Cyklofosfamid

Cyklofosfamid dobrze wchłania się w przewodzie pokarmowym, ma minimalną zdolność wiązania białek. Aktywne i nieaktywne metabolity cyklofosfamidu są eliminowane przez nerki. Okres półtrwania leku wynosi około 7 godzin, szczytowe stężenie w surowicy krwi występuje 1 godzinę po podaniu.

Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększonego działania immunosupresyjnego i toksycznego leku.

Metabolity aktyny cyklofosfamidu wpływają na wszystkie szybko dzielące się komórki, zwłaszcza te w fazie S cyklu komórkowego. Jednym z ważnych metabolitów cyklofosfamidu jest akroleina, której powstawanie powoduje toksyczne uszkodzenie pęcherza moczowego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktyka leczenia cyklofosfamidem

Istnieją dwa podstawowe schematy leczenia cyklofosfamidem: doustne podawanie w dawce 1-2 mg/kg na dobę oraz przerywane dożylne podawanie bolusów w dużych dawkach (terapia pulsacyjna) leku w dawce 500-1000 mg/m2 ^przez pierwsze 3-6 miesięcy co miesiąc, a następnie raz na 3 miesiące przez 2 lata lub dłużej. W przypadku obu schematów leczenia konieczne jest utrzymanie liczby białych krwinek u pacjentów w granicach 4000 mm3 ^. Leczenie cyklofosfamidem (z wyjątkiem reumatoidalnego zapalenia stawów) jest zwykle łączone z umiarkowanymi lub dużymi dawkami glikokortykosteroidów, w tym terapią pulsacyjną.

Oba schematy leczenia są mniej więcej równie skuteczne, ale przy przerywanym podawaniu dożylnym częstość reakcji toksycznych jest niższa niż przy ciągłym podawaniu doustnym, ale ten ostatni fakt został udowodniony tylko w zapaleniu nerek tocznia. Jednocześnie istnieją dowody, że u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera terapia pulsacyjna i doustny cyklofosfamid są równie skuteczne tylko pod względem krótkoterminowych wyników, ale długoterminową remisję można osiągnąć tylko przy długotrwałym doustnym codziennym podawaniu leku. Tak więc terapia pulsacyjna różni się od długotrwałego podawania małych dawek cyklofosfamidu pod względem profilu terapeutycznego. W niektórych przypadkach doustne podawanie małych dawek cyklofosfamidu ma zalety w porównaniu z przerywanym podawaniem dużych dawek. Na przykład w fazie indukcji ryzyko supresji szpiku kostnego jest wyższe u pacjentów leczonych terapią pulsacyjną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi małe dawki cyklofosfamidu. Ponieważ prawdziwa zmiana liczby leukocytów we krwi obwodowej po terapii pulsacyjnej staje się widoczna po 10-20 dniach, dawkę cyklofosfamidu można modyfikować dopiero po miesiącu, podczas gdy przy codziennym podawaniu leku dawkę cyklofosfamidu można dobrać na podstawie ciągłego monitorowania liczby leukocytów we krwi obwodowej i zmian w czynności nerek. Ryzyko reakcji toksycznych we wczesnych stadiach leczenia dużymi dawkami cyklofosfamidu jest szczególnie wysokie u pacjentów z dysfunkcją wielu narządów, szybkim postępem niewydolności nerek, niedokrwieniem jelit i u pacjentów otrzymujących duże dawki glikokortykosteroidów.

Podczas leczenia cyklofosfamidem niezwykle ważne jest dokładne monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Na początku leczenia należy wykonywać morfologię krwi, oznaczanie poziomu płytek krwi i osadu moczu co 7-14 dni, a gdy proces i dawka leku się ustabilizują – co 2-3 miesiące.

Jak działa cyklofosfamid?

Cyklofosfamid ma zdolność wpływania na różne etapy odpowiedzi immunologicznej komórkowej i humoralnej. Powoduje:

• całkowita limfopenia T i B z dominującą eliminacją limfocytów B;
• hamowanie transformacji blastycznej limfocytów w odpowiedzi na bodźce antygenowe, ale nie mitogenne;
• hamowanie syntezy przeciwciał i opóźnionej nadwrażliwości skórnej;
• obniżony poziom immunoglobulin, rozwój hipogammaglobulinemii;
• zahamowanie czynnościowej aktywności limfocytów B in vitro.

