Leukopenia

Leukopenia lub neutropenia to zespół chorobowy, w którym bezwzględna liczba krążących neutrofili we krwi wynosi poniżej 1,5x10 ⁹ /l. Skrajnym objawem leukopenii jest agranulocytoza - stan, w którym liczba granulocytów we krwi wynosi poniżej 0,5x10 ⁹ /l.

Synonimy: neutropenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza.

Kod ICD-10

D70 leukopenia, agranulocytoza.

Epidemiologia leukopenii

Częstość występowania leukopenii i agranulocytozy wywołanej chemioterapią jest determinowana przez epidemiologię chorób onkologicznych i hematologicznych. Ciężka przewlekła leukopenia występuje z częstością 1 na 100 000 ludności, leukopenia wrodzona i idiopatyczna - 1 na 200 000, leukopenia cykliczna - 1 na 1 milion ludności. Leukopenia jest częstym objawem niedokrwistości aplastycznej. W Europie co roku wykrywa się 2 nowe przypadki tej choroby na 1 milion ludności, a w krajach Azji Wschodniej i Afryki - 2-3 razy więcej.

Częstość występowania agranulocytozy polekowej spowodowanej lekami niechemioterapeutycznymi w Wielkiej Brytanii wynosi 7 przypadków na 1 milion mieszkańców rocznie, w Europie - 3,4-5,3 przypadków, w USA - od 2,4 do 15,4 na 1 milion osób. Ryzyko wystąpienia agranulocytozy polekowej wzrasta z wiekiem: tylko w 10% przypadków występuje u dzieci i młodzieży, a w ponad połowie przypadków - u osób powyżej 60 roku życia. U kobiet powikłanie to rozwija się 2 razy częściej niż u mężczyzn. Neutropenię indukowaną wankomycyną obserwuje się u 2% pacjentów przyjmujących lek, u pacjentów przyjmujących leki przeciwtarczycowe - w 0,23% przypadków, podczas leczenia klozapiną - w 1% przypadków.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny leukopenii

• W przypadku wrodzonych postaci leukopenii przyczyną choroby jest jeden lub inny defekt genetyczny, dziedziczony autosomalnie recesywnie lub autosomalnie dominująco; znane są również przypadki sporadyczne choroby.
• W chorobach onkologicznych, w tym onkohematologicznych, przyczyną rozwoju leukopenii jest najczęściej chemioterapia i radioterapia (mielotoksyczna agranulocytoza).
• Niedokrwistość aplastyczna, mielofibroza - nabyta aplazja hematopoezy.
• Hamowanie prawidłowej hematopoezy przez komórki nowotworowe - choroby nowotworowe układu krwionośnego, przerzuty nowotworowe do szpiku kostnego IDR.
• Zaburzenia metaboliczne, w szczególności niedobór witaminy B12, niedobór kwasu foliowego, niedobór miedzi, kwashiorkor, choroba spichrzeniowa glikogenu typu 2b prowadzą do leukopenii.
• Zakażenia - ciężka sepsa, zakażenia wirusowe (wirus Epsteina-Barr, cytomegalowirus, HIV, zapalenie wątroby, parwowirus B19, wirus różyczki), zakażenia grzybicze i pierwotniakowe (leiszmanioza, histoplazmoza, malaria), gruźlica, bruceloza - powodują neutropenię.
• Leki niechemioterapeutyczne stosowane w praktyce klinicznej, w tym w terapii intensywnej, powodują ciężką neutropenię - agranulocytozę.

