Leczenie schizofrenii

Neuroleptyki są główną klasą leków stosowanych w leczeniu schizofrenii. Dzielą się na dwie główne kategorie: typowe neuroleptyki i atypowe neuroleptyki. Właściwości farmakologiczne, w tym działania niepożądane, każdej z tych kategorii leków omówiono poniżej.

Leczenie schizofrenii typowymi neuroleptykami

Większość pacjentów ze schizofrenią ma trudności z wdrożeniem skutecznych programów rehabilitacyjnych bez leków przeciwpsychotycznych. [ 1 ] Leczenie schizofrenii rozpoczęło się w 1952 roku wraz z odkryciem właściwości przeciwpsychotycznych chloropromazyny (Delay i Deniker, 1952). Po wykazaniu skuteczności chloropromazyny w wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, zaczęły pojawiać się nowe leki do leczenia schizofrenii. Niezwykle ważne jest, aby rozpocząć leczenie farmakologiczne niezwłocznie, zwłaszcza w ciągu pięciu lat od pierwszego ostrego epizodu, ponieważ wtedy występuje większość zmian w mózgu związanych z chorobą. Te środki, które należą do typowych (tradycyjnych) neuroleptyków, dzielą się na pięć grup.

Wyróżnia się następujące typowe neuroleptyki:

• Fenotiazyny
• Alifatyczne (np. chloropromazyna)
• Piperazyny (np. lerfenazyna, trifluoperaeina, flufenazyna)
• Piperydyny (np. tiorydazyna)
• Bouguereaufenony (np. haloperydol)
• Tioksanteny (np. tiotiksen)
• Dibenzoksazepiny (np. loksapina)
• Dihydroindolony (np. molindon)

Mechanizm działania

Działanie przeciwpsychotyczne wszystkich neuroleptyków, z wyjątkiem klozapiny, ściśle koreluje z ich zdolnością do blokowania receptorów dopaminowych D2. Receptory dopaminowe D2 zlokalizowane są w zwojach podstawy mózgu, jądrze półleżącym i korze czołowej, gdzie odgrywają wiodącą rolę w regulacji przepływu informacji między korą mózgową a wzgórzem. [ 2 ], [ 3 ] Tak więc typowe neuroleptyki mogą pomóc przywrócić homeostazę tego układu. Przyjmuje się, że na poziomie komórkowym typowe neuroleptyki działają poprzez blokowanie depolaryzacji neuronów dopaminergicznych nigrostriatalnych (grupa komórek A9) i mezolimbicznych (grupa komórek A10). Jednak działanie terapeutyczne pojawia się wcześniej niż nastąpi blokada depolaryzacji, w związku z czym przyjmuje się, że ten efekt fizjologiczny może zapobiec rozwojowi tolerancji na neuroleptyki. Zdolność środków dopaminomimetycznych, takich jak amfetamina, metylofenidat, L-DOPA, do wywoływania psychoz paranoidalnych, podobnych do objawów schizofrenii, stanowi dodatkowy argument przemawiający za przyjęciem kluczowej roli układu dopaminergicznego w mechanizmie działania neuroleptyków. Jednakże biorąc pod uwagę brak związku między metabolizmem dopaminy a reakcją na neuroleptyki, a także oporność szeregu pacjentów na typowe neuroleptyki, można wnioskować, że aktywność dopaminergiczna jest tylko jednym z możliwych czynników zaangażowanych w patogenezę schizofrenii. [ 4 ]

Aby zmniejszyć pozytywne objawy schizofrenii, musi być zaangażowanych co najmniej 60–65% receptorów D2. [ 5 ] Typowe neuroleptyki działają również w różnym stopniu na inne receptory: serotoninowe (5-HT1C i 5-HT2A), muskarynowe, alfa- i beta-adrenergiczne, a także receptory dopaminowe D1, D3 i D4. Klozapina i neuroleptyki nowej generacji mają większe powinowactwo do niektórych z tych receptorów niż do receptorów dopaminowych D2.

Skutki uboczne typowych neuroleptyków

Typowe neuroleptyki powodują szeroki zakres działań niepożądanych. Silne neuroleptyki, takie jak flufenazyna i haloperidol, częściej powodują efekty pozapiramidowe, podczas gdy słabe neuroleptyki, takie jak chloropromazyna lub tiorydazyna, częściej powodują senność i niedociśnienie ortostatyczne.[ 6 ]

Spektrum działań niepożądanych każdego leku zależy od charakterystyki jego działania farmakologicznego. Tak więc neuroleptyki o silniejszym działaniu antycholinergicznym częściej powodują zaburzenia akomodacji, zaparcia, suchość w ustach i zatrzymanie moczu. Działanie uspokajające jest bardziej typowe dla leków o wyraźnym działaniu przeciwhistaminowym, a niedociśnienie ortostatyczne jest typowe dla leków blokujących receptory alfa1-adrenergiczne. Tolerancja zwykle rozwija się na efekty związane z blokadą receptorów histaminowych i alfa1-adrenergicznych. Blokada transmisji cholinergicznej, noradrenergicznej lub dopaminergicznej przez neuroleptyki może powodować szereg zaburzeń w sferze seksualnej, w tym brak miesiączki lub bolesne miesiączkowanie, anorgazmię, zaburzenia nawilżania, mlekotok, obrzęk i bolesność gruczołów piersiowych oraz zmniejszoną potencję. Działania niepożądane w sferze seksualnej tłumaczy się przede wszystkim blokowaniem układu cholinergicznego i adrenergicznego przez te leki, a także zwiększeniem wydzielania prolaktyny na skutek blokowania receptorów dopaminowych.

Najpoważniejsze działania niepożądane są związane z wpływem typowych neuroleptyków na funkcje motoryczne. Są one najczęstszą przyczyną odstawienia leku. Trzy główne działania niepożądane związane z wpływem na sferę motoryczną to wczesne zaburzenia pozapiramidowe, późna dyskineza i złośliwy zespół neuroleptyczny. [ 7 ]

Główne skutki uboczne

Centralny układ nerwowy

• Zaburzenie termoregulacji
• Zaburzenia pozapiramidowe
• Zespół złośliwy neuroleptyczny
• Senność
• Napady padaczkowe

Układ sercowo-naczyniowy

• Zmiany EKG
• Niedociśnienie ortostatyczne
• Tachykardia
• Tachykardia typu „piruet”

Skóra

• Reakcje alergiczne
• Zwiększona wrażliwość skóry na światło

Gruczoły dokrewne

• Brak menstruacji
• Mlekotok
• Dysfunkcja seksualna
• Przyrost masy ciała

Przewód pokarmowy

• Żółtaczka cholestatyczna
• Zaparcie

Układ krwionośny

• Agranulocytoza
• Leukopenia

Oczy

• Zaburzenia akomodacji
• Retinitis pigmentosa

Układ moczowy

• Zatrzymanie moczu

Wczesne zespoły pozapiramidowe

Wczesne zespoły pozapiramidowe obejmują parkinsonizm, dystonię i akatyzję. [ 8 ] Uważa się, że objawy parkinsonowskie (maskowata twarz, akinezja, drżenie spoczynkowe, sztywność) są związane z blokadą receptorów dopaminowych D2 w jądrach podstawy. Objawy te pojawiają się wkrótce po rozpoczęciu przyjmowania neuroleptyku i jeśli nie zostaną skorygowane, mogą utrzymywać się przez długi czas. Ważne jest, aby odróżnić je od zewnętrznie podobnych negatywnych objawów schizofrenii, takich jak wyobcowanie emocjonalne, przytępienie afektu i apatia. Aby skorygować objawy parkinsonowskie, przepisuje się lek antycholinergiczny (na przykład benzotropinę lub triheksyfenidyl), zmniejsza się dawkę neuroleptyku lub zastępuje go lekiem nowej generacji.

Ostra reakcja dystoniczna zwykle objawia się nagłymi skurczami mięśni twarzy, szyi lub tułowia, takimi jak kręcz szyi, kryzys okulogiczny lub opistoton. Podobnie jak parkinsonizm, ostra reakcja dystoniczna zwykle występuje w pierwszych dniach leczenia. Zwykle dobrze reaguje na domięśniowe wstrzyknięcia difenhydraminy lub benzotropiny. Późna dystonia zwykle obejmuje mięśnie szyi i, w przeciwieństwie do ostrej reakcji dystonicznej, gorzej reaguje na leki antycholinergiczne.

