Mediatory układu nerwowego (neuroprzekaźniki)

Neuroprzekaźnik (neurotransmitter, neurotransmitter) to substancja syntetyzowana w neuronie, zawarta w zakończeniach presynaptycznych, uwalniana do szczeliny synaptycznej w odpowiedzi na impuls nerwowy i działająca na określone obszary komórki postsynaptycznej, powodując zmiany w potencjale błonowym i metabolizmie komórki.

Do połowy ubiegłego stulecia za mediatory uważano jedynie aminy i aminokwasy, ale odkrycie właściwości neuromediatorów w nukleotydach purynowych, pochodnych lipidowych i neuropeptydach znacznie poszerzyło grupę mediatorów. Pod koniec ubiegłego stulecia wykazano, że niektóre ROS mają również właściwości podobne do mediatorów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Struktura chemiczna mediatorów

Pod względem struktury chemicznej mediatory stanowią heterogeniczną grupę. Obejmują one ester choliny (acetylocholinę); grupę monoamin, w tym katecholaminy (dopamina, noradrenalina i adrenalina); indole (serotonina) i imidazole (histamina); kwaśne (glutaminian i asparaginian) i zasadowe (GABA i glicyna) aminokwasy; puryny (adenozyna, ATP) i peptydy (enkefaliny, endorfiny, substancja P). Do tej grupy należą również substancje, których nie można sklasyfikować jako prawdziwych neuroprzekaźników - steroidy, eikozanoidy i szereg ROS, głównie NO.

Aby zdecydować, czy związek jest neuroprzekaźnikiem, stosuje się szereg kryteriów. Poniżej przedstawiono główne z nich.

1. Substancja musi gromadzić się w zakończeniach presynaptycznych i być uwalniana w odpowiedzi na przychodzący impuls. Obszar presynaptyczny musi zawierać system syntezy tej substancji, a strefa postsynaptyczna musi wykrywać specyficzny receptor dla tego związku.
2. Gdy obszar presynaptyczny zostanie pobudzony, powinno nastąpić zależne od Ca uwalnianie (poprzez egzocytozę) tego związku do szczeliny międzysynaptycznej, proporcjonalne do siły bodźca.
3. Obowiązkowa identyfikacja efektów działania endogennego neuroprzekaźnika i domniemanego mediatora po jego zastosowaniu w komórce docelowej oraz możliwość farmakologicznego blokowania efektów domniemanego mediatora.
4. Obecność systemu wychwytu zwrotnego domniemanego mediatora do zakończeń presynaptycznych i/lub do sąsiednich komórek astroglejowych. Mogą istnieć przypadki, gdy nie sam mediator jest wychwytywany zwrotnie, ale produkt jego rozszczepienia (na przykład cholina po rozszczepieniu acetylocholiny przez enzym acetylocholinoesterazę).

Wpływ leków na różne etapy funkcjonowania mediatorów w przekazie synaptycznym

Gradacja	Modyfikowanie wpływu	Wynik uderzenia
Synteza mediatora	Suplementacja prekursorowa Blokada wychwytu zwrotnego Blokada enzymów syntezy	↑ ↓ ↓
Akumulacja	Hamowanie wychwytu pęcherzyków Hamowanie wiązania pęcherzyków	↑↓ ↑↓
Wydalanie (egzocytoza)	Stymulacja autoreceptorów hamujących Blokada autoreceptorów Zakłócenie mechanizmów egzocytozy	↓ ↑ ↓
Działanie	Wpływ agonistów na receptory	↑
Na receptorach	Blokada receptorów postsynaptycznych	↓
Zniszczenie mediatora	Blokada wychwytu zwrotnego przez neurony i/lub komórki glejowe Hamowanie niszczenia neuronów	↑ ↑
	Hamowanie destrukcji w szczelinie synaptycznej	↑

Stosowanie różnych metod badania funkcji mediatorów, w tym najnowocześniejszych (immunohistochemicznych, rekombinacji DNA itp.), jest utrudnione ze względu na ograniczoną dostępność większości pojedynczych synaps, a także ze względu na ograniczony zakres środków umożliwiających ukierunkowane działanie farmakologiczne.