Leki niechemioterapeutyczne powodujące agranulocytozę

Klasa leków	Przygotowania
Metale ciężkie	Preparaty zawierające arsen, złoto, rtęć diuretyki
Środki przeciwbólowe NLPZ	Kwas acetylosalicylowy paracetamol, diklofenak, indometacyna ibuprof fen, fenylobutazon, piroksykam, tenoksykam, fenazon
Leki przeciwpsychotyczne, uspokajające, przeciwdepresyjne	Chlordiazepoksyd, klozapina, diazepam, haloperidol, imipramina, meprobamat, fenotiazyna, risperidon, tiapryd, barbiturany
Leki przeciwdrgawkowe
Leki przeciwtarczycowe	Nadchloran potasu tiamazolu, pochodne tiouracylu
Leki przeciwhistaminowe	Bromfeniramina, mianseryna
Różne LS	Acetazolamid, allopurynol, kolchicyna, famotydyna, cymetydyna, ranitydyna, metoklopramid, lewodopa, doustne leki hipoglikemizujące (glibenklamid), wszystkie kwasy retinowe, tamoksyfen, aminoglutetimid, flutamid, sulfasalazyna, penicylamina, glikokortykosteroidy
Różne chemikalia i leki	Farba do włosów, insektycydy, gaz musztardowy, DCT, zioła lecznicze
Leki stosowane w kardiologii	Kaptopril, flurbiprofen, furosemid, hydralazyna, metylodopa, nifedypina, fenindion, prokainamid, propafenon, propranolol, spironolakton, leki moczopędne tiazydowe, lizynopryl, tiklopidyna, chinidyna, etambutol, tynidazol, gentamycyna, izoniazyd, linkomycyna, metronidazol, nitrofurany, penicylina, ryfampicyna, streptomycyna, tioacetazon, wankomycyna, flucytozyna, dapson, chlorochina, hydroksychlorochina, lewamizol, mebendazol, pirymetamina, chinina, acyklowir, zydowudyna, terbinafina, sulfonamidy (salazosulfapirydyna itp.)

Ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest szczególnie wysokie podczas przyjmowania sulfasalazyny, leków przeciwtarczycowych, tiklopidyny, soli złota, penicylaminy, dipirydonu, metamizolu sodu, sulfametoksazolu + trimetoprimu (biseptolu). W przypadku niektórych leków ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest związane z obecnością antygenu zgodności tkankowej. Agranulocytoza wywołana przez lewamizol występuje u osób z HLA-B27. U Żydów przyjmujących klozapinę agranulocytoza polekowa jest związana z haplotypami HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, u Europejczyków przyjmujących klozapinę agranulocytoza występuje z HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Ważna jest również choroba, przeciwko której rozwija się agranulocytoza. Ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest wysokie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących kaptopril, u pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących probenecyd.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Jak rozwija się leukopenia?

Leukopenia może wystąpić z powodu zaburzenia produkcji, krążenia lub redystrybucji neutrofili. Neutrofile w organizmie są rozmieszczone w trzech przestrzeniach - szpiku kostnym, krwi obwodowej i tkankach. Neutrofile są wytwarzane w szpiku kostnym, opuszczając go przedostają się do krwi. We krwi występują dwa skupiska neutrofili - swobodnie krążące i brzeżne, przylegające do ściany naczynia. Te ostatnie stanowią około połowę neutrofili we krwi. Neutrofile opuszczają krwiobieg w ciągu 6-8 godzin i wnikają do tkanek.

Podczas chemioterapii i radioterapii młode, aktywnie proliferujące komórki obumierają, tj. pula szpiku kostnego, i rozwija się mielotoksyczna agranulocytoza. Hematopoeza szpiku kostnego jest również upośledzona w zmianach nowotworowych szpiku kostnego, w których hematopoeza szpiku kostnego jest wypierana i tłumiona przez komórki nowotworowe. W niedokrwistości aplastycznej obserwuje się spadek liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, a pozostałe komórki są funkcjonalnie wadliwe, nie mają odpowiedniej zdolności proliferacyjnej i podlegają apoptozie.

W sepsie wewnątrznaczyniowa stymulacja neutrofili przez aktywowany dopełniacz 5 (C5a) i endotoksynę powoduje zwiększoną migrację neutrofili do śródbłonka naczyniowego i zmniejszenie liczby krążących neutrofili. W sepsie zmniejsza się również ekspresja receptorów G-CSF, a różnicowanie mieloidalne jest upośledzone.

W niektórych wrodzonych postaciach leukopenii, niedokrwistości aplastycznej, ostrej białaczki i zespołu mielodysplastycznego dochodzi do zaburzenia funkcji pluripotentnych komórek macierzystych mieloidalnych, co prowadzi do zmniejszenia produkcji neutrofili.

Leukopenia w zakażeniach pasożytniczych ze splenomegalią (malaria, kala-azar) występuje w wyniku zwiększonego sekwestrowania neutrofili w śledzionie. W zakażeniu HIV zakażeniu ulegają komórki progenitorowe układu krwiotwórczego i komórki podścieliska w szpiku kostnym, co prowadzi do zmniejszenia produkcji neutrofili, rozwoju autoprzeciwciał i zwiększonej apoptozy dojrzałych leukocytów.

