Metotreksat: instrukcje i stosowanie

Metotreksat, należący do grupy antymetabolitów, ma strukturę podobną do kwasu foliowego (pteroiloglutaminowego), składającego się z grup pterydynowych połączonych z kwasem paraaminobenzoesowym, który z kolei jest połączony z resztami kwasu glutaminowego.

Metotreksat różni się od kwasu foliowego tym, że w czwartej pozycji cząsteczki pterydyny grupa aminowa została zastąpiona grupą karboksylową, a w 10. pozycji kwasu 4-aminobenzoesowego dodano grupę metylową.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kiedy wskazany jest metotreksat?

Na podstawie wyników analizy badań kontrolowanych i ich metaanalizy, a także materiałów z długoterminowych otwartych badań kontrolowanych leku, sformułowano następujące wnioski.

1. Metotreksat jest lekiem pierwszego wyboru („złotym standardem”) w leczeniu seropozytywnego aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów.
2. W porównaniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) ma najlepszy stosunek skuteczności do toksyczności.
3. Przerwanie leczenia następuje najczęściej z powodu toksyczności leku, a nie braku jego skuteczności.
4. We wczesnych stadiach (trwających krócej niż 3 lata) ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów monoterapia nie jest mniej skuteczna od monoterapii inhibitorami TNF-a.
5. Metotreksat jest głównym lekiem w terapii skojarzonej z lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD).
6. W porównaniu z innymi standardowymi metodami leczenia, metotreksat wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu u pacjentów.

Istnieją również dowody potwierdzające skuteczność metotreksatu w leczeniu innych zapalnych chorób reumatologicznych.

Charakterystyka ogólna

Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się w przewodzie pokarmowym na skutek transportu czynnego, a następnie przez żyłę wrotną przedostaje się do wątroby. Lek w dawce 10-25 mg wchłania się w 25-100%, średnio w 60-70%, a jego biodostępność waha się od 28 do 94%. Takie wahania biodostępności metotreksatu podawanego doustnie u różnych pacjentów są jednym z powodów ograniczających stosowanie leku.

Maksymalne stężenie leku we krwi obserwuje się po 2-4 godzinach. Jeśli metotreksat jest przyjmowany z jedzeniem, opóźnia to osiągnięcie szczytowego stężenia o około 30 minut, ale poziom jego wchłaniania i biodostępność nie ulegają zmianie, więc pacjenci mogą przyjmować metotreksat podczas posiłków. Lek wiąże się z albuminą (50%) i konkuruje z innymi lekami o miejsca wiązania z tą cząsteczką.

Metotreksat jest wydalany z organizmu głównie przez nerki (80%) poprzez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe, a w mniejszym stopniu przez drogi żółciowe (10-30%). T1/2 leku w osoczu krwi wynosi 2-6 godzin. Rozwój niewydolności nerek prowadzi do spowolnienia wydalania leku i zwiększa jego toksyczność; przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min dawkę metotreksatu należy zmniejszyć o co najmniej 50%.

Pomimo dość szybkiej eliminacji z krwi, metabolity metotreksatu są obecne wewnątrzkomórkowo przez 7 lub więcej dni po podaniu pojedynczej dawki leku. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów metotreksat gromadzi się intensywnie w tkance maziowej stawów. Jednocześnie metotreksat nie ma znaczącego toksycznego wpływu na chondrocyty in vitro i in vivo.

Jak działa metotreksat?

Skuteczność terapeutyczna i reakcje toksyczne występujące podczas leczenia są w dużej mierze spowodowane właściwościami antyfolianowymi leku. W organizmie człowieka kwas foliowy jest rozkładany przez enzym reduktazę dihydrofolianową, tworząc metabolicznie aktywne produkty kwasów dihydrofoliowego i tetrahydrofoliowego, które uczestniczą w przekształcaniu homocysteiny w metioninę, tworzeniu puryn i tymidylanu, które są niezbędne do syntezy DNA. Jednym z głównych efektów farmakologicznych metotreksatu jest inaktywacja reduktazy dihydrofolianowej. Ponadto metotreksat ulega poliglutaminacji w komórce, tworząc metabolity, które w znacznym stopniu wpływają na aktywność biologiczną leku. Metabolity te, w przeciwieństwie do naturalnego metotreksatu, działają hamująco nie tylko na reduktazę dihydrofolianową, ale także na inne enzymy zależne od kwasu foliowego, w tym syntetazę tymidylanową, 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidorybonukleotyd, transamylazę itp.