Akatyzja charakteryzuje się uczuciem wewnętrznego niepokoju i potrzebą ruchu (np. chodzenia w tę i z powrotem) i zwykle pojawia się również na wczesnym etapie leczenia. Chociaż akatyzja może rozwijać się razem z innymi zaburzeniami pozapiramidowymi, często występuje w izolacji. [ 9 ] Akatyzja jest trudna do zniesienia dla pacjentów i może być przyczyną agresywnego zachowania lub prób samobójczych.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dyskineza późna

Dyskineza późna (TD) objawia się mimowolnymi ruchami, które mogą obejmować dowolną grupę mięśni, ale najczęściej mięśnie języka i ust. W pierwszych 8 latach leczenia neuroleptykami TD występuje u około 3-5% pacjentów. Ustalono, że u 20-25% młodych i w średnim wieku pacjentów leczonych typowymi neuroleptykami rozwijają się co najmniej łagodne objawy TD, a jej częstość występowania jest jeszcze wyższa u osób starszych. Dyskineza późna jest zwykle powikłaniem długotrwałego stosowania typowych neuroleptyków, a czas trwania terapii jest głównym czynnikiem ryzyka jej rozwoju. Opisano jednak przypadki, w których objawy TD wystąpiły u pacjentów, którzy nie byli leczeni na schizofrenię. [ 22 ] TD rozwija się częściej u kobiet w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Przyjmuje się, że TD jest spowodowana zwiększeniem liczby receptorów dopaminy w prążkowiu, chociaż w jej patogenezie mogą brać udział również układ GABAergiczny i inne układy neuroprzekaźnikowe. Stopień nasilenia PD jest różny, ale w większości przypadków jest łagodny. W ciężkich przypadkach PD może unieruchomić pacjenta i często jest nieodwracalny. [ 23 ]

Chociaż zaproponowano szereg środków i metod leczenia PD, nie ma uniwersalnej skutecznej terapii PD. Sugeruje się, że witamina E może mieć umiarkowany wpływ na ten stan. Najbardziej skutecznym środkiem w przypadku PD jest zmniejszenie dawki neuroleptyku, ale nie zawsze jest to możliwe. Dlatego umiarkowana lub ciężka PD może być wskazaniem do przejścia na klozapinę lub inny atypowy neuroleptyk. [ 24 ]

Zespół złośliwy neuroleptyczny

Zespół złośliwy neuroleptyczny (NMS) jest rzadkim, zagrażającym życiu powikłaniem terapii neuroleptykami. Charakteryzuje się sztywnością mięśni, hipertermią, dysfunkcją autonomiczną i zmianami stanu psychicznego. NMS charakteryzuje się leukocytozą i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy. [ 25 ] Stan ten może prowadzić do rabdomiolizy i ostrej niewydolności nerek. Czynniki ryzyka NMS obejmują infekcje, odwodnienie, wyczerpanie fizyczne, dzieciństwo lub podeszły wiek oraz szybkie zmiany dawki neuroleptyków. Częstość występowania NMS wynosi od 0,2% do 3,2%. [ 26 ]

Patogeneza tego zespołu nie jest jasna, ale zakłada się, że rozwija się on w wyniku nadmiernej blokady receptorów dopaminowych i zmniejszonej aktywności układu dopaminergicznego. NMS należy różnicować z udarem mózgu, katatonią gorączkową i hipertermią złośliwą. [ 27 ]

Zespół złośliwy neuroleptyczny to ostry stan nagły wymagający natychmiastowej hospitalizacji i terapii płynowej. Należy przerwać podawanie pacjentowi wszelkich neuroleptyków. W niektórych przypadkach pomocne mogą być agonisty dopaminy (np. bromokryptyna), amantadyna lub środki zwiotczające mięśnie (np. dantrolen), ale ich skuteczność nie została systematycznie przebadana. W leczeniu NMS najważniejsze jest odpowiednie nawodnienie i leczenie objawowe. Po ustąpieniu epizodu NMS nie należy wznawiać stosowania neuroleptyków przez co najmniej dwa tygodnie. Następnie można przepisać neuroleptyk o niskiej mocy lub lek nowej generacji, który rzadziej powoduje pozapiramidowe działania niepożądane. [ 28 ] Dawkę nowo przepisanego leku należy stopniowo zwiększać, regularnie monitorując parametry życiowe, liczbę białych krwinek i poziom CPK we krwi.

Toksyczność typowych neuroleptyków

Typowe neuroleptyki rzadko powodują zagrażające życiu powikłania. Objawy przedawkowania leków zależą głównie od ich działania przeciwadrenergicznego i antycholinergicznego. Ponieważ neuroleptyki mają silne działanie przeciwwymiotne, w celu usunięcia leku z organizmu zaleca się płukanie żołądka, zamiast przepisywania leków wymiotnych. Niedociśnienie tętnicze jest z reguły konsekwencją blokady receptorów alfa1-adrenergicznych, należy je korygować podając dopaminę i noradrenalinę. W przypadku zaburzeń rytmu serca wskazana jest lidokaina. Przedawkowanie neuroleptyku o długotrwałym działaniu wymaga monitorowania serca przez kilka dni. [ 29 ]

Leczenie schizofrenii klozapiną

Klozapina jest dibenzodiazepiną, którą po raz pierwszy zsyntetyzowano w 1959 r. Pojawiła się na europejskim rynku farmaceutycznym w latach 60. i niemal natychmiast została uznana za skuteczniejszą niż typowe neuroleptyki. Jednak w 1975 r. ośmiu pacjentów zmarło w Finlandii z powodu powikłań infekcyjnych wywołanych agranulocytozą wywołaną klozapiną.

W rezultacie stosowanie klozapiny było ograniczone i przepisywano ją tylko indywidualnym pacjentom, u których inne leki były nieskuteczne. Skuteczne stosowanie klozapiny w tej kategorii pacjentów skłoniło do przeprowadzenia wieloośrodkowego badania w Stanach Zjednoczonych w celu ustalenia, czy klozapina jest skuteczniejsza niż typowe neuroleptyki u pacjentów opornych na leczenie. Po otrzymaniu pozytywnych wyników klozapina została zatwierdzona do stosowania w Stanach Zjednoczonych przez FDA (Food and Drug Administration) w 1990 roku. Lek został zatwierdzony do stosowania w przypadkach oporności objawów pozytywnych na typowe neuroleptyki lub nietolerancji na nie. Klozapina jest jedynym lekiem, którego przewaga nad typowymi neuroleptykami w schizofrenii opornej na leczenie została jednoznacznie udowodniona. Ponadto łagodzi objawy wrogości i agresji, późnej dyskinezy i zmniejsza ryzyko samobójstwa.

Mechanizm działania klozapiny

Klozapina moduluje aktywność wielu układów neuroprzekaźników. Jest antagonistą receptorów dopaminowych D1 i D2. Jednak w przeciwieństwie do typowych neuroleptyków, klozapina ma najwyższe powinowactwo do receptorów EM, a jej powinowactwo do receptorów D1 jest wyższe niż do receptorów D2. Ponadto klozapina jest silnym blokerem receptorów serotoninowych, jej powinowactwo do receptorów 5-HT2a jest wyższe niż do jakiegokolwiek rodzaju receptorów dopaminowych. Klozapina blokuje również receptory serotoninowe 5-HT2Ca, 5-HT6 i 5-HT7, receptory adrenergiczne alfa1 i alfa2, receptory cholinergiczne (zarówno nikotynowe, jak i muskarynowe) oraz receptory histaminowe (H1). [ 30 ]

Klozapina różni się od typowych neuroleptyków szeregiem innych właściwości. U zwierząt laboratoryjnych klozapina nie powoduje katalepsji, nie blokuje stereotypii wywołanych apomorfiną lub amfetaminą i nie zwiększa poziomu prolaktyny w surowicy ani wrażliwości receptorów dopaminowych. Ponadto klozapina blokuje depolaryzację tylko neuronów dopaminowych A10, co jest zgodne z danymi uzyskanymi podczas oceny wywołanego klozapiną wzrostu ekspresji białka c-fos. Klozapina zwiększa ekspresję c-fos (nowego markera aktywności komórkowej) w jądrze półleżącym, prążkowiu brzusznym, zakręcie obręczy przedniej i środkowej korze przedczołowej. W przeciwieństwie do klozapiny, haloperidol aktywuje ekspresję c-fos w strukturach unerwionych przez neurony dopaminergiczne należące do grupy A9, takich jak prążkowie grzbietowe. Jednak do dziś nie jest jasne, jakim właściwościom farmakologicznym klozapina zawdzięcza swoją wysoką aktywność przeciwpsychotyczną.

Skutki uboczne klozapiny

Pomimo wysokiej skuteczności klozapina jest stosowana oszczędnie ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, chociaż pod wieloma względami lek ten jest bezpieczniejszy niż inne leki przeciwpsychotyczne. W porównaniu z typowymi neuroleptykami klozapina bardzo rzadko powoduje wczesne lub późne powikłania pozapiramidowe. Parkinsonizm lub akatyzja występują rzadko po klozapinie, a przypadków ostrej reakcji dystonicznej w ogóle nie zgłoszono. Ponadto klozapina nie wydaje się powodować późnej dyskinezy; chociaż zgłoszono kilka takich przypadków, ich związek ze stosowaniem klozapiny pozostaje niejasny. Ponadto zauważono związek między powszechnym stosowaniem leku a zmniejszeniem częstości występowania późnej dyskinezy. Wykazano również, że klozapina jest przydatna w leczeniu późnej dystonii i ciężkiej akatyzji. Ze względu na niskie ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego, klozapina powinna być uważana za lek pierwszego wyboru u pacjentów, u których wcześniej wystąpiło to powikłanie. [ 31 ]

