Infliksymab

Infliksimab to lek biologiczny składający się w jednej trzeciej z regionu zmiennego (Fv) neutralizujących przeciwciał monoklonalnych myszy o wysokim powinowactwie do TNF-a (A2) i w dwóch trzecich z fragmentu ludzkiej cząsteczki IgG1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Charakterystyka ogólna

Infliksimab ma wysokie powinowactwo do trimerycznego TNF-a (Kd - 100 pM) i skutecznie hamuje jego wydzielane i związane z błoną formy in vitro. Zgodnie z badaniami farmakokinetycznymi, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) są proporcjonalne do podanej dawki substancji. Objętość dystrybucji odpowiada objętości wewnątrznaczyniowej, a okres półtrwania wynosi 8-12 dni. Przy wielokrotnym podawaniu leku nie obserwuje się efektu kumulacji, a jego stężenie we krwi odpowiada podanej dawce.

Struktura reżimowa nie pozwala na metabolizowanie infliksymabu w wątrobie przez cytochrom P-450. Dlatego polimorfizm genetyczny izoenzymów cytochromu, który często powoduje różną częstość reakcji toksycznych na tle przyjmowania leków, nie ma istotnego znaczenia w leczeniu tym lekiem.

Jak działa infliksimab?

Najważniejszym mechanizmem działania infliksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest hamowanie syntezy mediatorów „prozapalnych”. Leczeniu infliksimabem towarzyszy spadek stężenia IL-6, IL-1 w surowicy i ekspresji tkankowej tej ostatniej. Parametry te korelują ze spadkiem poziomu ostrych białek i mediatorów (IL-8, pIL-1, pCD14, monocytowego białka chemotaktycznego-1, tlenku azotu, kolagenu, stromelizyny), które odgrywają znaczącą rolę w rozwoju stanu zapalnego i destrukcji tkanek w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Odnotowuje się również zahamowanie syntezy IL-1 przez makrofagi tkanki maziowej w tej chorobie.

Innym ważnym mechanizmem działania infliksymabu jest „dezaktywacja” śródbłonka naczyniowego, co prowadzi do zmniejszenia akumulacji leukocytów i tkanki maziowej. Świadczy o tym spadek poziomu rozpuszczalnych form cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1 i E-selectyna), co koreluje z kliniczną skutecznością leczenia.

Badania immunomorfologiczne biopsji błony maziowej wskazują na następujące zjawiska występujące podczas terapii:

• zmniejszona ekspresja E-selektyny i cząsteczki adhezji naczyniowej-1 (VCAM-1) na komórkach nacieku zapalnego;
• zmniejszenie liczby limfocytów T CD3;
• zmniejszony przepływ neutrofili do jam stawowych.

Ponadto, gdy przepisywany jest infliksimab, obserwuje się zmniejszenie tworzenia nowych naczyń w błonie maziowej, co wskazuje na „antyangiogenne” działanie leku. Efekt ten jest prawdopodobnie związany z hamowaniem syntezy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, ponieważ podczas leczenia odnotowano zmniejszenie stężenia tego ostatniego w surowicy.

Zauważono również, że interakcja TNF-TNF-β reguluje apoptozę komórkową. Dlatego możliwe jest, że hamowanie syntezy TNF-α może modulować zaprogramowaną śmierć komórek błony maziowej i tym samym hamować rozwój hiperplazji błony maziowej.

Za jeden z najważniejszych mechanizmów działania infliksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów uważa się normalizację ilości i aktywności funkcjonalnej komórek T-regulatorowych CD4, CD25. Podczas leczenia u pacjentów dochodzi do przywrócenia poziomu tych elementów układu odpornościowego. Fakt ten koreluje ze wzrostem aktywności supresorowej komórek w odniesieniu do syntezy cytokin i spontanicznej apoptozy T per.

Mechanizm działania infliksymabu w spondyloartropatiach i artretyzmie dny moczanowej nie jest w pełni poznany. Istnieją dane dotyczące wzrostu interferonu-y i spadku IL-10 podczas terapii. Odzwierciedla to zdolność infliksymabu do przywracania odpowiedzi immunologicznej typu Thl, zmniejszając syntezę interferonu-y i TNF-a przez limfocyty T.

Badania morfologiczne przeprowadzone seryjnie wykazały, że w trakcie leczenia chorych na chorobę Bechterewa występuje:

• zmniejszenie grubości błony maziowej;
• zmniejszenie liczby synowiocytów CD55*, neutrofili oraz makrofagów CD68 i CD 163;
• zmniejszona ekspresja cząsteczki adhezji komórkowej naczyń krwionośnych 1 (VCAM 1) na komórkach śródbłonka.