W przypadku wrodzonej leukopenii występuje mutacja w genie receptora G-CSF, a także defekt w innych cząsteczkach odpowiedzialnych za przekazywanie sygnału, gdy działa G-CSF. W rezultacie G-CSF w dawkach fizjologicznych nie stymuluje granulocytopoezy. Cykliczna neutropenia jest spowodowana mutacją w genie kodującym elastazę neutrofilową, w wyniku czego zaburzona jest interakcja między elastazą neutrofilową, serpinami i innymi substancjami wpływającymi na hematopoezę.

Do rozwoju agranulocytozy polekowej, niezwiązanej z chemioterapią, mogą przyczyniać się mechanizmy toksyczne, immunologiczne i alergiczne.

Objawy leukopenii

Leukopenia nie ma specyficznych objawów i może być bezobjawowa, jej objawy są spowodowane przez dodanie powikłań infekcyjnych, których ryzyko rozwoju zależy od głębokości i czasu trwania leukopenii. Przy liczbie neutrofili poniżej 0,1x10 ⁹ /l w pierwszym tygodniu zakażenie wykrywa się u 25% pacjentów, a w ciągu 6 tygodni - u 100% pacjentów. Ważna jest szybkość rozwoju leukopenii - pacjenci, u których liczba neutrofili szybko się zmniejszyła, są bardziej podatni na powikłania infekcyjne niż pacjenci z długotrwałą neutropenią (na przykład przewlekłą neutropenią, niedokrwistością aplastyczną, cykliczną neutropenią itp.).

Pojawienie się gorączki w leukopenii jest pierwszym i często jedynym objawem zakażenia. U 90% pacjentów z neutropenią gorączka jest objawem zakażenia, u 10% występuje z powodu procesów niezakaźnych (reakcja na leki, gorączka nowotworowa itp.). U pacjentów otrzymujących hormony glikokortykosteroidowe zakażenie może wystąpić bez wzrostu temperatury ciała. Prawie połowa pacjentów z leukopenią ma gorączkę z nieokreślonym źródłem zakażenia. 25% gorączkujących pacjentów z neutropenią ma mikrobiologicznie udowodnione zakażenie, większość z nich ma bakteriemię. U kolejnych 25% pacjentów zakażenie jest diagnozowane klinicznie, ale nie można go potwierdzić mikrobiologicznie. Zakażenie pacjentów z leukopenią występuje głównie z powodu flory endogennej, która skolonizowała ogniska zakażenia.

Izolowaną leukopenię należy odróżnić od neutropenii w chorobie cytostatycznej wywołanej chemioterapią. Choroba cytostatyczna jest spowodowana śmiercią dzielących się komórek szpiku kostnego, nabłonka przewodu pokarmowego, jelit i skóry. Częstym objawem choroby cytostatycznej jest uszkodzenie wątroby. Oprócz powikłań infekcyjnych wykrywa się niedokrwistość, trombocytopenię, zespół krwotoczny, zespół doustny (obrzęk błony śluzowej jamy ustnej, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej) i zespół jelitowy (martwicze zapalenie jelit lub neutropeniczne zapalenie jelit). Martwicze zapalenie jelit to ostry proces zapalny spowodowany śmiercią komórek nabłonka jelit, który objawia się wzdęciami, częstymi luźnymi stolcami i bólem brzucha. Enteropatia prowadzi do translokacji flory bakteryjnej z późniejszym rozwojem sepsy i wstrząsu septycznego. Rozwój wstrząsu septycznego w stanie agranulocytozy jest poprzedzony martwiczą enteropatią u 46% pacjentów.

Przebieg procesu zakaźnego u chorych na leukopenię ma swoje charakterystyczne cechy.

Krótkotrwałość

Od pierwszych objawów zakażenia do rozwoju ciężkiej sepsy mija kilka godzin. W przypadku wstrząsu septycznego w stanie agranulocytozy, u jednej trzeciej pacjentów gorączka pojawia się dopiero dzień przed wystąpieniem niedociśnienia tętniczego. Wynik wstrząsu septycznego u pacjentów z hemoblastozami w stanie agranulocytozy następuje 2 razy szybciej niż w tej samej kategorii pacjentów bez leukopenii.