Zakłada się, że całkowite zahamowanie reduktazy dihydrofodanowej, prowadzące do zmniejszenia syntezy DNA, występuje głównie przy podawaniu ultrawysokich dawek metotreksatu (100-1000 mg/m2) i stanowi podstawę antyproliferacyjnego działania leku, co jest istotne w leczeniu pacjentów onkologicznych. Jeśli metotreksat jest stosowany w małych dawkach, efekty farmakologiczne leku są związane z działaniem jego glutaminowanych metabolitów, hamujących aktywność 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidorybonukleotydu, co prowadzi do nadmiernej akumulacji adenozyny. Nukleozyd purynowy adenozyna, powstający po wewnątrzkomórkowym rozszczepieniu adenozynotrójfosforanu, ma zdolność hamowania agregacji płytek krwi i modulowania reakcji immunologicznych i zapalnych.

Niektóre działania farmakologiczne metotreksatu mogą być związane z jego wpływem na syntezę poliamin, które są niezbędne do proliferacji komórek i syntezy białek oraz biorą udział w odpowiedziach immunologicznych pośredniczonych przez komórki.

Metotreksat ma działanie przeciwzapalne i immunomodulacyjne, podstawą tych działań są następujące mechanizmy:

• indukcja apoptozy szybko proliferujących komórek, w szczególności aktywowanych limfocytów T, fibroblastów i synowiocytów;
• hamowanie syntezy cytokin prozapalnych IL-1 i TNF-a:
• zwiększona synteza cytokin przeciwzapalnych IL-4 i IL-10;
• hamowanie aktywności metaloproteinazy macierzy.

Metotreksat: Co pacjent powinien wiedzieć?

• przekonać ich, aby unikali alkoholu (alkoholu wysokoprocentowego, wina i piwa): zwiększa się ryzyko uszkodzenia wątroby; nadmierne spożycie kofeiny: zmniejsza się skuteczność leczenia; niekontrolowane stosowanie NLPZ;
• informować mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania antykoncepcji;
• omówić potencjalne interakcje leków, zwłaszcza salicylanów i dostępnych bez recepty NLPZ.
• przekonać o konieczności natychmiastowego przerwania przyjmowania metotreksatu, jeśli pojawią się objawy infekcji, kaszel, duszność, krwawienie;
• należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że metotreksat przyjmuje się raz w tygodniu, a codzienne stosowanie leku może prowadzić do powikłań śmiertelnych;
• zwrócić uwagę na konieczność starannego monitorowania dynamicznego;
• opisać najczęstsze skutki uboczne leczenia i podać zalecenia, jak zmniejszyć ryzyko ich wystąpienia i ich nasilenie.

Dawkowanie

Metotreksat przepisuje się raz w tygodniu (doustnie lub pozajelitowo); częstsze stosowanie leku wiąże się z wystąpieniem ostrych i przewlekłych reakcji toksycznych.

Lek przyjmuje się frakcyjnie, w odstępie 12 godzin, rano i wieczorem. Dawka początkowa wynosi 7,5 mg/tydzień, a dla osób starszych i z zaburzeniami czynności nerek – 5 mg/tydzień. Skuteczność i toksyczność ocenia się po około 4 tygodniach; przy prawidłowej tolerancji dawkę metotreksatu zwiększa się o 2,5–5 mg na tydzień.

Skuteczność kliniczna metotreksatu zależy od dawki w zakresie od 7,5 do 25 mg/tydzień. Nie zaleca się przyjmowania leku w dawce większej niż 25-30 mg/tydzień (nie udowodniono zwiększenia skuteczności).

Jeśli nie ma efektu po podaniu doustnym lub jeśli rozwiną się reakcje toksyczne ze strony przewodu pokarmowego, należy zastosować podawanie pozajelitowe (domięśniowe lub podskórne). Brak efektu po podaniu doustnym metotreksatu może być spowodowany niskim wchłanianiem w przewodzie pokarmowym.

Zgodnie z nowoczesnymi standardami, metotreksat stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów należy stosować łącznie z kwasem foliowym (5–10 mg/tydzień po rozpoczęciu przyjmowania metotreksatu), co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przełyku, przewodu pokarmowego i wątroby, takich jak cytopenia i obniżenie poziomu homocysteiny.

