Metotreksat: instrukcje i zastosowanie

Metotreksat, antymetabolitem i grupę przychodzący, którego struktura podobna foliowy (pteroilglyutaminovuyu) kwasu obejmującej grupy pterydyny związanych z kwasem p-aminobenzoesowy, połączony jest z resztkami kwasu glutaminowego.

Metotreksat różni się od kwasu foliowego przez podstawienie grupy aminowej dla grupy karboksylowej w czwartej pozycji cząsteczki pterydynowej i dodanie grupy metylowej B10 do pozycji kwasu 4-aminobenzoesowego.

[1], [2], [3], [4]

Kiedy pokazano metotreksat?

Na podstawie wyników analizy kontrolowanych badań i ich metaanalizy, a także materiałów z długiej, otwartej, kontrolowanej próby, wyciągnięto następujące wnioski.

1. Metotreksat jest lekiem z wyboru ("złoty standard") w przypadku seropozytywnego czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów.
2. W porównaniu z innymi DMB ma najlepszy stosunek wydajności do toksyczności.
3. Przerwanie leczenia jest najczęściej związane z toksycznością leku, a nie z jego brakiem.
4. We wczesnych stadiach (mniej niż 3 lata) ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów monoterapia nie ustępuje skuteczności monoterapii inhibitorami TNF-a.
5. Metotreksat jest głównym lekiem w terapii skojarzonej z BPVP.
6. Metotreksat, w porównaniu z innymi standardowymi podejściami, wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu u pacjentów.

Istnieją również dane potwierdzające skuteczność metotreksatu w innych zapalnych chorobach reumatologicznych.

Ogólna charakterystyka

Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany w przewodzie pokarmowym z powodu aktywnego transportu, a następnie wchodzi do wątroby przez żyłę wrotną. Lek w dawce 10-25 mg jest absorbowany średnio o 25-100% - o 60-70%, a jego biodostępność waha się od 28 do 94%. Takie wahania biodostępności metotreksatu do podawania doustnego u różnych pacjentów są jednym z powodów ograniczających stosowanie leku.

Maksymalne stężenie leku we krwi odnotowano po 2-4 godzinach. Jeśli metotreksat jest przyjmowany z pokarmem, spowalnia szczytowe stężenie o około 30 minut, ale poziom wchłaniania i biodostępność nie zmienia się, więc pacjenci mogą przyjmować metotreksat podczas jedzenia. Lek wiąże się z albuminą (50%) i konkuruje z innymi lekami o miejsca wiązania z tą cząsteczką.

Metotreksat jest wydalany z organizmu głównie przez nerki (80%) przez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe, aw mniejszym stopniu przez układ żółciowy (10-30%). T1 / 2 leku w osoczu krwi wynosi 2-6 godzin. Rozwój niewydolności nerek prowadzi do spowolnienia wydalania leku i zwiększa jego toksyczność; gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml / min, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć o co najmniej 50%.

Pomimo dość szybkiej eliminacji z krwi, metabolity metotreksatu są wykrywane wewnątrzkomórkowo przez 7 lub więcej dni po podaniu pojedynczej dawki leku. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów metotreksat jest intensywnie gromadzony w tkance maziówkowej stawów. W tym przypadku metotreksat nie wywiera znaczącego toksycznego wpływu na chondrocyty in vitro i in vivo.

Jak działa metotreksat?

Terapeutyczna skuteczność i toksyczne skutki powstałe w trakcie obróbki, w dużej mierze ze względu na właściwości leku antyfolianem. U ludzi, kwas foliowy jest rozszczepiana przez enzym reduktazę dihydrofolianową, tworząc aktywny metabolicznie wytwarzania kwasu dihydrofoliowego i tetrahydrofoliowego w przemianie homocysteiny w metioninę, puryny i powstawanie tymidylanowej wymaganych do syntezy DNA. Jednym z głównych efektów farmakologicznych metotreksat - inaktywacji digidrofodatreduktazy. Ponadto, komórka jest wystawiona na metotreksat w celu wytworzenia metabolitów poliglyutamilirovaniyu. Silnie wpływa na biologiczną aktywność leku. Metabolity te, w przeciwieństwie do natywnego metotreksat i wywierają działanie hamujące nie tylko reduktazy dihydrofolianowej, ale także na inne enzymy folatzavisimye oraz syntazę tymidylanową, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Uważa się, że całkowite zahamowanie digidrofodatreduktazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy DNA, zachodzi głównie w wyznaczaniu ultrawysokiej dawkach metotreksat (100-1000 mg / m2) i podstawą działania antyproliferacyjnego leku, co ma duże znaczenie w leczeniu pacjentów z rakiem. Gdy stosuje się metotreksat w niskiej dawce, farmakologiczne efekty działania leku wiąże się z działaniem jego metabolitów glyutaminirovannyh które hamują aktywność 5-aminoimidazolo-4-karboksamidoribonukleotida co prowadzi do nadmiernej kumulacji adenozyny. Nukleozydu purynowego adenozyny wygenerowane po rozszczepieniu wewnątrzkomórkowego trifosforanu adenozyny, ma zdolność do hamowania agregacji płytek i modulowania odpowiedzi immunologicznych i zapalnych.