Cechy procesu zapalnego w stanach leukopenii

W przypadku zakażenia tkanek miękkich nie występuje ropienie, miejscowe objawy stanu zapalnego (zaczerwienienie, obrzęk, ból) mogą być nieznaczne, natomiast występuje ogólne zatrucie. Martwicza enteropatia często prowadzi do uszkodzeń okołoodbytniczych i stanów zapalnych, które są wykrywane u 12% pacjentów z agranulocytozą. Zapalenie płuc w stanie agranulocytozy występuje bez nacieku neutrofilowego tkanki płucnej. W 18% przypadków, w ciągu pierwszych 3 dni bakteryjnego zapalenia płuc, nie ma zmian w radiogramach, można je wykryć jedynie za pomocą TK. Zapalenie otrzewnej, wikłające przebieg martwiczej enteropatii, często występuje w sposób zatarty, bez wyraźnego zespołu bólowego, objawy otrzewnowe mogą być nieobecne.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Cechy patogenów

W stanie agranulocytozy, oprócz powszechnych patogenów bakteryjnych, powikłania infekcyjne mogą być spowodowane przez patogeny, które są rzadkie u pacjentów bez leukopenii. Przy przedłużającej się leukopenii może wystąpić samoistna martwica mięśnia sercowego, objawiająca się bólem mięśni, obrzękiem, piorunującą posocznicą i wstrząsem septycznym. Diagnozę ustala się poprzez wykrycie wolnego gazu w tkance międzymięśniowej na zdjęciu rentgenowskim lub USG, identyfikując patogen we krwi i dotkniętych tkankach. Często rejestruje się powikłania herpeswirusowe wywołane przez wirusy opryszczki pospolitej, cytomegalowirusa i wirusa Epsteina-Barr. Częstotliwość zakażeń grzybiczych wywołanych przez Candida spp. i Aspergillus spp. jest wysoka. U co dziesiątego pacjenta z ARF, który rozwinął się w agranulocytozie, przyczyną uszkodzenia płuc jest Pneumocystis carinii. U ponad połowy pacjentów z agranulocytozą zapalenie płuc prowadzące do ARF jest wywoływane przez kilka patogenów jednocześnie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klasyfikacja leukopenii

Według czasu trwania:

• Ostra leukopenia - czas trwania nie dłuższy niż 3 miesiące.
• Leukopenia przewlekła – jeśli trwa dłużej niż 3 miesiące.

Wyróżnia się cztery główne typy przewlekłej neutropenii:

1. wrodzony,
2. idiopatyczny,
3. autoimmunologiczny,
4. cykliczny.

Według czasu wystąpienia:

• Leukopenia może być wrodzona (zespół Kostmanna, cykliczna neutropenia) lub nabyta w ciągu życia.

Ze względu na ciężkość leukopenii:

• Głębokość spadku poziomu neutrofili determinuje ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych.

Klasyfikacja leukopenii według stopnia nasilenia

Bezwzględna liczba neutrofili	Stopień leukopenii	Ryzyko powikłań infekcyjnych
1-1,5x10 9 /dł.	Łatwy	Minimum
0,5-1x10 9 /l	Umiarkowany	Umiarkowany
<0,5x10 9 /l	Ciężka (agranulocytoza)	Wysokie ryzyko

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Klasyfikacja etiopatogenetyczna leukopenii

Zaburzone tworzenie się neutrofili w szpiku kostnym

• choroby dziedziczne (wrodzone, leukopenia cykliczna),
• choroby nowotworowe,
• niektóre leki (leki), promieniowanie,
• niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego,
• anemia aplastyczna.

Zwiększone niszczenie neutrofili

• leukopenia autoimmunologiczna,
• chemoterapia,
• sekwestracja neutrofili - w aparacie krążenia sztucznego, w aparacie „sztucznej nerki” podczas HD,
• leukopenia w zakażeniach wirusowych.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Rozpoznanie leukopenii

Aby zdiagnozować leukopenię, konieczne jest policzenie bezwzględnej liczby neutrofili we krwi; samo określenie liczby leukocytów nie wystarczy. W przypadku wielu chorób bezwzględna liczba neutrofili może być znacznie zmniejszona, podczas gdy liczba leukocytów we krwi pozostaje prawidłowa lub nawet zwiększona z powodu np. limfocytów, komórek blastycznych itp. Aby to zrobić, należy obliczyć wzór leukocytów, a następnie zsumować procent wszystkich granulocytów i podzielić otrzymaną sumę przez 100, mnożąc ją przez liczbę leukocytów. Neutropenię diagnozuje się, gdy liczba neutrofili jest poniżej 1,5x10 ⁹ /l. Konieczne jest również policzenie erytrocytów i płytek krwi. Związek leukopenii z niedokrwistością, trombocytopenią wskazuje na możliwą chorobę nowotworową układu krwionośnego. Rozpoznanie potwierdza się poprzez wykrycie komórek blastycznych we krwi obwodowej lub szpiku kostnym.