Jednak podczas stosowania klozapiny możliwe jest wystąpienie szeregu poważnych działań niepożądanych, z których najgroźniejszym jest agranulocytoza, występująca u 0,25-1,0% pacjentów. Najczęściej rozwija się ona w ciągu pierwszych 4-18 tygodni terapii, chociaż opisywano przypadki jej wystąpienia po ponad roku od rozpoczęcia leczenia. Agranulocytoza może rozwijać się szybko lub stopniowo. To powikłanie jest częstsze u kobiet w podeszłym wieku i osób przyjmujących inne leki mogące hamować hematopoezę. Mechanizm agranulocytozy jest nieznany, ale zakłada się, że rozwija się ona w wyniku bezpośrednich działań toksycznych, reakcji immunologicznej lub skojarzonego mechanizmu toksyczno-immunologicznego. Istnieją niepotwierdzone dane na temat możliwego związku między haplotypem HLA a zwiększonym ryzykiem agranulocytozy. [ 32 ] Ponadto zakłada się, że metabolit klozapiny norklozapina ma toksyczny wpływ na komórki szpiku kostnego. Zgodnie z zaleceniami opracowanymi przez FDA, cotygodniowe monitorowanie poziomu białych krwinek jest konieczne podczas podawania leku. Ryzyko agranulocytozy jest największe w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, więc zalecenia te mogą wymagać zmiany w przypadku leczenia długoterminowego. Pacjentom nie należy podawać jednocześnie leków, które hamują czynność szpiku kostnego, takich jak karbamazepina. Jeśli liczba białych krwinek spadnie poniżej 2000/mm3 ⁽ a liczba granulocytów poniżej 1000/ ^mm3 ), należy natychmiast przerwać podawanie klozapiny, a pacjenta należy hospitalizować w oddziale izolacyjnym (w celu zapobiegania zakażeniom). Podczas hospitalizacji liczbę białych krwinek należy mierzyć co najmniej co drugi dzień. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów filgastrim można stosować w celu zwiększenia regeneracji granulocytów. Pacjentom, u których rozwinie się agranulocytoza, nie należy ponownie podawać klozapiny. Nie ma danych sugerujących zwiększone ryzyko agranulocytozy z powodu wpływu innych leków u pacjentów z tym powikłaniem leczenia klozapiną.

Inne ważne działania niepożądane, które mogą wystąpić przy stosowaniu klozapiny, obejmują senność, nadmierne ślinienie się i przyrost masy ciała, która zwykle jest już podwyższona w momencie przepisania klozapiny z powodu wcześniejszej terapii przeciwpsychotycznej. [ 33 ], [ 34 ] Inne działania niepożądane, o których należy wspomnieć, obejmują tachykardię, niedociśnienie ortostatyczne i napady padaczkowe. Ryzyko uogólnionych napadów padaczkowych przy stosowaniu klozapiny jest stosunkowo wysokie (do 10%); może ona również wywoływać napady miokloniczne i atoniczne. Zrywy miokloniczne często poprzedzają rozwój uogólnionego napadu padaczkowego. Prawdopodobieństwo zmian elektroencefalograficznych (EEG) i napadów padaczkowych zależy od dawki. Ryzyko znacznie wzrasta przy dawkach klozapiny przekraczających 600 mg/dobę. Rozwój napadów padaczkowych nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania klozapiny, ale wymaga zmniejszenia dawki do połowy ostatniej dawki bez napadów. Ponadto należy rozważyć stosowanie leków przeciwpadaczkowych, takich jak kwas walproinowy. Karbamazepiny nie należy stosować ze względu na ryzyko wystąpienia agranulocytozy.

Toksyczność klozapiny

Przedawkowanie klozapiny może powodować depresję świadomości aż do rozwoju śpiączki, a także objawy związane z działaniem cholinolitycznym (tachykardia, majaczenie), napady padaczkowe, depresję oddechową, zaburzenia pozapiramidowe. Przyjęcie dawki przekraczającej 2500 mg może skutkować śmiercią.

Wysoka skuteczność klozapiny przy niskim ryzyku wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych skłoniła do opracowania nowej generacji leków przeciwpsychotycznych. Leki te zostały wyposażone w jedną lub więcej właściwości farmakologicznych - cech klozapiny - w celu uzyskania równie skutecznego środka, przy którego stosowaniu ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych i agranulocytozy zostałoby zminimalizowane. Chociaż nowe neuroleptyki przewyższyły klozapinę pod względem bezpieczeństwa, do tej pory nie udało się stworzyć leku, który byłby tak skuteczny jak klozapina (Conley, 1997). Klozapina i leki nowej generacji są nazywane atypowymi, biorąc pod uwagę specyfikę ich działania farmakologicznego i rzadkość występowania powikłań pozapiramidowych. [ 35 ]

Objawy przedawkowania klozapiny

• Ciężkie zaburzenia pozapiramidowe (w tym dystonia i ciężka sztywność mięśni), senność
• Mydriaza, osłabione odruchy ścięgniste głębokie
• Tachykardia (neuroleptyki o niskim potencjale); niedociśnienie tętnicze (blokada receptorów alfa-adrenergicznych przy braku działania na receptory beta-adrenergiczne)
• EEP rozproszone fale o niskiej amplitudzie; napady padaczkowe (neuroleptyki o niskim potencjale)
• Wydłużenie odstępu QT; atypowa częstoskurcz komorowy (torsades de pointes) z wtórnym blokiem przewodzenia lub migotaniem komór

Leczenie schizofrenii risperidonem

Risperidon jest stosowany od 1994 roku. Risperidon jest pochodną benzizoksazolu o dużym powinowactwie do receptorów 5-HT2a i dopaminy D2, a także blokuje receptory serotoniny w większym stopniu niż receptory dopaminy. Ponadto, risperidon skutecznie blokuje receptory alfa1-adrenergiczne i receptory histaminowe H1, ale jest mniej aktywny wobec receptorów alfa2-adrenergicznych. Lek nie ma znaczącego wpływu na receptory dopaminy D1 i receptory cholinergiczne. Podobnie jak typowe neuroleptyki, risperidon blokuje depolaryzację neuronów dopaminowych należących zarówno do grupy A9, jak i A10, a w dużych dawkach powoduje katalepsję i dystonię mięśniową u zwierząt doświadczalnych. [ 36 ]

Te właściwości farmakologiczne risperidonu znajdują odzwierciedlenie w spektrum działań niepożądanych. Ryzyko wystąpienia parkinsonizmu jest zależne od dawki — zwykle objawy parkinsonizmu stają się wyraźne przy dawce co najmniej 10 mg/dobę. Przypadki PD i NMS zgłaszano podczas leczenia risperidonem, ale względne ryzyko PD w przypadku tego leku (w porównaniu z typowymi neuroleptykami) nie zostało jasno określone. Inne działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, pobudzenie, lęk, bezsenność, senność, zwiększone stężenie prolaktyny w surowicy i przyrost masy ciała. Jednak ogólnie rzecz biorąc, risperidon jest stosunkowo dobrze tolerowany. [ 37 ]

Przedawkowanie może powodować senność, napady padaczkowe, wydłużenie odstępu QT i poszerzenie zespołu QRS, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia pozapiramidowe. Opisano śmiertelne przypadki spowodowane przedawkowaniem risperidonu. [ 38 ]

Leczenie olanzapiną

Olanzapina jest stosowana w leczeniu schizofrenii od 1996 roku. Pod względem spektrum działania farmakologicznego jest bardzo zbliżona do klozapiny – olanzapina skutecznie blokuje receptory dopaminowe (zarówno D1, jak i D2), a także receptory serotoninowe (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), receptory alfa1-adrenergiczne, receptory histaminowe (H1) i muskarynowe (M1). Jednak w przeciwieństwie do klozapiny ma stosunkowo słabe działanie na receptory serotoninowe, a także na receptory alfa2-adrenergiczne i inne receptory cholinergiczne. Podobnie jak klozapina, risperidon i inne atypowe neuroleptyki, olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów 5-HT2A niż do receptorów dopaminowych D2. Podobnie jak klozapina blokuje depolaryzację neuronów dopaminergicznych grupy A10, ale nie grupy A9. Katalepsję i dystonię u zwierząt doświadczalnych wywołują jedynie duże dawki leku. [ 39 ]

Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne olanzapina, nawet stosowana w dużych dawkach, powoduje pozapiramidowe skutki uboczne znacznie rzadziej niż typowe neuroleptyki. Ponadto olanzapina praktycznie nie wpływa na poziom prolaktyny we krwi i najwyraźniej nie powoduje żadnych skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym tachykardii. Olanzapina może jednak powodować senność, zawroty głowy, suchość w ustach, zaparcia i umiarkowany przyrost masy ciała. [ 40 ]

Przedawkowanie może powodować sedację, toksyczne działanie antycholinergiczne (w tym tachykardię i majaczenie), napady padaczkowe, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia pozapiramidowe. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby ocenić ryzyko zgonu z powodu przedawkowania. [ 41 ]

Leczenie kwetiapiną

Kwetiapina słabo blokuje receptory dopaminowe D1 i D2, a także receptory serotoninowe 5-HT2a i 5-HT1c, ale jej powinowactwo do receptorów 5-HT2a jest wyższe niż do receptorów dopaminowych D2. Ponadto jest w stanie blokować receptory adrenergiczne alfa1 i alfa2, ale nie wykazuje właściwości antycholinergicznych. Kwetiapina nie powoduje aktywacji c-fos w prążkowiu grzbietowym i w dawkach terapeutycznych nie powoduje katalepsji i dystonii u zwierząt doświadczalnych. [ 42 ] Istotne zaburzenia pozapiramidowe, w tym akatyzja, nie występują podczas podawania kwetiapiny. Może jednak powodować senność, ból głowy, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych i przyrost masy ciała. Kwetiapina nie powoduje wzrostu stężenia prolaktyny w osoczu. [ 43 ], [ 44 ]