Próba zdefiniowania pojęcia „mediatorów” napotyka szereg trudności, ponieważ w ostatnich dziesięcioleciach znacznie rozszerzyła się lista substancji, które pełnią tę samą funkcję sygnalizacyjną w układzie nerwowym co klasyczne mediatory, ale różnią się od nich naturą chemiczną, szlakami syntezy i receptorami. Przede wszystkim dotyczy to dużej grupy neuropeptydów, a także ROS, a przede wszystkim tlenku azotu (nitroksydu, NO), dla którego właściwości mediatora zostały dość dobrze opisane. W przeciwieństwie do „klasycznych” mediatorów, neuropeptydy z reguły mają większe rozmiary, są syntetyzowane w niskim tempie, kumulują się w małych stężeniach i wiążą się z receptorami o niskim powinowactwie swoistym, ponadto nie mają mechanizmów wychwytu zwrotnego przez terminal presynaptyczny. Czas trwania działania neuropeptydów i mediatorów również znacznie się różni. Jeśli chodzi o nitroksyd, pomimo jego udziału w interakcjach międzykomórkowych, według szeregu kryteriów można go sklasyfikować nie jako mediatora, ale jako wtórnego przekaźnika.

Początkowo uważano, że zakończenie nerwowe może zawierać tylko jednego mediatora. Obecnie wykazano możliwość obecności kilku mediatorów w terminalu, uwalnianych razem w odpowiedzi na impuls i oddziałujących na jedną komórkę docelową - towarzyszących (współistniejących) mediatorów (komedatorów, kotransmiterów). W tym przypadku kumulacja różnych mediatorów następuje w jednym regionie presynaptycznym, ale w różnych pęcherzykach. Przykładami komedatorów są klasyczne mediatory i neuropeptydy, które różnią się miejscem syntezy i z reguły są zlokalizowane w jednym zakończeniu. Uwolnienie komedatorów następuje w odpowiedzi na serię potencjałów pobudzających o określonej częstotliwości.

We współczesnej neurochemii, oprócz neuroprzekaźników, wyróżnia się substancje modulujące ich działanie - neuromodulatory. Ich działanie ma charakter toniczny i trwa dłużej niż działanie mediatorów. Substancje te mogą mieć nie tylko pochodzenie neuronalne (synaptyczne), ale także glejowe i niekoniecznie są pośredniczone przez impulsy nerwowe. W przeciwieństwie do neuroprzekaźnika, modulator działa nie tylko na błonę postsynaptyczną, ale także na inne części neuronu, w tym wewnątrzkomórkowo.

Rozróżnia się modulację presynaptyczną i postsynaptyczną. Pojęcie „neuromodulatora” jest szersze niż pojęcie „neuromediatora”. W niektórych przypadkach mediator może być również modulatorem. Na przykład noradrenalina uwalniana z zakończeń nerwów współczulnych działa jako neuromediator na receptory a1, ale jako neuromodulator na receptory a2-adrenergiczne; w tym ostatnim przypadku pośredniczy w hamowaniu późniejszego wydzielania noradrenaliny.

Substancje pełniące funkcje mediatorów różnią się nie tylko strukturą chemiczną, ale także przedziałami komórki nerwowej, w których są syntetyzowane. Klasyczne mediatory o niskiej masie cząsteczkowej są syntetyzowane w zakończeniu aksonu i włączane do małych pęcherzyków synaptycznych (o średnicy 50 nm) w celu przechowywania i uwalniania. NO jest również syntetyzowany w zakończeniu, ale ponieważ nie może być pakowany w pęcherzyki, natychmiast dyfunduje z zakończenia nerwowego i wpływa na cele. Neuroprzekaźniki peptydowe są syntetyzowane w centralnej części neuronu (perykarion), pakowane w duże pęcherzyki o gęstym środku (o średnicy 100-200 nm) i transportowane przez prąd aksonowy do zakończeń nerwowych.

Acetylocholina i katecholaminy są syntetyzowane z prekursorów krążących we krwi, podczas gdy mediatory aminokwasowe i peptydy są ostatecznie formowane z glukozy. Jak wiadomo, neurony (podobnie jak inne komórki ciała wyższych zwierząt i ludzi) nie mogą syntetyzować tryptofanu. Dlatego pierwszym krokiem prowadzącym do rozpoczęcia syntezy serotoniny jest ułatwiony transport tryptofanu z krwi do mózgu. Ten aminokwas, podobnie jak inne neutralne aminokwasy (fenyloalanina, leucyna i metionina), jest transportowany z krwi do mózgu przez specjalne nośniki należące do rodziny nośników kwasów monokarboksylowych. Tak więc jednym z ważnych czynników determinujących poziom serotoniny w neuronach serotoninergicznych jest względna ilość tryptofanu w pożywieniu w porównaniu z innymi neutralnymi aminokwasami. Na przykład ochotnicy, którym przez jeden dzień podawano dietę niskobiałkową, a następnie mieszankę aminokwasów niezawierającą tryptofanu, wykazywali agresywne zachowanie i zmieniony cykl snu i czuwania związany ze zmniejszonym poziomem serotoniny w mózgu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]