Badanie punkcji szpiku kostnego i trepanobiopsja pozwalają na postawienie diagnostyki różnicowej i ustalenie mechanizmu rozwoju leukopenii (zaburzona produkcja neutrofili w szpiku kostnym, zwiększone niszczenie krwi, wykrycie komórek atypowych lub blastycznych itp.).

W przypadku niejasności diagnozy konieczne jest dodatkowe zbadanie krwi w celu wykrycia przeciwciał przeciwjądrowych, czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwgranulocytarnych, przeprowadzenie prób wątrobowych (aminotransferazy, bilirubina, markery wirusowego zapalenia wątroby itp.) oraz zbadanie poziomu witaminy B12 i kwasu foliowego.

Mogą pojawić się trudności w diagnozowaniu agranulocytozy polekowej, która nie jest związana z podawaniem leków chemioterapeutycznych. Prawie 2/3 pacjentów przyjmuje więcej niż dwa leki, więc zawsze trudno jest jednoznacznie określić, który z nich doprowadził do agranulocytozy.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kryteria agranulocytozy wywołanej lekami niechemioterapeutycznymi

• Liczba neutrofili <0,5x10 ⁹ /l z gorączką lub bez, objawami klinicznymi infekcji i/lub wstrząsu septycznego.
• Wystąpienie agranulocytozy w trakcie leczenia lub w ciągu 7 dni po podaniu pierwszej dawki leku i całkowite przywrócenie granulocytopoezy (>1,5x10 ⁹ /l neutrofili we krwi) nie później niż miesiąc po zaprzestaniu stosowania leku.
• Kryteria wykluczenia: wrodzona lub immunologiczna leukopenia w wywiadzie, niedawna choroba zakaźna (w szczególności zakażenie wirusowe), niedawna chemioterapia lub radioterapia, terapia immunologiczna, choroby krwi.
• W przypadku agranulocytozy niecytotoksycznej wywołanej lekami liczba płytek krwi, liczba czerwonych krwinek i poziom hemoglobiny są zwykle prawidłowe. Badanie szpiku kostnego może wykluczyć inne możliwe przyczyny agranulocytozy.
• W przypadku agranulocytozy polekowej szpik kostny ma zazwyczaj prawidłową lub umiarkowanie zmniejszoną całkowitą komórkowość i nie zawiera komórek progenitorowych mieloidalnych.
• W niektórych przypadkach obserwuje się niedobór dojrzałych komórek mieloidalnych, podczas gdy formy niedojrzałe (do stadium mielocytów) pozostają zachowane - tzw. „blok mieloidalny”, który może być konsekwencją selektywnej interakcji leku/przeciwciała na dojrzałe komórki lub stanowić początkowy etap zdrowienia.
• Brak prekursorów mieloidalnych oznacza, że musi upłynąć co najmniej 14 dni, zanim liczba leukocytów we krwi obwodowej powróci do normy.
• Natomiast w przypadku blokady mieloidalnej powrotu liczby białych krwinek do normy można spodziewać się w ciągu 2–7 dni.

Wystąpienie gorączki u pacjentów z agranulocytozą jest wskazaniem do diagnostycznego poszukiwania czynnika zakaźnego. Diagnostyka mikrobiologiczna determinuje wybór odpowiednich schematów terapii przeciwbakteryjnej. Zakażenie u pacjentów z agranulocytozą jest często polietiologiczne, dlatego wykrycie tylko jednego patogenu nie powinno wstrzymywać poszukiwań diagnostycznych. Oprócz tradycyjnych badań mikrobiologicznych badanie pacjenta z agranulocytozą obejmuje:

• wykrywanie antygenów grzybiczych (mannanów, galaktomannanów) we krwi, BAL, płynie mózgowo-rdzeniowym,
• wykrywanie wirusa opryszczki pospolitej, cytomegalii, wirusa Epsteina-Barr oraz przeciwciał przeciwko nim w surowicy krwi, krwinkach, płynie popłuczynowym i płynie mózgowo-rdzeniowym.