Leczenie zyprazydonem

Ziprasidon ma unikalny profil działania farmakologicznego. Będąc silnym antagonistą receptorów 5-HT2a i dopaminy D2, ziprasidon jest również aktywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Chociaż ziprasidon blokuje depolaryzację nie tylko neuronów dopaminergicznych A9, ale także A10, u zwierząt doświadczalnych w dużych dawkach jest w stanie wywołać jedynie katalepsję. Nie zaobserwowano żadnych pozapiramidowych skutków ubocznych po podaniu ziprasidonu. [ 45 ]

Obecnie na wczesnym etapie rozwoju znajduje się szereg nowych leków przeciwpsychotycznych. Leki nowej generacji mogą mieć inny mechanizm działania (na przykład mogą być częściowymi agonistami regionu glicyny kompleksu receptora NMDA) i mogą wpływać na różne objawy schizofrenii, w tym objawy negatywne. [ 46 ], [ 47 ]

Leczenie pierwszego epizodu psychotycznego

Metaanaliza z 2010 r. wykazała, że wskaźniki nawrotów były niższe u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji niż u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji. U pacjentów doświadczających pierwszego epizodu psychotycznego lub którzy nie byli leczeni przez ponad rok, wskazane jest rozpoczęcie terapii lekiem przeciwpsychotycznym nowej generacji. Obecnie lekami pierwszego wyboru są risperidon, kwetiapina i sertindol. Aktualizacja PORT (Patients' Outcomes Study Group) z 2009 r. zaleciła leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji w dawce równoważnej chloropromazynie 300–500 mg/dobę na pierwszy epizod i dawkę początkową leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji równą połowie dolnej granicy zakresu dawek potrzebnych pacjentom z historią wielu epizodów. Jako główny wyjątek zauważono, że dawka kwetiapiny może wymagać zwiększenia do 400–500 mg/dobę. [ 48 ] Zaleca się przepisywanie risperidonu w dawce 1–4 mg raz na dobę (przed snem), przy maksymalnej dawce 6 mg/dobę. Leczenie olanzapiną należy rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę (przed snem), a następnie w razie potrzeby zwiększyć ją do 20–25 mg/dobę w ciągu tygodnia. Sertindol początkowo przepisuje się w dawce 12 mg raz na dobę, a następnie zwiększa się ją do 20–24 mg (wszystkie dawki przyjmuje się raz przed snem). Leczenie kwetiapiną rozpoczyna się od dawki 75 mg, a następnie zwiększa się ją do 150–300 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa wynosi 300–600 mg). Na podstawie dostępnych wyników badań olanzapina nie jest zalecana jako leczenie pierwszego rzutu u nastolatków ze zdiagnozowaną schizofrenią ze względu na ryzyko zwiększenia masy ciała i cukrzycy. [ 49 ]

Początkowy etap leczenia trwa trzy tygodnie. Jeśli reakcja na leczenie jest dobra i nie występują żadne powikłania, lek jest kontynuowany w skutecznej dawce przez 6-12 miesięcy. [ 50 ] W tym momencie należy ocenić potrzebę dalszej terapii przeciwpsychotycznej. W tym czasie można wyjaśnić diagnozę w nowo pojawiających się przypadkach. W przewlekłej schizofrenii najprawdopodobniej będzie wymagana długotrwała terapia podtrzymująca.

Jeśli pacjentowi wcześniej przepisano typowy neuroleptyk, który był skuteczny i dobrze tolerowany, należy wznowić podawanie tego leku. Spośród typowych neuroleptyków najczęściej stosuje się haloperydol (5–15 mg/dobę) i flufenazynę (4–15 mg/dobę); w zalecanych dawkach zwykle nie powodują one poważnych skutków ubocznych. Pacjentom, którym wcześniej pomagały leki o słabszym działaniu przeciwpsychotycznym (np. perfenazyna lub chloropromazyna), można ponownie przepisać te same leki. Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze pozapiramidowym, typowe neuroleptyki nie są obecnie uważane za leki pierwszego wyboru u pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną schizofrenią. [ 51 ]

Algorytmy leczenia nie wspominają o terapii elektrowstrząsowej (ECT) w pierwszym epizodzie. Może być ona jednak rozważana jako opcja leczenia, zwłaszcza u pacjentów narażonych na ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym. ECT jest częściej stosowane u pacjentów z „pierwszym epizodem psychozy”, który obejmuje możliwą manię psychotyczną, niż u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii.[ 52 ]

Leczenie pobudzenia i bezsenności

Pacjenci często stają się pobudzeni i wrogo nastawieni bezpośrednio po hospitalizacji. Pobudzenie można zazwyczaj zmniejszyć, umieszczając pacjenta w spokojnym, kontrolowanym otoczeniu. Ponadto, w celu uspokojenia pacjenta można przepisać lorazepam (0,5-2 mg), który ma działanie przeciwlękowe i hipnotyczne. [ 53 ] Lorazepam jest zwykle stosowany przez krótki czas, niezbędny do normalizacji zachowania pacjenta. Większość pacjentów reaguje korzystnie na spokojne i zmierzone otoczenie; lorazepam jest potrzebny tylko przez 1-2 dni. Jeśli krótko działające benzodiazepiny są przeciwwskazane, w celu stłumienia pobudzenia stosuje się neuroleptyki w stosunkowo dużych dawkach, takie jak haloperidol (1-5 mg doustnie lub 1-2 mg domięśniowo) lub droperidol (1-2 mg domięśniowo). Leki te należy traktować jako leki rezerwowe ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych, w tym dystonii. Droperidol należy podawać wyłącznie w przypadku, gdy istnieją warunki do pilnej korekty możliwej dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego, ponieważ lek ten, choć rzadki, może powodować zagrażającą życiu omdlenie. Podobnie jak lorazepam, leki te przepisuje się na ograniczony okres (pierwsze 1-2 dni hospitalizacji).

Drugim powikłaniem ostrego epizodu psychotycznego, które często wymaga korekty, są zaburzenia snu. Lekiem z wyboru w tym przypadku są również benzodiazepiny (np. lorazepam). Jeśli są przeciwwskazane, jako środek nasenny można zastosować difenhydraminę lub hydrat chloralu. Stosowanie środków nasennych powinno być również ograniczone w czasie, ponieważ normalizacja snu następuje zwykle w ciągu 1-2 tygodni od wystąpienia ostrego epizodu psychotycznego. [ 54 ], [ 55 ]

Leczenie zaburzeń pozapiramidowych

Zaburzenia pozapiramidowe są jednym z najpoważniejszych powikłań terapii neuroleptycznej. Mogą być reprezentowane przez objawy parkinsonizmu, akatyzji i dystonii, które pojawiają się szybko lub stopniowo. [ 56 ] Przy stosowaniu neuroleptyków nowej generacji prawdopodobieństwo wystąpienia parkinsonizmu polekowego jest zredukowane do minimum. Jednak tylko klozapina, będąc skutecznym lekiem przeciwpsychotycznym, prawie nigdy nie powoduje parkinsonizmu. Niemniej jednak ze względu na ryzyko agranulocytozy nie zaleca się jej stosowania jako leku pierwszego wyboru. Inne atypowe neuroleptyki (risperidon, olanzapina, sertindol i kwetiapina), chociaż powodują zaburzenia pozapiramidowe rzadziej niż typowe neuroleptyki, nadal mogą powodować parkinsonizm, zwłaszcza w dużych dawkach. Dlatego przy stosowaniu tych leków ważne jest, aby nie przekraczać zwykle zalecanych dawek i regularnie monitorować stan pacjentów.

Jedną z najważniejszych zalet atypowych neuroleptyków jest to, że objawy parkinsonizmu wywołanego lekami można wyeliminować poprzez zmniejszenie dawki leku bez utraty działania przeciwpsychotycznego. [ 57 ] Jeśli narastające objawy parkinsonizmu znacznie ograniczają życie pacjenta, należy przepisać szybko działające leki przeciwparkinsonowskie, takie jak difenhydramina lub benzotropina, aby je skorygować. Ich stosowanie zmniejsza również prawdopodobieństwo wystąpienia ostrej reakcji dystonicznej. Jednak główną metodą korygowania objawów parkinsonizmu u pacjenta przyjmującego atypowy neuroleptyk jest zmniejszenie dawki leku, a lek przeciwparkinsonowski przepisuje się tylko na ograniczony czas. [ 58 ]

Parkinsonizm, który rozwija się podczas przyjmowania typowych neuroleptyków, jest zwykle bardziej wyraźny i uporczywy. Główną metodą jego korygowania jest również zmniejszenie dawki neuroleptyku, co w większości przypadków przynosi pożądany efekt. Lek przeciwparkinsonowski może być przydatny, ale jeśli to możliwe, należy go stosować tylko w ostrych sytuacjach. Jeśli parkinsonizm lub inne pozapiramidowe działanie niepożądane rozwinęło się podczas długotrwałego przyjmowania typowego neuroleptyku i nie zmniejsza się po zmniejszeniu jego dawki, należy przyjąć atypowy neuroleptyk. [ 59 ] Jeśli podczas przyjmowania atypowego neuroleptyku rozwinął się uporczywy parkinsonizm, należy przyjąć inny lek z tej samej grupy. Jeśli te środki okażą się nieskuteczne, można przepisać klozapinę.