Liczba limfocytów (CD20) i komórek plazmatycznych nie uległa zmianie w trakcie leczenia.

U pacjentów z dnawym zapaleniem stawów po podaniu infliksymabu stwierdzono zmniejszenie liczby makrofagów, komórek CD31 i naczyń. To ostatnie jest spowodowane zmniejszeniem ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i innych stymulatorów angiogenezy.

Zalecenia dotyczące stosowania infliksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Wskazania

• Ostateczna diagnoza reumatoidalnego zapalenia stawów według kryteriów American College of Rheumatology.
• Wysoka aktywność RA (wskaźnik DAS >5,1) (wymaga dwukrotnego potwierdzenia w ciągu jednego miesiąca).
• Brak odpowiedzi lub słaba tolerancja odpowiedniego leczenia metotreksatem i co najmniej jednym innym standardowym lekiem modyfikującym przebieg choroby (DMARD).
• Adekwatność terapii DMARD ustala się, biorąc pod uwagę czas trwania leczenia wynoszący co najmniej 6 miesięcy, a przez co najmniej dwa z nich lek jest przepisywany w standardowej dawce terapeutycznej (przy braku działań niepożądanych). W przypadku tego ostatniego i konieczności odstawienia DMARD czas trwania wynosi zwykle co najmniej 2 miesiące.

Przeciwwskazania

• Ciąża i laktacja.
• Ciężkie zakażenia (posocznica, ropnie, gruźlica i inne zakażenia oportunistyczne, septyczne zapalenie stawów bez protez w ciągu ostatnich 12 miesięcy).
• Niewydolność serca klasy III-IV (NYHA).
• Historia chorób demielinizacyjnych układu nerwowego.
• Reakcje nadwrażliwości na infliksimab, inne białka mysie lub którykolwiek z nieaktywnych składników leku.
• Wiek poniżej 18 lat (jednakże, jeśli jest to wskazane, infliksimab może być stosowany u dzieci i młodzieży).

[ 6 ], [ 7 ]

Ostrzeżenia

Leczenie infliksimabem należy prowadzić ze szczególną ostrożnością i pod ścisłym nadzorem w przypadku:

• predyspozycje do chorób zakaźnych (wrzodziejące uszkodzenia podudzi, przewlekłe lub nawracające zakażenia oskrzelowo-płucne, cewnikowanie pęcherza moczowego itp.);
• zwłóknienie płuc.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Wskazania do przerwania leczenia

• Rozwój reakcji toksycznych.
• Brak efektu w postaci spadku wskaźnika DAS 28 o >1,2 lub spadku wskaźnika DAS 28 <3,2 w ciągu 3 miesięcy terapii. Jednak w przypadku rozwoju innych korzystnych efektów w wyniku leczenia (np. możliwość zmniejszenia dawki GC itp.), można przedłużyć go o kolejne 3 miesiące. W przypadku braku odpowiedniej dynamiki wskaźnika DAS 28 i w ciągu 6 miesięcy nie zaleca się dalszej kontynuacji terapii.
• Ciężka, współistniejąca infekcja (konieczne jest czasowe przerwanie stosowania leku).
• Ciąża (konieczne jest czasowe przerwanie stosowania leku).

Prognozowanie skuteczności leczenia

Skuteczność leczenia można zwiększyć, zwiększając dawkę leku lub skracając odstępy między wlewami, co w pewnym stopniu koreluje ze stężeniem infliksymabu w krążeniu ogólnym. Ta strategia jest szczególnie ważna u pacjentów z początkowo wysokimi wartościami CRF. Prawdopodobnie to ostatnie odzwierciedla zwiększony poziom syntezy TNF-a, tłumiony przez infliksimab. Zauważono, że brak tendencji do spadku CRF dwa tygodnie po pierwszej infuzji leku koreluje z późniejszą niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na terapię po 12 tygodniach. Inne badania wykazały, że skuteczność leczenia infliksimabem zależy bezpośrednio od poziomu aktywności biologicznej TNF-a. Wstępne dane wskazują, że wynik leczenia jest istotnie wyższy u pacjentów z RZS z genotypem TNF-a308 G/G niż z A/A i A/G. Ponadto skuteczność leczenia była niższa, a częstość występowania działań niepożądanych po transfuzji była wyższa wraz ze wzrostem miana AKJI u pacjentów.