Diagnoza sepsy u tej kategorii pacjentów jest często probabilistyczna. Wiarygodna diagnoza sepsy opiera się na następujących objawach:

• objawy kliniczne zakażenia lub wyizolowania patogenu,
• SSVR,
• identyfikacja laboratoryjnych markerów stanu zapalnego układowego.

Jednakże 44% pacjentów z agranulocytozą rozwija gorączkę bez ustalonego źródła zakażenia, a tylko 25% pacjentów z gorączką i neutropenią ma mikrobiologicznie udowodnione zakażenie. Jedno z kryteriów SIRS, neutropenia, jest zawsze obecne u tych pacjentów. Rozwój gorączki u pacjenta z agranulocytozą, nawet przy braku źródła zakażenia, należy uznać za możliwy objaw sepsy. Taki laboratoryjny marker reakcji zapalnej, jak prokalcytonina we krwi, może być stosowany do diagnozowania sepsy u pacjentów z agranulocytozą. Jednakże dodanie infekcji grzybiczych lub wirusowych, które występują z obrazem klinicznym ciężkiej sepsy, może być połączone z prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym poziomem prokalcytoniny we krwi.

Najczęstszym powikłaniem infekcyjnym u pacjentów z agranulocytozą jest zapalenie płuc. Rozpoznanie infekcyjnych zmian płucnych u pacjentów z agranulocytozą powinno również obejmować najbardziej prawdopodobne patogeny.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Badanie przesiewowe w kierunku leukopenii

Zliczanie leukocytów we krwi, wzór leukocytarny, bezwzględna liczba granulocytów we krwi.

Leczenie leukopenii

Pacjent zostaje umieszczony w oddzielnym oddziale (izolatce). Podczas komunikacji z pacjentem personel musi ściśle przestrzegać środków aseptycznych i antyseptycznych (noszenie maseczek, mycie rąk środkami antyseptycznymi itp.).

W większości przypadków leukopenii i agranulocytozy nie ma potrzeby stosowania konkretnego leczenia. Główne środki zapobiegawcze i terapeutyczne ograniczają się do zapobiegania zakażeniom, leczenia już powstałych powikłań infekcyjnych i choroby podstawowej, która doprowadziła do leukopenii. Transfuzje pełnej krwi lub masy krwinek czerwonych, zawiesiny leukocytów i podawanie hormonów glukokortykoidowych podejmowane w celu leczenia leukopenii należy uznać za błędne. Te ostatnie można stosować wyłącznie w ramach leczenia choroby podstawowej, która doprowadziła do rozwoju leukopenii, takiej jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, niektóre postacie ostrej białaczki, leukopenia autoimmunologiczna itp. Należy pamiętać, że podawanie glikokortykoidów w przypadku agranulocytozy dramatycznie zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych. W zależności od choroby podstawowej (np. niedokrwistość aplastyczna, zespół Felty'ego, agranulocytoza autoimmunologiczna) w leczeniu leukopenii można zastosować splenektomię i leczenie immunosupresyjne (cyklosporyna, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat itp.).

W przypadku niedoboru kwasu foliowego wskazane są witamina B12, witamina B12, kwas foliowy w dawce do 1 mg/dobę, leukoworyna w dawce 15 mg na dobę. W przypadku agranulocytozy polekowej niechemioterapeutycznej konieczne jest odstawienie leku, który może ją wywołać.

Cechy leczenia powikłań infekcyjnych

Główną metodą walki z powikłaniami wywołanymi neutropenią jest prowadzenie działań mających na celu zapobieganie i leczenie infekcji. Pacjenci z agranulocytozą w przypadku powikłań infekcyjnych muszą być umieszczani na oddziałach izolacyjnych. W większości przypadków źródłem infekcji, głównie o etiologii bakteryjnej i grzybiczej, jest przewód pokarmowy, dlatego w przypadku rozwoju agranulocytozy jelita są dekontaminowane. W tym celu stosuje się leki przeciwbakteryjne wrażliwe na florę Gram-ujemną (cyprofloksacyna), trimetoprim/sulfametoksazol. Ten ostatni jest również aktywny przeciwko zakażeniom pneumocystozowym.

W przypadku braku zakażenia bakteryjnego antybiotyki nie są przepisywane w celach profilaktycznych. Gdy pojawią się objawy zakażenia, natychmiast rozpoczyna się empiryczną terapię przeciwbakteryjną, którą można następnie modyfikować, biorąc pod uwagę klinicznie zidentyfikowane źródło zakażenia i/lub mikrobiologicznie potwierdzone patogeny. Opóźnione podanie antybiotyków w przypadku agranulocytozy, zwłaszcza w zakażeniach Gram-ujemnych, znacznie zwiększa śmiertelność z powodu sepsy i wstrząsu septycznego.