W przypadku przedawkowania metotreksatu lub wystąpienia ostrych działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się przyjęcie od dwóch do ośmiu dawek kwasu foliowego (15 mg co 6 godzin), w zależności od dawki metotreksatu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kiedy metotreksat jest przeciwwskazany?

Przeciwwskazania bezwzględne:

• choroba wątroby;
• ciężkie zakażenia;
• ciąża;
• poważne uszkodzenie płuc;
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min);
• pancytopenia;
• nowotwory złośliwe;
• nadmierne spożycie alkoholu;
• Terapia rentgenowska.

Przeciwwskazania względne:

• otyłość;
• cukrzyca;
• umiarkowana niewydolność nerek;
• cytopenia;
• nowotwory złośliwe;
• choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;
• leczenie przeciwzakrzepowe;
• zakażenie wirusem niedoboru odporności ludzkiej (HIV);
• umiarkowane spożycie alkoholu;
• stosowanie innych leków hepatotoksycznych.

Przed przepisaniem metotreksatu oraz w trakcie terapii konieczne jest regularne badanie kliniczne pacjenta w celu monitorowania jego stanu.

Dane dotyczące ryzyka powikłań pooperacyjnych u pacjentów przyjmujących metotreksat są sprzeczne. Według niektórych z nich metotreksat nie zwiększa ryzyka wczesnych zakażeń pooperacyjnych ani innych powikłań w ciągu roku obserwacji. U pacjentów przyjmujących metotreksat obserwowano zmniejszenie częstości zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów w okresie pooperacyjnym.

Wskazania do odstawienia metotreksatu przed operacją: podeszły wiek, niewydolność nerek, niekontrolowana cukrzyca, ciężkie uszkodzenie wątroby i płuc, przyjmowanie glikokortykosteroidów w dawce >10 mg/dobę.

Skutki uboczne

Metotreksat może powodować rozwój różnych skutków ubocznych. Są one konwencjonalnie podzielone na trzy główne kategorie:

1. Efekty związane z niedoborem kwasu foliowego (zapalenie jamy ustnej, zahamowanie hematopoezy), które można korygować, przepisując kwas foliowy lub folinowy.
2. Reakcje „specyficzne” lub alergiczne (zapalenie płuc), czasami ustępujące po przerwaniu leczenia.
3. Reakcje związane z akumulacją metabolitów poliglutaminowych (uszkodzenie wątroby).

Należy podkreślić, że wiele skutków ubocznych może być spowodowanych nieprawidłowym stosowaniem leku, na skutek błędów pacjentów, farmaceutów lub lekarzy.

Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych obejmują:

• hiperglikemia;
• wzrost wskaźnika masy ciała;
• niedobór kwasu foliowego w terapii (prowadzi do wzrostu poziomu aminotransferaz wątrobowych);
• obniżony poziom albumin (prowadzi do trombocytopenii);
• spożycie alkoholu;
• duża dawka skumulowana i długotrwałe stosowanie metotreksatu (prowadzi do uszkodzenia wątroby);
• dysfunkcja nerek;
• obecność objawów pozastawowych (zaburzenia hematologiczne).

Aby zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych metotreksatu, zaleca się:

• stosować krótko działające niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w terapii skojarzonej;
• unikaj przepisywania kwasu acetylosalicylowego (i jeśli to możliwe, diklofenaku);
• w dniu przyjmowania metotreksatu należy zastąpić NLPZ małymi dawkami glikokortykosteroidów;
• przyjmować metotreksat wieczorem;
• zmniejszyć dawkę NLPZ przed i/lub po zażyciu metotreksatu;
• zmienić na inny NLPZ;
• przejście na pozajelitowe podawanie metotreksatu;
• przepisać leki przeciwwymiotne;
• Unikaj picia alkoholu (zwiększa toksyczność metotreksatu) oraz substancji i pokarmów zawierających kofeinę (zmniejsza skuteczność metotreksatu).

Metotreksatu nie należy podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek ani pacjentom, u których podejrzewa się ciężką chorobę płuc.

Zalecenia dla lekarzy dotyczące edukacji pacjentów przyjmujących metotreksat.