Jednak wraz z immunosupresją opisano immunostymulujące działanie cyklofosfamidu, które uważa się za związane z różną wrażliwością limfocytów T i B na działanie leku. Wpływ cyklofosfamidu na układ odpornościowy zależy w pewnym stopniu od charakterystyki terapii. Na przykład istnieją dowody, że długotrwałe ciągłe podawanie małych dawek cyklofosfamidu powoduje depresję odporności komórkowej w większym stopniu, podczas gdy przerywane podawanie dużych dawek wiąże się przede wszystkim z supresją odporności humoralnej. Ostatnie badania eksperymentalne nad spontanicznie rozwijającymi się chorobami autoimmunologicznymi przeprowadzone na myszach transgenicznych wykazały, że cyklofosfamid ma nierówny wpływ na różne subpopulacje limfocytów T, które kontrolują syntezę przeciwciał i autoprzeciwciał. Ustalono, że cyklofosfamid hamuje reakcje immunologiczne zależne od Th1 w większym stopniu niż zależne od Th2, co wyjaśnia przyczyny wyraźniejszego zahamowania syntezy autoprzeciwciał podczas leczenia cyklofosfamidem chorób autoimmunologicznych.

Zastosowanie kliniczne

Cyklofosfamid jest szeroko stosowany w leczeniu różnych chorób reumatycznych:

• Toczeń rumieniowaty układowy, kłębuszkowe zapalenie nerek, trombocytopenia, zapalenie płuc, zapalenie naczyń mózgowych, zapalenie mięśni.
• Zapalenie naczyń układowe: ziarniniak Wegenera, guzkowe zapalenie tętnic, choroba Takayasu, zespół Churga-Straussa, samoistna mieszana kriolobulinemia, choroba Behçeta, krwotoczne zapalenie naczyń, reumatoidalne zapalenie naczyń.
• Reumatoidalne zapalenie stawów.
• Idiopatyczne miopatie zapalne.
• Twardzina układowa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Skutki uboczne

Potencjalnie odwracalne:

• Zahamowanie hematopoezy szpiku kostnego (leukopenia, trombocytopenia, pancytopenia).
• Uszkodzenie pęcherza moczowego (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego).
• Uszkodzenie przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha).
• Zakażenia współistniejące.
• Łysienie.

Potencjalnie nieodwracalne:

• Karcynogeneza.
• Bezpłodność.
• Ciężkie powikłania infekcyjne.
• Działanie kardiotoksyczne.
• Śródmiąższowe włóknienie płuc.
• Martwica wątroby.

Najczęstszym powikłaniem występującym podczas leczenia cyklofosfamidem jest krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, którego rozwój opisano u prawie 30% pacjentów. Częstotliwość występowania krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest nieco niższa w przypadku pozajelitowego niż doustnego podawania cyklofosfamidu. Chociaż krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego jest uważane za powikłanie odwracalne, w niektórych przypadkach poprzedza rozwój włóknienia, a nawet raka pęcherza moczowego. Aby zapobiec krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego, zaleca się przyjmowanie mesny, środka detoksykującego, który zmniejsza ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid.

Aktywnym składnikiem mesny jest syntetyczna substancja sulfhydrylowa 2-merkaptoetanosulfonian. Wytwarzana jest w postaci sterylnego roztworu zawierającego 100 mg/ml mesny i 0,025 mg/ml wersenianu (pH 6,6-8,5). Po podaniu dożylnym mesna bardzo szybko utlenia się do swojego głównego metabolitu disiarczku mesny (dimesna), który jest wydalany przez nerki. W nerkach disiarczek mesny jest redukowany do wolnych grup tiolowych (mesna), które mają zdolność do reakcji chemicznych z urotoksycznymi metabolitami cyklofosfamidu - akroleiną i 4-hydroksycyklofosfamidem.

Mesnę podaje się dożylnie w dawce 20% dawki cyklofosfamidu (objętość/objętość) przed podaniem cyklofosfamidu oraz 4 i 8 godzin po jego podaniu. Całkowita dawka mesny wynosi 60% dawki cyklofosfamidu.