Leczenie akatyzji

Akatyzję można łączyć z innymi zespołami pozapiramidowymi. Akatyzję powodują zarówno atypowe, jak i typowe neuroleptyki. To powikłanie koryguje się poprzez zmniejszenie dawki neuroleptyku i dodatkowo przepisując beta-blokery. W niektórych przypadkach konieczna jest zmiana leku na neuroleptyk innej klasy. Klozapina może zmniejszyć akatyzję oporną na inne metody leczenia.

• Zalecenie (poziom D) Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia ostrej akatyzji, lekarze powinni unikać gwałtownego zwiększania dawki leków przeciwpsychotycznych.
• Zalecenie (poziom D) Lekarze powinni rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z utrzymującą się akatyzją otrzymujących stałą dawkę leków przeciwpsychotycznych, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko pogorszenia klinicznego zaburzeń psychicznych.
• Zalecenie (poziom D) Rozważając ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania u pacjenta skojarzonych leków przeciwpsychotycznych, lekarze powinni wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko akatyzji i brak dowodów na kliniczną skuteczność tej strategii.
• Zalecenie: (Poziom D) Jeśli zalecono politerapię lekami przeciwpsychotycznymi i obserwuje się utrzymującą się, klinicznie istotną akatyzję, lekarze powinni podjąć próbę osiągnięcia monoterapii lekami przeciwpsychotycznymi poprzez stopniowe zmniejszanie dawki i przerwanie podawania jednego z leków przeciwpsychotycznych lub przejście na inny lek przeciwpsychotyczny, jeśli można to osiągnąć bez pogorszenia stanu klinicznego.[ 60 ]

Leczenie podtrzymujące schizofrenii

Większość aktualnych wytycznych dotyczących pierwszego epizodu psychozy zaleca kontynuowanie leczenia przeciwpsychotycznego przez pewien czas po ustąpieniu pierwszego epizodu psychozy, aby zapobiec nawrotowi, na przykład australijskie wytyczne kliniczne dotyczące wczesnej psychozy stanowią, że leczenie przeciwpsychotyczne można kontynuować przez 12 miesięcy lub dłużej, a wytyczne Narodowego Instytutu Doskonałości Zdrowia i Opieki Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management stanowią: „Poinformuj pacjenta, że istnieje duże ryzyko nawrotu, jeśli przestanie przyjmować leki w ciągu następnych 1–2 lat”. [ 61 ] Po ustąpieniu objawów i ustabilizowaniu się stanu pacjenta stosuje się długoterminową terapię podtrzymującą, aby zapobiec pogorszeniu się objawów lub nawrotowi. Leczenie na tym etapie jest zwykle prowadzone ambulatoryjnie, dlatego ważne jest zminimalizowanie skutków ubocznych i zapewnienie przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. Jakość życia i opłacalność mają szczególne znaczenie w tej fazie leczenia. Osiągnięcie tych celów jest możliwe tylko dzięki skutecznej rehabilitacji psychospołecznej połączonej z farmakoterapią. [ 62 ]

Długotrwała terapia przeciwpsychotyczna jest od dawna uznawana za najbardziej optymalne podejście do leczenia większości pacjentów ze schizofrenią. Kontrolowane badania wykazują, że zaostrzenia występują trzy razy rzadziej w przypadku neuroleptyków niż w przypadku placebo. Wysokie dawki neuroleptyków (równoważne 600-1200 mg chloropromazyny) są stosowane w leczeniu podtrzymującym od wielu lat. Na tle tego podejścia częstość nawrotów i ponownych hospitalizacji w latach 60. i 80. zmniejszyła się, ale pozostała dość znacząca. Podejmowano próby zwiększenia skuteczności leczenia poprzez przepisywanie bardzo dużych dawek. Jednak kontrolowane badania nie wykazały żadnych zalet tej taktyki. Ponadto przy przepisywaniu dużych dawek częstość późnych dyskinez wzrosła, a gotowość pacjentów do współpracy (przestrzegania) zmniejszyła się. [ 63 ]

Aby poprawić zgodność, wprowadzono długo działające formulacje depot flufenazyny i haloperidolu, w których substancja czynna była związana z dekanianem lipidowym. Formulacje te podaje się domięśniowo. Pojedynczy zastrzyk zapewnia stabilny poziom leku we krwi przez 4 tygodnie. W badaniach klinicznych formulacje depot zapewniały wyższy wskaźnik zapobiegania nawrotom niż środki doustne (Davis i in., 1993). W rezultacie wielu ekspertów uważa, że formulacje depot są niedostatecznie wykorzystywane w Stanach Zjednoczonych. [ 64 ]

Ustalono, że jeśli dawka neuroleptyku przekroczy wartość równoważną 375 mg chloropromazyny, skuteczność terapii podtrzymującej nie wzrasta. Jednocześnie u około połowy pacjentów minimalna skuteczna dawka jest równoważna około 50-150 mg chloropromazyny. Zgodnie z nowoczesnymi zaleceniami standardowa dawka podtrzymująca powinna być równoważna 300-600 mg chloropromazyny.

W ostatniej dekadzie testowano różne metody, aby zmienić stosunek ryzyka do skuteczności terapii podtrzymującej w bardziej korzystnym kierunku. Okazało się, że przy znacznym zmniejszeniu dawki podtrzymującej można zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych, zwiększyć zgodność, a jednocześnie utrzymać efekt terapeutyczny dla większości parametrów. Wyniki tych badań wzbudziły szerokie zainteresowanie i doprowadziły do zmian w praktyce leczenia. Przy długotrwałym stosowaniu neuroleptyku w dawce 10% normy częstość zaostrzeń wzrosła, ale stopień adaptacji społecznej pacjenta był wyższy, a ryzyko działań niepożądanych było niższe. Przy przepisywaniu dawki 20% normy częstość zaostrzeń była również wyższa, ale były one mniej nasilone. Co więcej, zaostrzenia te można było leczyć ambulatoryjnie, dodatkowo przepisując doustne podawanie leku. Jednocześnie zmniejszyły się inne objawy choroby, w tym objawy negatywne.

Podobne wyniki uzyskano, gdy pacjenci nie otrzymywali leczenia podtrzymującego, a intensywną terapię przeciwpsychotyczną rozpoczynano dopiero przy pierwszych objawach nawrotu. Jednak schemat ten okazał się bardziej uciążliwy zarówno dla pacjentów, jak i psychiatrów, a jego wyniki nie były na ogół tak przekonujące, jak w przypadku terapii podtrzymującej w niskich dawkach. Jedno badanie, w którym bezpośrednio porównywano skuteczność terapii podtrzymującej w standardowych i niskich dawkach z terapią podawaną tylko na początku objawów, wykazało, że przy ciągłym stosowaniu niskiej dawki całkowita dawka leku (w okresie badania) była niższa, a częstość nawrotów objawów psychotycznych była niższa niż w przypadku leczenia wyłącznie zaostrzeń. Jednak oba te schematy zmniejszyły wpływ leków przeciwpsychotycznych na pacjenta i nasilenie objawów negatywnych w porównaniu z terapią podtrzymującą w standardowych dawkach. Jednak pod koniec dwuletniego okresu badania wskaźnik nawrotów w grupach leczenia alternatywnego był wyższy niż u pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą w standardowych dawkach, ale nie było istotnych różnic w nasileniu objawów psychotycznych.

Dostarczone dane pozwoliły nam na sformułowanie następujących rekomendacji.

1. W przypadku większości pacjentów optymalne jest długotrwałe leczenie podtrzymujące stałymi dawkami leków neuroleptycznych.
2. Dawki typowych neuroleptyków powinny być znacznie niższe od tych stosowanych wcześniej (600-1000 mg chloropromazyny). Obecnie powszechnie stosuje się dawki 200-400 mg, a u wielu pacjentów skuteczne są dawki 150-300 mg (w przeliczeniu na chloropromazynę).
3. Preparaty depot poprawiają przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, którzy zgadzają się na ten rodzaj leczenia. Największe doświadczenie z terapią podtrzymującą w niskich dawkach uzyskano stosując preparaty depot. Jeśli możliwa jest regularna obserwacja pacjentów, 12,5 mg dekanoatu flufenazyny podaje się raz na 2-3 tygodnie, a 25-50 mg dekanoatu haloperidolu – raz na 4 tygodnie, resperydon (consta), 25-75 mg – raz na 2 tygodnie. Dawki te zapewniają niezbędny efekt u większości pacjentów. W przypadku okresowego zaostrzenia psychozy można przepisać dodatkowy neuroleptyk doustnie przez kilka tygodni.
4. U chorych, którzy odmawiają długotrwałego stosowania leków neuroleptycznych, a także w przypadku długotrwałej remisji po pojedynczym epizodzie psychotycznym, leczenie stosuje się wyłącznie w okresie zaostrzenia.
5. Uporczywe działania niepożądane są wskazaniem do zmniejszenia dawki.
6. Pojawienie się pierwszych objawów późnej dyskinezy jest wskazaniem do przerwania leczenia podtrzymującego (a podawanie neuroleptyków można wznowić dopiero w przypadku zaostrzenia psychozy), znacznego zmniejszenia dawki neuroleptyku lub zastąpienia go klozapiną.

