticheskoy ciężkiego - na tych powikłań nie można sprostać poprzez zmniejszenie dawki lub określenie aktywności minimalnej holinoliticheskoy. Leki o silnych właściwościach adrenoblokujących mogą również powodować zaburzenia w okolicy narządów płciowych. Tak więc doniesiono o naruszeniu ejakulacji na tle leczenia tiorydazyną; prawdopodobnie to samo może być spowodowane przez inne neuroleptyki. W takich przypadkach pokazano również zmniejszenie dawki leku, a jeśli ten środek jest nieskuteczny, lek zmienia się. Obrzęk i tkliwość piersi, zaburzenia miesiączkowania może być związane ze wzrostem poziomu prolaktyny, które jest spowodowane przez odbieranie neuroleptyczne, skutecznie blokuje receptory dopaminy. Podobne powikłania obserwuje się przy stosowaniu typowych leków przeciwpsychotycznych, szczególnie leków o wysokim potencjale, oraz podczas przyjmowania rysperydonu. Chociaż w tym przypadku może pomóc zmniejszenie dawki leku, często okazuje się, że konieczne jest przejście na inną klasę leku.