Mediatorzy układu nerwowego (neuroprzekaźniki)

Neuroprzekaźników (neuroprzekaźnik, neuroprzekaźnik) - substancja, która jest syntetyzowana w neuronach znajdujących się na zakończeniach presynaptycznych jest uwalniany do szczeliny synaptycznej, w odpowiedzi na impulsy nerwowe i działa na konkretne części komórek postsynaptycznych, powodując zmiany potencjału błonowego i metabolizmu komórek.

Do połowy ubiegłego wieku tylko aminy i aminokwasy należały do mediatorów, ale odkrycie właściwości neuroprzekaźników w nukleotydach purynowych, pochodnych lipidów i neuropeptydów znacznie rozszerzyło grupę mediatorów. Pod koniec ubiegłego wieku wykazano, że niektóre z ROS mają również właściwości podobne do mediatorów.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Struktura chemiczna mediatorów

Zgodnie ze strukturą chemiczną mediatory są heterogenną grupą. Obejmuje eter choliny (acetylocholiny); grupa monoamin, w tym katecholaminy (dopamina, norepinefryna i epinefryna); indole (serotonina) i imidazole (histamina); kwas (glutaminian i asparaginian) i zasadowy (GABA i glicyna) aminokwasy; puryn (adenozyna, ATP) i peptydy (enkefaliny, endorfiny, substancja P). Do tej samej grupy należą substancje, których nie można zaliczyć do prawdziwych neuroprzekaźników - steroidów, eikozanoidów i wielu ROS, przede wszystkim N0.

W celu rozwiązania problemu natury neuroprzekaźnika związku stosuje się szereg kryteriów. Najważniejsze z nich są przedstawione poniżej.

1. Substancja musi gromadzić się w zakończeniach presynaptycznych, być uwalniana w odpowiedzi na napływający impuls. Region presynaptyczny powinien zawierać układ do syntezy tej substancji, a strefa postsynaptyczna powinna wykrywać specyficzny receptor dla związku.
2. Przy stymulacji regionu presynaptycznego powinno nastąpić wydalanie zależne od Ca (przez egzocytozę) tego związku do szczeliny międzysynaptycznej proporcjonalnej do siły bodźca.
3. Obowiązkowa tożsamość wpływu endogennego neuroprzekaźnika i proponowanego mediatora, gdy jest on stosowany w komórce docelowej oraz możliwość farmakologicznego blokowania skutków proponowanego mediatora.
4. Obecność systemu powtórnego wychwytu przypuszczalnego mediatora w obrębie presynaptycznego końca i / lub sąsiednich komórek astrogleju. Są przypadki, gdy sam mediator nie jest ponownie wychwytywany, ale produkt jego rozkładu (na przykład cholina po rozszczepieniu acetylocholiny enzymem acetylocholinesterazy).

Wpływ leków na różnych etapach działania mediatora w transmisji synaptycznej

Etapy	Modyfikowanie efektu	Wynik uderzenia
Pośrednik syntezy	Dodatek prekursora Blokada ponownego wychwytu Blokada enzymów syntezy	↑ ↓ ↓
Akumulacja	Hamowanie wychwytywania w pęcherzykach hamowanie wiązania w pęcherzykach	↑ ↓ ↑ ↓
Izolacja (egzocytoza)	Stymulacja autoreceptorów hamujących Blokada autoreceptorów Zaburzenia mechanizmów egzocytozy	↓ ↑ ↓
Działanie	Wpływ agonistów na receptory	↑
Na receptory	Blokada receptorów postsynaptycznych	↓
Zniszczenie mediatora	Blokada wychwytu zwrotnego przez neurony i / lub glej Hamowanie hamujące w neuronach	↑ ↑
	Hamowanie hamujące w szczelinie synaptycznej	↑

Zastosowanie różnych metod testowania funkcji mediatora, w tym najnowocześniejszego (immunohistochemicznego, rekombinowanego DNA itp.), Jest trudne ze względu na ograniczoną dostępność większości indywidualnych synaps, a także ze względu na ograniczony zestaw ukierunkowanych środków farmakologicznych.