Zalecenia te mogą zostać zmienione po udostępnieniu wyników badań terapii podtrzymującej neuroleptykami nowej generacji. Istnieją już informacje o wyższej skuteczności klozapiny w zapobieganiu zaostrzeniom u pacjentów przewlekle opornych na typowe neuroleptyki. Względne ryzyko działań niepożądanych o charakterze pozapiramidowym pozwala oczekiwać, że pacjenci będą lepiej przestrzegać zaleceń lekarza, co zwiększy skuteczność leczenia. Jednak w odniesieniu do neuroleptyków nowej generacji nadal nie jest jasne, czy zmniejszenie ich dawki pozwala zoptymalizować stosunek ryzyka do skuteczności. Z drugiej strony ważne jest porównanie wyników terapii podtrzymującej z atypowymi neuroleptykami i niskimi dawkami typowych neuroleptyków. Leczenie risperidonem w dawce 4 mg/dobę będzie miało niewątpliwą przewagę nad przepisywaniem haloperidolu w dawce 15-20 mg/dobę. Nie jest jednak jasne, czy te zalety zostałyby utrzymane, gdyby porównanie przeprowadzono z haloperidolem w dawce 4–6 mg/dzień lub dekanonianem flufenazyny w dawce 12,5 mg raz na trzy tygodnie. Wybór leku niewątpliwie wiąże się również ze stosunkiem kosztów do efektywności.

Oporność na leczenie w schizofrenii

Schizofrenia oporna na leczenie, utrzymywanie się objawów pozytywnych pomimo ≥2 badań odpowiedniej dawki i czasu trwania leczenia przeciwpsychotycznego z udokumentowanym przestrzeganiem, jest poważnym problemem klinicznym o niejednorodnych objawach. Częściowa lub niewystarczająca odpowiedź na leczenie jest jednym z najtrudniejszych problemów w farmakoterapii schizofrenii. W przeszłości oporność na leczenie była przezwyciężana poprzez zmienianie dawki leku lub przepisywanie dodatkowych środków, takich jak lit, leki przeciwdrgawkowe lub benzodiazepiny. Wraz z pojawieniem się klozapiny, neuroleptyki nowszej generacji stały się szerzej stosowane w leczeniu takich pacjentów. Wynika to z faktu, że atypowe neuroleptyki są skuteczniejsze lub powodują znacznie mniej skutków ubocznych niż tradycyjne leki.

Oporność na leczenie rozumiana jest jako utrzymywanie się objawów psychotycznych (zaburzone postrzeganie rzeczywistości i zdezorganizowane zachowanie) oraz towarzyszących im zaburzeń, pomimo odpowiedniej farmakoterapii. [ 65 ]

Typowe neuroleptyki

Typowe neuroleptyki od dawna są lekami pierwszego wyboru w leczeniu schizofrenii. Uważa się, że są one równoważne pod względem skuteczności. Tylko jedno z ponad 100 badań porównawczych wykazało różnice w skuteczności. W badaniach kontrolowanych mniej niż 5% pacjentów opornych na jeden z typowych neuroleptyków było w stanie osiągnąć sukces, zastępując go innym tradycyjnym lekiem. Wybór leku był podyktowany głównie chęcią zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych i możliwością zmiany dawki. Środki o dużej sile działania, takie jak haloperidol i flufenazyna, częściej powodują pozapiramidowe działania niepożądane, ale rzadziej powodują senność i niedociśnienie ortostatyczne niż środki o małej sile działania, takie jak chloropromazyna i tiorydazyna. Haloperidol i flufenazyna to jedyne neuroleptyki dostępne jako preparaty depot do podawania pozajelitowego. Poprawiają one przestrzeganie zaleceń i czasami osiągają bardziej wyraźny efekt. [ 66 ]

Wybór neuroleptyku dla konkretnego pacjenta zależy od skuteczności i tolerancji leków, które zostały mu przepisane wcześniej. W przypadku braku poprawy klinicznej po trzech tygodniach leczenia należy sprawdzić, czy pacjent stosuje się do zaleconego schematu leczenia, mierząc poziom leku we krwi. Jeśli pacjent przyjmuje lek sumiennie, to w przypadku braku zauważalnej poprawy po 4-8 tygodniach należy rozważyć zmianę leku.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne

Gdy typowe neuroleptyki są nieskuteczne, lekami pierwszego wyboru stają się atypowe neuroleptyki. Z tej grupy najczęściej stosuje się cztery leki: klozapinę, risperidon, olanzapinę i kwetiapinę. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapina

Zaleca się jego stosowanie, gdy typowe neuroleptyki nie osiągają pożądanego efektu, ze względu na niską skuteczność leku lub poważne skutki uboczne. Klozapina pozostaje jedynym lekiem, którego zdolność do przezwyciężania oporności na leczenie w schizofrenii, ustalona według ścisłych kryteriów, jest uważana za udowodnioną.

Pomimo znacznej skuteczności klinicznej klozapiny, jej stosowanie nie poprawia adaptacji społecznej i nie obniża kosztów opieki nad pacjentem u wszystkich pacjentów, zwłaszcza w pierwszym roku terapii. Można to częściowo wyjaśnić faktem, że klozapina jest zwykle przepisywana pacjentom, których leczenie jest trudne i którzy spędzają długi czas w szpitalach psychiatrycznych. Ponadto jest stosowana przez ograniczoną liczbę psychiatrów, którzy są przyzwyczajeni do pracy z nią. Inne badania pokazują, że długotrwałe leczenie klozapiną jest opłacalne.

Optymalną strategią stosowania klozapiny jest stopniowe zwiększanie dawki. Efektu można spodziewać się przy dawce 200–600 mg/dobę. Tylko jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć powyżej 600 mg/dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki klozapiny, jeśli pojawią się mioklonie, które mogą być zwiastunami napadów padaczkowych. U pacjentów reagujących na klozapinę poprawa następuje zwykle w ciągu 8 tygodni od osiągnięcia optymalnej dawki.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon skutecznie tłumi pozytywne objawy schizofrenii. Ponadto, gdy lek jest przepisywany w dawce do 6 mg/dobę, ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych nie jest wyższe niż w przypadku placebo. Jednak w dawce 10 mg/dobę i wyższej lek powoduje zaburzenia pozapiramidowe, a ten efekt uboczny jest zależny od dawki. Tak więc niskie i wysokie dawki risperidonu mogą mieć różne skutki kliniczne. Nie ma dowodów na to, że wysokie dawki risperidonu (8 mg/dobę i powyżej) są bardziej skuteczne, dlatego dla większości pacjentów dawka od 2 do 6 mg/dobę jest uważana za optymalną.

Chociaż istnieją dowody na to, że risperidon jest skuteczniejszy niż haloperidol, pozostaje pytanie, czy jest on lepszy od konwencjonalnych leków przeciwpsychotycznych w schizofrenii opornej na leczenie, zdefiniowanej według jasnych kryteriów. Chociaż istnieją doniesienia o przypadkach, w których risperidon poprawiał stan pacjentów wcześniej opornych na leczenie, badania te były otwarte lub retrospektywne i nie były kontrolowane.

Jedno z takich badań wykazało, że risperidon jest tak samo skuteczny jak klozapina w leczeniu przewlekłego bólu. Jednak badanie nie stratyfikowało pacjentów na podstawie ich odporności na terapię, a badanie nie było wystarczająco duże, aby właściwie porównać skuteczność obu leków.

Dobrze wiadomo, że risperidon jest nieskuteczny u pacjentów opornych na klozapinę. Istnieją jednak doniesienia o jego zdolności do poprawy jakości życia i skrócenia czasu hospitalizacji u pacjentów opornych na leczenie. Ponieważ risperidon jest znacznie bezpieczniejszy niż klozapina i jest lepiej tolerowany niż typowe leki przeciwpsychotyczne, risperidon jest zalecany pacjentom opornym na leczenie przed przejściem na klozapinę.

Olanzapina

Jest podobny do klozapiny w swoim działaniu farmakologicznym i jest skuteczny w schizofrenii podatnej na leczenie neuroleptykami. Rzadziej powoduje zaburzenia pozapiramidowe niż typowe neuroleptyki, a akatyzja występuje z taką samą częstością podczas leczenia lekiem jak w przypadku placebo. W otwartym badaniu klinicznym olanzapina była skuteczna u niektórych pacjentów, którzy byli znacząco oporni na leczenie przeciwpsychotyczne. Jednak wyniku tego nie udało się potwierdzić w badaniu z podwójnie ślepą próbą; zauważono jedynie zmniejszenie lęku i depresji. W najskuteczniejszej dawce (15-25 mg/dobę) olanzapina jest znacząco lepiej tolerowana niż chloropromazyna. Olanzapinę można przepisywać pacjentom opornym na typowe neuroleptyki, ale jest mało prawdopodobne, aby znacząco poprawiła stan pacjentów opornych na risperidon.

Kwetiapina

Ma większe powinowactwo do serotoniny (5-HT1A) niż do receptorów dopaminowych. Jest neuroleptykiem o stosunkowo niskiej aktywności. Największy efekt ma w dawce 300-450 mg/dobę, podobnie jak klozapina. Lek jest bezpieczniejszy niż typowe neuroleptyki, a prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych (w tym akatyzji) podczas jego stosowania nie jest wyższe niż w przypadku placebo.

W przypadku leczenia pacjentów opornych na terapię, należy pamiętać o następujących kwestiach.