Leczenie sepsy i wstrząsu septycznego przeprowadza się według przyjętych zasad. W przypadku wstrząsu septycznego, aby przeprowadzić inwazyjne monitorowanie nawet w przypadku obecności trombocytopenii po przetoczeniu koncentratu płytek krwi, cewnikuje się tętnicę promieniową lub udową, a obowiązkowo żyłę centralną. Aby przeprowadzić inwazyjne monitorowanie u tych pacjentów, pomimo leukopenii, można zastosować cewnikowanie tętnicy płucnej za pomocą cewnika Swana-Ganza, przezpłucną termodylucję za pomocą specjalnego cewnika tętniczego.

U 16% chorych zmarłych na skutek wstrząsu septycznego masywne krwotoki do nadnerczy stwierdza się w stanie agranulocytozy; u zdecydowanej większości chorych, którzy otrzymywali hormony glikokortykoidowe w kursach chemioterapii, we wstrząsie septycznym stwierdza się względną niewydolność nadnerczy. W związku z tym włączenie małych dawek (250-300 mg na dobę) hydrokortyzonu do terapii wstrząsu septycznego jest uzasadnione patogenetycznie.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Cechy terapii oddechowej

Sukces terapii oddechowej w ARF u pacjentów z leukopenią wiąże się przede wszystkim ze stosowaniem wentylacji nieinwazyjnej. Pozwala ona uniknąć intubacji tchawicy u jednej trzeciej pacjentów, u których agranulocytoza jest powikłana rozwojem ARF.

Przy intubacji tchawicy i przełączeniu pacjenta na wentylację mechaniczną zaleca się wykonanie wczesnej (w pierwszych 3-4 dniach) tracheostomii, co jest szczególnie istotne, jeśli u pacjenta występuje współistniejący zespół krwotoczny spowodowany małopłytkowością.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Cechy wsparcia żywieniowego

Leukopenia nie jest przeciwwskazaniem do żywienia dojelitowego. Pacjentom z agranulocytozą przepisuje się łagodną dietę bez konserw i nadmiaru błonnika. Podobnie jak u pacjentów bez leukopenii, żywienie dojelitowe zapobiega translokacji mikroflory z jelita, rozwojowi dysbakteriozy, zwiększa właściwości ochronne błony śluzowej, zmniejszając ryzyko wtórnych powikłań infekcyjnych. Oprócz ogólnie przyjętych wskazań do przejścia pacjentów na całkowite żywienie pozajelitowe, u pacjentów z agranulocytozą przepisuje się je w przypadku ciężkiego zapalenia błony śluzowej, martwiczej enteropatii, zapalenia jelit wywołanego przez Clostridium.

Ważna jest kwestia dostępu do żywienia dojelitowego. W przypadkach ciężkiego zapalenia błony śluzowej i przełyku, które często występują u pacjentów z agranulocytozą, żywienie dojelitowe można podawać przez sondę nosowo-żołądkową, a w przypadkach współistniejącej gastroparezy, która występuje po kursach chemioterapii, zwłaszcza przy użyciu winkrystyny, metotreksatu, a w przypadku sepsy - przez sondę nosowo-jelitową. W przypadkach długotrwałego zapalenia błony śluzowej i przełyku metodą z wyboru w żywieniu dojelitowym jest gastrostomia. W niektórych przypadkach po kursach chemioterapii (szczególnie z metotreksatem) zapalenie błony śluzowej, ślinienie się i osłabienie odruchu kaszlowego są tak poważne, że u pacjentów nawet bez objawów niewydolności oddechowej wykonuje się tracheostomię w celu rozdzielenia dróg oddechowych i zapobiegania aspiracji. Zastosowanie czynników stymulujących kolonie.

Czas trwania i głębokość leukopenii można zmniejszyć, stosując CSF, w szczególności G-CSF. Skuteczność i wskazania do stosowania CSF różnią się w zależności od przyczyny agranulocytozy i stanu pacjenta.

W onkologii wskazania do stosowania płynu mózgowo-rdzeniowego w celu zapobiegania leukopenii oraz w przypadku leukopenii gorączkowej zależą od stanu pacjenta, wieku, intensywności chemioterapii, nozologii i stopnia zaawansowania choroby podstawowej.