Niektóre działania farmakologiczne metotreksatu mogą być związane z jego wpływem na syntezę poliamin wymaganych do długotrwałej proliferacji komórek i syntezy białek i są zaangażowane w komórkowe odpowiedzi immunologiczne.

Metotreksat ma działanie przeciwzapalne i immunomodulujące, działanie te opiera się na następujących mechanizmach:

• indukcja apoptozy szybko proliferujących komórek, a w szczególności aktywowanych limfocytów T, fibroblastów i synowiocytów;
• hamowanie syntezy prozapalnych cytokin IL-1 i TNF-a:
• zwiększona synteza cytokin przeciwzapalnych IL-4 i IL-10;
• hamowanie aktywności metaloproteinazy macierzy.

Metotreksat: Co pacjent powinien wiedzieć?

• przekonać ich, by unikali picia alkoholu (mocne napoje, wino i piwo): zwiększa się ryzyko uszkodzenia wątroby; nadmierne spożycie kofeiny: zmniejsza się skuteczność leczenia, niekontrolowane przyjmowanie NLPZ;
• informować mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym o potrzebie antykoncepcji;
• w celu omówienia potencjalnych interakcji między lekami, w szczególności stosowania salicylanów i niesterulanowych NLPZ.
• natychmiast zażądać przerwania stosowania metotreksatu, jeśli występują oznaki infekcji, kaszel, duszność, krwawienie;
• zwracaj szczególną uwagę na to, że metotreksat jest przyjmowany raz na tydzień, a dzienne spożycie leku może prowadzić do śmiertelnych powikłań;
• zwracać uwagę na potrzebę ostrożnej dynamicznej obserwacji;
• opowiedzieć o najczęstszych skutkach ubocznych leczenia i wydać zalecenia dotyczące zmniejszenia ryzyka i ciężkości.

Dawkowanie

Metotreksat jest przepisywany raz w tygodniu (doustnie lub pozajelitowo), częstsze przyjmowanie leku wiąże się z rozwojem ostrych i przewlekłych reakcji toksycznych.

Lek przyjmuje frakcję, z 12-godzinną przerwą, rano i wieczorem. Początkowa dawka wynosi 7,5 mg / tydzień, a dla osób starszych iz dysfunkcją nerek 5 mg / tydzień. Skuteczność i toksyczność ocenia się po około 4 tygodniach; przy normalnej tolerancji dawka metotreksatu jest zwiększona o 2,5-5 mg na tydzień.

Skuteczność kliniczna metotreksatu zależy od dawki w zakresie od 7,5 do 25 mg / tydzień. Przyjmowanie leku w dawce większej niż 25 -30 mg / tydzień nie jest właściwe (nie udowodniono zwiększenia efektu).

Jeśli nie ma efektu w przypadku podawania doustnego lub rozwoju reakcji toksycznych z przewodu pokarmowego, konieczne jest przejście na podawanie pozajelitowe (domięśniowo lub podskórnie). Brak działania doustnego metotreksatu może być związany z niskim wchłanianiem w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Zgodnie z obowiązującymi normami, metotreksat w reumatoidalnym zapaleniu stawów musi być koniecznie połączona z kwasu foliowego zmniejsza ryzyko skutków ubocznych przełyku, przewodu pokarmowego, i wątrobie (5-10 mg / tydzień po metotreksat.); poziomy cytopenii i homocysteiny.