1. Oporność na terapię jest determinowana obecnością przewlekłych zaburzeń psychotycznych lub innych trudnych do leczenia objawów psychopatologicznych.
2. Oporność na leczenie to całe spektrum schorzeń, a pacjenci całkowicie oporni (oporni) na leczenie stanowią najcięższą część tego spektrum.
3. Klozapina jest najskuteczniejszym lekiem przeciwpsychotycznym w leczeniu pacjentów opornych na leczenie.
4. Chociaż leki przeciwpsychotyczne nowej generacji są bezpieczniejsze niż klozapina i typowe leki przeciwpsychotyczne, ich skuteczność w leczeniu pacjentów opornych na leczenie nie została ostatecznie potwierdzona.

Leczenie schizofrenii metodami alternatywnymi

Jeśli tradycyjne leczenie schizofrenii jest nieskuteczne, należy leczyć ją alternatywnymi terapiami. Należą do nich leki wspomagające, rezerpina i terapia elektrowstrząsowa (ECT). Ponieważ skuteczności tych metod nie można uznać za udowodnioną, można je stosować tylko w określonych sytuacjach.

Preparaty litu

Dodanie litu pozwala niektórym pacjentom ze schizofrenią przezwyciężyć oporność na leczenie. Czterotygodniowy cykl próbny jest wystarczający, aby ocenić skuteczność litu. Chociaż lit jest skuteczniejszy u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi, jego stosowanie daje również pozytywne rezultaty u innych kategorii pacjentów. Według niektórych danych, lit zmniejsza wrogość u pacjentów opornych i może być szczególnie przydatny w przypadkach pobudzenia. [ 82 ]

Chociaż badania litu (jako adiuwantu) u pacjentów z oporną na leczenie schizofrenią wykazały pozytywne wyniki, przeprowadzono je na małych grupach pacjentów. Dlatego skuteczności litu nie można uznać za udowodnioną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania litu w połączeniu z typowym neuroleptykiem lub klozapiną ze względu na ryzyko majaczenia i encefalopatii.

Leki przeciwdrgawkowe

Karbamazepina i kwas walproinowy są skuteczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej z objawami psychotycznymi. Są jednak często stosowane jako adiuwant w schizofrenii. Kilka kontrolowanych badań wykazało niewątpliwą skuteczność karbamazepiny jako adiuwantu u pacjentów ze schizofrenią, ale badania te obejmowały niewielką liczbę pacjentów. Pozytywne zmiany były na ogół umiarkowane i dotyczyły bardziej takich obszarów jak zachowanie i dostosowanie społeczne. Karbamazepina nie może służyć jako alternatywa dla neuroleptyków, ponieważ nie jest w stanie zapobiegać nawrotom schizofrenii.

Karbamazepinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może powodować dezorientację, ataksję i agranulocytozę. Ponadto karbamazepina może zmniejszyć stężenie haloperidolu we krwi o około 50%. Ze względu na ryzyko toksycznego zapalenia wątroby należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwasu walproinowego.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepiny

Istnieje kilka raportów na temat stosowania benzodiazepin jako adiuwantu w schizofrenii opornej na leczenie. Wyniki są mieszane: niektóre badania z podwójnie ślepą próbą wykazały pozytywny wpływ benzodiazepin, podczas gdy inne wykazały, że ich stosowanie jest nieskuteczne. Ponieważ drażliwość i lęk są powszechne u pacjentów ze schizofrenią, nie dziwi fakt, że benzodiazepiny są im często przepisywane. Należy jednak zachować ostrożność podczas przepisywania tych leków, ponieważ ich stosowanie może wiązać się z uporczywą sennością, zmęczeniem, ataksją, uzależnieniem od leków i rozhamowaniem behawioralnym. Ponadto benzodiazepiny mogą nasilać toksyczne działanie klozapiny. Leki przeciwlękowe w schizofrenii są stosowane głównie w celu złagodzenia pobudzenia lub leczenia objawów prodromalnych (wczesnych objawów nawrotu) u pacjentów, którzy odmawiają przyjmowania neuroleptyków.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Leki przeciwdepresyjne

Wielu pacjentów ze schizofrenią doświadcza depresji w ostrym epizodzie i często jest zdemoralizowanych w fazie przewlekłej. Neuroleptyki mogą nasilać objawy depresyjne. W przeszłości leki przeciwdepresyjne były rzadko stosowane w schizofrenii z obawy, że mogą wywołać psychozę. Jest to prawdopodobnie mało prawdopodobne. Ogólnie rzecz biorąc, leki przeciwdepresyjne są tylko umiarkowanie skuteczne u większości pacjentów ze schizofrenią i nie odwracają demoralizacji. Jednak pacjentom z uporczywą depresją lub epizodem depresyjnym występującym niezależnie od zaburzeń psychotycznych należy podawać leki przeciwdepresyjne w najniższej skutecznej dawce. Wykazano, że klozapina ma pozytywny wpływ na nastrój depresyjny i zmniejsza ryzyko samobójstwa.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Inne metody leczenia schizofrenii

Chociaż kilka badań w ostatnich latach wykazało korzystne efekty beta-blokerów i rezerpiny w schizofrenii opornej na leczenie, nie przeprowadzono kontrolowanych badań tych leków przy użyciu obecnych kryteriów diagnostycznych. Tak więc istnieje niewiele dowodów na to, że długoterminowa terapia którymkolwiek z tych leków jest skuteczna.

Nie ma również kontrolowanych badań ECT w schizofrenii opornej na leczenie. Przed wprowadzeniem klozapiny kilka badań ECT wykazało, że może być ona skuteczna u pacjentów opornych na leki, chociaż efekt był większy u pacjentów z krótszą historią choroby. Dwa otwarte badania wykazały, że ECT może mieć pewne korzyści u pacjentów opornych na klozapinę. Jednak trwałość efektu i długoterminowa skuteczność ECT nie zostały zgłoszone.

Aby zwiększyć skuteczność leczenia przeciwpsychotycznego, należy przestrzegać następujących zasad.

1. Dokładne określenie celu terapeutycznego - objawów, których korygowanie będzie ukierunkowane na leczenie. Neuroleptyki są skuteczniejsze w leczeniu pozytywnych objawów schizofrenii, do których zalicza się halucynacje, urojenia, zaburzenia myślenia i niewłaściwe zachowanie. Leki nowej generacji mogą również wpływać na objawy negatywne, takie jak izolacja społeczna, wycofanie i przytępienie afektu, zwłaszcza jeśli są one spowodowane przez typowe neuroleptyki. Klozapina jest szczególnie skuteczna w leczeniu wrogich, agresywnych pacjentów z psychozą. Wybór celu terapeutycznego pozwala na dokładniejszą ocenę skuteczności leku.
2. Skuteczność neuroleptyku można ocenić dopiero po jego przepisaniu w optymalnych dawkach przez odpowiednio długi okres czasu. Ta zasada jest szczególnie ważna, aby przestrzegać jej przed włączeniem leków pomocniczych do schematu leczenia. W przeciwnym razie mogą pojawić się nieprzezwyciężalne trudności w doborze optymalnej terapii. Typowe neuroleptyki są często przepisywane w zbyt wysokiej dawce, co negatywnie wpływa na skuteczność leczenia (nawet w ostrej psychozie) z powodu działań niepożądanych i słabej współpracy pacjenta.
3. Należy pamiętać, że przyczyną pozornej oporności na leczenie może być słaba tolerancja leku, nieprzestrzeganie schematu leczenia (non-compliance). Niewystarczające wsparcie społeczne lub brak pomocy psychospołecznej mogą stwarzać pozory oporności na leczenie. Dlatego też przed uznaniem konkretnego leku za nieskuteczny, należy wykluczyć te czynniki. Chociaż zakres dawek terapeutycznych dla większości neuroleptyków nie jest precyzyjnie ustalony, pomiar stężenia leku we krwi może być przydatny, ponieważ pomaga sprawdzić, czy pacjent przyjmuje lek regularnie.
4. Należy dokładnie ocenić skuteczność monoterapii konkretnym lekiem przed przejściem do skojarzenia leków. Lekarz często próbuje (czasem pod presją zewnętrzną) dobrać leczenie, które szybko uwolni pacjenta od wszystkich objawów psychopatologicznych. Należy jednak pamiętać, że nie udowodniono zdolności do zwiększenia skuteczności terapii neuroleptycznej w przypadku żadnego ze środków pomocniczych. Wrogość, drażliwość, bezsenność, izolacja mogą być konsekwencją psychozy i mogą ustępować jedynie na tle skutecznej terapii przeciwpsychotycznej.
5. Wybór leku dokonywany jest z uwzględnieniem ryzyka pozapiramidowych działań niepożądanych. Neuroleptyki nowej generacji są skuteczne w dawkach, które nie powodują powikłań pozapiramidowych u większości pacjentów. Pozwala to uniknąć uporczywych działań niepożądanych, które są przyczyną niskiej skuteczności leczenia.
6. Ważne jest utrzymanie pozytywnego nastawienia terapeutycznego. Z roku na rok wybór leków przeciwpsychotycznych staje się szerszy. Konieczne jest utrzymanie wiary pacjenta, że nawet przy najcięższej chorobie psychicznej znajdzie się skuteczne leczenie.
7. Należy zwrócić szczególną uwagę na czynniki społeczno-psychologiczne, chronić pacjenta przed stresem, sprzyjać odpowiedniemu zrozumieniu przez pacjenta i jego rodzinę istoty choroby – znacznie zwiększa to skuteczność leczenia.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne mają inny mechanizm działania niż typowe leki, dlatego lekarze powinni maksymalnie wykorzystywać specyficzne cechy działania różnych grup leków, próbując pomóc pacjentom opornym na terapię. Klozapina jest obecnie jedynym lekiem, który może pokonać oporność terapeutyczną. Skuteczność innych leków nowej generacji w leczeniu schizofrenii opornej na terapię powinna zostać ustalona w dobrze zaprojektowanych, podwójnie ślepych badaniach z rygorystycznymi kryteriami doboru pacjentów.