W przypadku agranulocytozy polekowej stosowanie CSF może skrócić czas trwania agranulocytozy polekowej średnio o 3-4 dni. G-CSF lub granulocytarno-makrofagowy CSF (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) przepisuje się w dawce 5 mcg/kg na dobę, aż poziom granulocytów (leukocytów) wzrośnie powyżej 1,5-2x109/l. Jednak G-CSF nie może być zalecany do rutynowego stosowania w agranulocytozie polekowej, ponieważ wraz z danymi potwierdzającymi skuteczność tego leku istnieją również wyniki jego niezadowalającego stosowania w agranulocytozie polekowej. Zastosowanie transfuzji koncentratu granulocytów.

Nasilenie powikłań infekcyjnych podczas agranulocytozy można zmniejszyć, przetaczając koncentrat granulocytów. Koncentrat granulocytów, w przeciwieństwie do koncentratu leukocytów i zawiesiny leukocytów, uzyskuje się po specjalnym przygotowaniu dawców. Dawcom podaje się hormony glikokortykoidowe (zwykle 8 mg deksametazonu) i 5-10 μg/kg G-CSF podskórnie na 12 godzin przed pobraniem granulocytów, po czym wykonuje się aferezę granulocytów na specjalnych automatycznych frakcjonatorach krwi. Ten schemat pozwala na pobranie do (70-80)x10 ⁹ komórek od jednego dawcy. W Rosji nie ma norm prawnych zezwalających na podawanie leków hormonalnych i płynu mózgowo-rdzeniowego dawcom. Dane dotyczące skuteczności stosowania transfuzji granulocytów w leczeniu sepsy u pacjentów z agranulocytozą są sprzeczne. Ponadto ta metoda leczenia ma dużą liczbę skutków ubocznych (ryzyko przeniesienia infekcji wirusowej, alloimmunizacji, powikłań płucnych). Z tego powodu nie można jeszcze zalecić rutynowego stosowania transfuzji koncentratów granulocytów w leczeniu sepsy u pacjentów z agranulocytozą.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Jak zapobiegać leukopenii?

Zapobieganie leukopenii wywołanej chemioterapią na ogół nie jest wykonywane. W przypadku dysfunkcji nerek i/lub wątroby dawki leków chemioterapeutycznych powinny zostać zmniejszone, ponieważ możliwe jest kumulowanie się leku, co może prowadzić do przedłużonej, czasami nieodwracalnej agranulocytozy. U niektórych kategorii pacjentów onkologicznych i onkohematologicznych profilaktyczne podawanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF) jest wykonywane podczas chemioterapii w celu zapobiegania leukopenii i/lub skrócenia jej czasu trwania.

Aby zapobiec agranulocytozie wywołanej przez leki niechemioterapeutyczne, przy przepisywaniu leków należy brać pod uwagę dane z wywiadu i wskazania do rozwoju leukopenii.

Prognoza leukopenii

Śmiertelność z powodu powikłań leukopenii, które pojawiają się podczas leczenia chorób onkologicznych, waha się od 4 do 30%. Śmiertelność z powodu agranulocytozy polekowej niechemioterapeutycznej spadła w ostatnich dekadach z 10-22% w latach 90. do 5-10% obecnie. Spadek ten nastąpił dzięki lepszej opiece nad pacjentem, odpowiedniej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku powikłań infekcyjnych, a w niektórych przypadkach stosowaniu CSF. Wyższą śmiertelność obserwuje się w przypadku agranulocytozy polekowej u osób starszych, a także u pacjentów, u których rozwinęła się ona na tle niewydolności nerek lub była powikłana bakteriemią, wstrząsem septycznym.

Informacje dla pacjenta

Podczas weryfikacji, czy pacjent ma leukopenię lub agranulocytozę, lekarz musi poinformować pacjenta, że powinien unikać niedogotowanego mięsa, surowej wody, używać soków, produktów mlecznych wyłącznie w opakowaniach fabrycznych oraz produktów pasteryzowanych. Zabrania się spożywania nieumytych surowych owoców i warzyw. Podczas przebywania w miejscach publicznych pacjent powinien nosić maseczkę ochronną i unikać kontaktu z osobami cierpiącymi na choroby układu oddechowego. W przypadku wystąpienia wysokiej temperatury ciała należy natychmiast skontaktować się z personelem medycznym i z reguły hospitalizować pacjenta w trybie nagłym.