Próbując określić pojęcie „mediatorów” napotyka na szereg trudności, ponieważ w ostatnich latach rozszerzył listę substancji, które prowadzą w układzie nerwowym, o tej samej funkcji sygnału, jak klasyczne neuroprzekaźników, ale różnią się od nich ze swej natury chemicznej szlaków syntezy, receptory. Przede wszystkim dotyczy to w dużej grupie neuropeptydy, a także ścianowego, a najpierw do tlenku azotu (nitroksylowego, N0), których mediatorem opisanych właściwości wystarczy. W przeciwieństwie do „klasycznych” mediatorów neuropeptydy, mają tendencję do większego rozmiaru, otrzymuje się z małą prędkością w niskich stężeniach gromadzić i wiążą się z receptorem, ma niską specyficzną powinowactwa ponadto nie mają końcowe presynaptycznych mechanizmy wychwytu zwrotnego serotoniny. Czas trwania działania neuropeptydów i mediatorów również znacząco się różni. W odniesieniu do tlenku azotu, pomimo zaangażowania w interakcje komórka-komórka, na szeregu kryteriów, to można przypisać nie tyle mediatorów i pośrednikom wtórnych.

Początkowo sądzono, że koniec nerwowy może zawierać tylko jeden neuroprzekaźnik. Do tej pory wykazano, że kilka mediatorów uwolnionych w terminalu może być uwalnianych razem w odpowiedzi na puls i działać na pojedynczych współistniejących komórek targetowych (współistniejących) mediatorów (komediorów, kotransmitów). W tym przypadku występuje akumulacja różnych mediatorów w jednym regionie presynaptycznym, ale w różnych pęcherzykach. Przykład komików może służyć jako klasyczne mediatory i neuropeptydy, które różnią się miejscem syntezy i z reguły umiejscowione są w jednym końcu. Wydanie komików następuje w odpowiedzi na szereg ekscytujących potencjałów o pewnej częstotliwości.

We współczesnej neurochemii, oprócz neuroprzekaźników, izolowane są substancje modulujące ich efekty: neuromodulatory. Ich działanie jest toniczne i trwa dłużej niż działanie mediatorów. Substancje te mogą mieć nie tylko właściwości neuronalne (synaptyczne), ale także glejowe i niekoniecznie w których pośredniczą impulsy nerwowe. W przeciwieństwie do neuroprzekaźnika, modulator działa nie tylko na błonę postsynaptyczną, ale także na inne części neuronu, w tym wewnątrzkomórkowo.

Istnieje modulacja pre- i postsynaptyczna. Pojęcie "neuromodulatora" jest szersze niż pojęcie "neuroprzekaźnika". W niektórych przypadkach mediator może być również modulatorem. Na przykład norepinefryna uwalniana ze współczulnego końca nerwu działa jako neuroprzekaźnik receptorów a1, ale jako neuromodulator działa na adrenoreceptory a2; w tym drugim przypadku pośredniczy w hamowaniu późniejszego wydzielania noradrenaliny.

Substancje pełniące funkcje mediatora różnią się nie tylko strukturą chemiczną, ale także sposobem, w jaki odbywa się synteza ich komórek nerwowych. Klasyczne mediatory niskocząsteczkowe są syntetyzowane na końcu aksonu i zawarte w małych pęcherzykach synaptycznych (o średnicy 50 nm) do przechowywania i uwalniania. N0 jest również syntetyzowane w terminologii, ale ponieważ nie może być upakowane w pęcherzyki, natychmiast dyfunduje od końca nerwu i wpływa na cel. Neuroprzekaźniki peptydowe syntetyzowane w części środkowej Neuron (perikarionie) są pakowane w dużych pęcherzyków o gęstym centrum (100-200 nm średnicy), i transportowane poprzez aksonów prądu zakończeń nerwowych.

Acetylocholina i katecholaminy są syntetyzowane z krążących progenitorów, podczas gdy mediatory i peptydy aminokwasów są ostatecznie tworzone z glukozy. Jak wiadomo, neurony (podobnie jak inne komórki organizmu wyższych zwierząt i ludzi) nie mogą syntezować tryptofanu. Dlatego pierwszym krokiem prowadzącym do rozpoczęcia syntezy serotoniny jest ułatwianie transportu tryptofanu z krwi do mózgu. Aminokwas, a także inne obojętne aminokwasy (fenyloalanina, leucyna i metionina), transportuje się z krwi do mózgu za pomocą specjalnych nośników należą do rodziny wektorów kwasów monokarboksylowych. Tak więc jednym z ważnych czynników określających poziom serotoniny w neuronach serotoninergicznych jest względna ilość tryptofanu w żywności w porównaniu z innymi neutralnymi aminokwasami. Na przykład, ochotnicy otrzymywali dietę białka na jeden dzień, a następnie mieszaninę aminokwasów nie zawierającego tryptofanowy wykazywały zachowania agresywne i zmiany w cyklu „snu-czuwania”, która wiąże się z ograniczonymi poziom serotoniny w mózgu dozwolone.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]