Eliminacja negatywnych objawów schizofrenii

Chociaż większość przypadków oporności na leczenie koncentruje się na utrzymywaniu się objawów pozytywnych, coraz częściej uznaje się znaczenie problemów związanych z utrzymującymi się objawami negatywnymi. Klozapina i inne leki przeciwpsychotyczne nowej generacji (risperidon, olanzapina, kwetiapina) okazały się skuteczniejsze w łagodzeniu objawów negatywnych niż konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne w badaniach z podwójnie ślepą próbą. Nadal jednak nie jest jasne, czy leki te działają bezpośrednio na podstawowe objawy negatywne schizofrenii, czy też efekt ten wynika ze złagodzenia innych objawów.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Leczenie chorób współistniejących

Depresja

U wielu pacjentów ze schizofrenią leczonych typowymi lekami przeciwpsychotycznymi po zaostrzeniu choroby rozwijają się uporczywe objawy depresji. W takich przypadkach należy podjąć próbę identyfikacji pozapiramidowych działań niepożądanych u pacjenta, ocenić nasilenie objawów negatywnych i skuteczność leczenia. Jeśli wykluczy się te przyczyny obniżonego nastroju, diagnozuje się „depresję postpsychotyczną” i przepisuje leki przeciwdepresyjne. Lekami z wyboru w takich przypadkach są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), ponieważ w przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych są pozbawione działania cholinolitycznego, co może komplikować rekonwalescencję i opiekę nad pacjentem. Ponadto w przypadku przedawkowania SSRI ryzyko zgonu jest niższe niż w przypadku tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Uzależnienie

Wielu pacjentów z przewlekłą schizofrenią lub psychozami podobnymi do schizofrenii rozwija uzależnienie od narkotyków. Pacjenci ci muszą zostać szybko rozpoznani i leczeni. Program 12 kroków jest skuteczny u wielu z nich. Ważne jest, aby łączyć go z lekami przeciwpsychotycznymi, które pomagają utrzymać remisję u pacjentów. Ponieważ nadużywanie narkotyków zwiększa ryzyko wystąpienia późnej dyskinezy, pacjentom tym należy przepisywać atypowe neuroleptyki, jeśli to możliwe.

[ 111 ], [ 112 ]

Polidypsja psychogenna

Pacjenci z przewlekłymi psychozami często cierpią na polidypsję psychogenną. Zaburzenie to wydaje się pojawiać wtórnie z powodu dysfunkcji mechanizmów tłumiących pragnienie mózgu i często jest oporne na terapię behawioralną. Polidypsja psychogenna jest potencjalnie niebezpiecznym powikłaniem, ponieważ może prowadzić do dysfunkcji nerek i serca. W tym przypadku lekiem z wyboru jest neuroleptyk o minimalnym działaniu antycholinergicznym, taki jak risperidon lub sertindol. Jeśli okaże się to nieskuteczne, można przepisać klozapinę, która może być przydatna w przewlekłej polidypsji psychogennej, zmniejszając objawy psychotyczne z jednej strony i spożycie wody z drugiej.

Niestosowanie się pacjenta do zaleceń lekarza (niestosowanie się pacjenta)

Pacjenci cierpiący na schizofrenię i psychozy schizofrenopodobne przez długi czas mogą mieć trudności z przestrzeganiem zaleceń lekarskich. Ponieważ wielu z nich nie jest w stanie odpowiednio ocenić swojego stanu, często z czasem przestają przestrzegać zaleceń lekarskich. Przyczyną nieprzestrzegania zaleceń mogą być działania niepożądane i brak oczywistego efektu leczenia dla pacjenta. Jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent przestał przestrzegać schematu leczenia, konieczne jest poddanie go dokładnemu badaniu w celu wykrycia nawet minimalnych objawów zaburzeń pozapiramidowych i akatyzji. Często te objawy, ledwo zauważalne podczas badania, mogą znacznie zaniepokoić pacjenta. Ich aktywna terapia znacznie zwiększa przestrzeganie zaleceń. Aby uniknąć rozwoju zaburzeń pozapiramidowych, może być wymagana ostrożna korekta dawki neuroleptyku, pozwalająca utrzymać działanie przeciwpsychotyczne, ale minimalizująca działania niepożądane. Spośród leków nowej generacji najniższe ryzyko powikłań pozapiramidowych, oprócz klozapiny, charakteryzują sertindol i kwetiapina. Olanzapina i risperidon mogą powodować zaburzenia pozapiramidowe (choć w mniejszym stopniu niż typowe neuroleptyki), co wymaga regularnego monitorowania stanu pacjenta. W szczególności prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań pozapiramidowych podczas stosowania risperidonu staje się znaczące, jeśli jego dawka przekracza 8 mg/dobę.

Jeśli pacjenci nie stosują się do zaleceń, mimo braku działań niepożądanych, zaleca się przepisanie leku depot. Obecnie stosuje się dwa takie leki - dekanonian haloperidolu i dekanonian flufenazyny. Dekanonian haloperidolu przepisuje się w dawce 25-100 mg domięśniowo raz na 4 tygodnie. Chociaż leczenie czasami rozpoczyna się od wyższej dawki, lek jest lepiej tolerowany, jeśli jego dawka nie przekracza 100 mg. Dekanonian flufenazyny przepisuje się w dawce 25-50 mg domięśniowo raz na 3-4 tygodnie. Podczas stosowania leków depot konieczne jest dokładne zbadanie pacjenta pod kątem zaburzeń pozapiramidowych i próba znalezienia minimalnej skutecznej dawki (Schooler, 1996).

Trwałe skutki uboczne

Jeśli u pacjenta rozwinie się uporczywa bradykinezja lub sztywność mięśni, dawka neuroleptyku jest prawdopodobnie zbyt wysoka i należy ją zmniejszyć. Jeśli objawy utrzymują się po zmniejszeniu dawki, lek przyjmowany przez pacjenta należy zastąpić neuroleptykiem innej klasy. Jeśli pacjent jest leczony typowym neuroleptykiem, zaleca się zmianę na jeden z atypowych leków. Bradykinezja i sztywność mięśni mogą ustąpić w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu typowego neuroleptyku, ponieważ lek nadal jest powoli uwalniany z „depot”. Dlatego ważne jest, aby wyjaśnić pacjentowi, że po zmianie na nowy lek poprawy można oczekiwać dopiero po kilku tygodniach.

Podobnie, jeśli akatyzja utrzymuje się, należy podjąć próbę zmniejszenia dawki przyjmowanego neuroleptyku, ale najpierw należy sprawdzić, czy nie przekracza ona minimalnej skutecznej dawki. Jeśli akatyzja utrzymuje się, pomocne może być dodanie propranololu lub innego beta-blokera. Czasami ma sens przejście na lek przeciwpsychotyczny z innej klasy, w tym z jednego atypowego neuroleptyku na inny. Jeśli akatyzji nie można skorygować w ten sposób, wskazane jest przepisanie klozapiny.

Pacjenci przyjmujący neuroleptyki często doświadczają problemów w sferze seksualnej, na przykład odczuwają brak lubrykacji lub impotencję. Kobiety mogą doświadczać braku miesiączki lub bolesnego miesiączkowania; mężczyźni, podobnie jak kobiety, mogą doświadczać galaktorei, bolesności i obrzęku gruczołów piersiowych. Zmniejszona erekcja i upośledzone lubrykacje, bolesny stosunek płciowy można również wytłumaczyć przyjmowaniem leków o wyraźnej aktywności cholinolitycznej - powikłania te można leczyć, zmniejszając dawkę lub przepisując lek o minimalnej aktywności cholinolitycznej. Leki o wyraźnych właściwościach blokujących receptory adrenergiczne mogą również powodować zaburzenia w sferze seksualnej. Tak więc zaburzenia ejakulacji zgłaszano na tle leczenia tiorydazyną; prawdopodobnie to samo mogą powodować inne neuroleptyki. W takich przypadkach wskazane jest również zmniejszenie dawki leku, a jeśli ten środek jest nieskuteczny, zmiana leku. Obrzęk i tkliwość gruczołów piersiowych, nieregularne miesiączki mogą być związane ze zwiększonym poziomem prolaktyny, który jest spowodowany przyjmowaniem neuroleptyku, który skutecznie blokuje receptory dopaminy. Takie powikłania obserwuje się zarówno przy stosowaniu typowych neuroleptyków, zwłaszcza leków o wysokim potencjale, jak i przy stosowaniu risperidonu. Chociaż w tym przypadku może pomóc zmniejszenie dawki leku, często konieczna jest zmiana na lek z innej klasy.