W przypadku przedawkowania metotreksatu lub wystąpienia ostrych hematologicznych działań niepożądanych zalecane są dwie do ośmiu dawek kwasu foliowego (15 mg co 6 godzin) w zależności od dawki metotreksatu.

[5], [6], [7], [8],

Kiedy metotreksat jest przeciwwskazany?

Bezwzględne przeciwwskazania:

• choroba wątroby;
• ciężkie infekcje;
• ciąża;
• ciężkie uszkodzenie płuc;
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <50 ml / min);
• pancytopenia;
• nowotwory złośliwe;
• nadmierne spożycie alkoholu;
• Terapia promieniami X.

Względne przeciwwskazania:

• otyłość;
• cukrzyca;
• umiarkowana niewydolność nerek;
• cytopenia;
• nowotwory złośliwe;
• wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy;
• terapia przeciwzakrzepowa;
• zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
• umiarkowane spożycie alkoholu;
• stosowanie innych leków hepatotoksycznych.

Przed przepisaniem metotreksatu i w trakcie leczenia konieczne jest regularne badanie kliniczne pacjenta w celu monitorowania jego stanu.

Dane na temat ryzyka powikłań pooperacyjnych u pacjentów przyjmujących metotreksat są sprzeczne. Dla niektórych metotreksat nie zwiększa ryzyka wystąpienia wczesnych infekcji pooperacyjnych lub innych powikłań w ciągu roku obserwacji. U pacjentów otrzymujących metotreksat stwierdza się zmniejszenie częstości zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów w okresie pooperacyjnym.

Wskazania do anulowania metotreksat przed operacją: zaawansowany wiek, niewydolność nerek, niekontrolowaną cukrzycą, ciężki wątroby i płuc, glikokortykosteroidy recepcyjne> 10 mg / dzień.

Efekty uboczne

Metotreksat może powodować rozwój różnych działań niepożądanych. Są one zwykle podzielone na trzy główne kategorie:

1. Efekty związane z niedoborem kwasu foliowego (zapalenie jamy ustnej, stwardnienie krwiotwórcze), podatne na korektę w mianowaniu kwasu foliowego lub kwasu folinowego.
2. "Idiosynkratyczne" lub reakcje alergiczne (zapalenie płuc), czasami zacementowane po przerwaniu leczenia.
3. Reakcje związane z gromadzeniem się metabolitów poliglutaminianu (uszkodzenie wątroby).

Należy podkreślić, że wiele skutków ubocznych może być spowodowanych niewłaściwym spożywaniem leku z powodu błędów pacjentów, farmaceuty lub lekarzy.

Czynnikami ryzyka rozwoju działań niepożądanych są:

• hiperglikemia;
• wzrost wskaźnika masy ciała;
• brak kwasu foliowego w terapii (prowadzi do zwiększenia poziomu aminotransferaz wątrobowych);
• zmniejszenie poziomu albuminy (prowadzi do małopłytkowości);
• spożycie alkoholu;
• wysoka skumulowana dawka i długotrwałe stosowanie metotreksatu (prowadzi do uszkodzenia wątroby);
• zaburzona czynność nerek;
• obecność objawów pozastawowych (zaburzenia hematologiczne).

Aby zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych metotreksatu, zaleca się:

• stosować w terapii skojarzonej, NLPZ krótkotrwałe;
• unikać wyznaczania kwasu acetylosalicylowego (i jeśli to możliwe, diklofenaku);
• w dniu przyjmowania metotreksatu należy wymienić NLPZ na glikokortykosteroidy w małych dawkach;
• wieczorem przyjmujcie metotreksat;
• zmniejszyć dawkę NLPZ przed i / lub po przyjęciu metotreksatu;
• przełącz się na inny NSAID;
• przejść na pozajelitowe podawanie metotreksatu;
• przepisać leki przeciwwymiotne;
• Wyklucza stosowanie alkoholu (zwiększa toksyczność metotreksatu) oraz substancji lub żywności zawierającej kofeinę (zmniejsza skuteczność metotreksatu).

Metotreksatu nie należy podawać pacjentom z niewydolnością nerek, a także pacjentom z podejrzeniem ciężkiego uszkodzenia płuc.

Zalecenia dla lekarzy w zakresie szkolenia pacjentów przyjmujących metotreksat.