Zalecenia dotyczące stosowania i oceny skuteczności infliksymabu w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa

Wskazania

• Pewna diagnoza ZA według kryteriów nowojorskich.
• Aktywność choroby:
  • trwający dłużej niż 4 tygodnie;
  • BASDAI >4;
  • decyzja reumatologa o konieczności przepisania infliksymabu.
• Niepowodzenie leczenia:
  • co najmniej dwa NLPZ przez okres dłuższy niż 3 miesiące w maksymalnych dawkach przy braku przeciwwskazań (wcześniejsze zakończenie terapii jest możliwe w przypadku nietolerancji lub ciężkiej toksyczności leków);
  • NLPZ w odpowiednich dawkach dla pacjentów z zapaleniem stawów obwodowych (niepoddających się dostawowemu podaniu glikokortykosteroidów) lub sulfasalazyna (przez 4 miesiące w dawce 3 g/dobę lub wyższej; w przypadku nietolerancji leczenia można przerwać leczenie wcześniej);
• co najmniej dwa zastrzyki z glikokortykosteroidów u pacjentów z zapaleniem jelit, przy braku przeciwwskazań.

Ocena skuteczności terapii

Według kryteriów ASAS:

• funkcje fizyczne (BASPI) lub indeks funkcjonalny Dougados;
• ból oceniany na podstawie wzrokowo-analogowej skali (VAS), zwłaszcza w ostatnim tygodniu i w nocy, spowodowany ZZSK;
• ruchomość pleców;
• ogólna ocena stanu zdrowia pacjenta (za pomocą skali VAS oraz w ciągu ostatniego tygodnia);
• sztywność poranna (trwająca od tygodnia);
• stan stawów obwodowych i obecność zythesitis (liczba obrzękniętych stawów);
• wskaźniki fazy ostrej (OB, CRP);
• ogólne złe samopoczucie (oceniane na podstawie skali VAS).

Zgodnie z kryteriami BASDAI i w ciągu ostatniego tygodnia (z oceną VAS):

• ogólny poziom złego samopoczucia/zmęczenia;
• stopień bólu pleców, dolnej części pleców, bioder;
• ogólny dyskomfort przy uciskaniu w dowolnej okolicy: stopień i czas trwania porannej sztywności.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Ocena odpowiedzi na leczenie

Kryterium jest uważane za BASDAI: 50% porównawcze lub bezwzględne, o 2 punkty (w skali 10-punktowej). Okres oceny wynosi od 6 do 12 tygodni.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prognozowanie wydajności

Skuteczność leczenia infliksimabem jest wyższa u pacjentów:

• młody wiek ze zwiększonym OB i CRP;
• z krótkim czasem trwania choroby;
• z niższymi wartościami wskaźnika BASFI;
• z objawami zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych, stwierdzonymi w badaniu MRI.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Cechy podawania infliksymabu w różnych sytuacjach

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Leczenie chirurgiczne

Zaplanowane operacje

• Operacje wykonywane w „sterylnym środowisku” (np. w przypadku zaćmy).
• Zabieg wykonuje się najpóźniej 1 miesiąc po ostatnim wlewie infliksymabu.
• Wznowienie terapii wskazane jest natychmiast po wyleczeniu, jeżeli nie występują objawy zakażenia.
• Zabiegi przeprowadzane w „środowisku septycznym” (np. przy zapaleniu esicy) lub przy dużym ryzyku powikłań infekcyjnych (np. przy wymianie stawu biodrowego).
• Zabieg wykonuje się co najmniej 2 miesiące po ostatnim wlewie infliksymabu.
• Leczenie wznawia się po 4 tygodniach od zabiegu (pod warunkiem, że rana pooperacyjna się zagoiła i nie ma objawów infekcji).

Przy wykonywaniu nagłych interwencji chirurgicznych wskazane jest:

• Zaprzestanie leczenia infliksimabem:
• zalecenie profilaktyki antybiotykowej w okresie okołooperacyjnym, jeżeli istnieje ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych (np. zapalenia otrzewnej);
• staranne monitorowanie pacjenta w okresie pooperacyjnym;
• wznowienie terapii infliksimabem po wygojeniu się rany operacyjnej, zakończeniu cyklu ewentualnej antybiotykoterapii i braku objawów zakażenia.

Szczepionka

Stosowanie żywych szczepionek (BCG; odra, różyczka, świnka; ospa wietrzna; żółta febra; doustna polio, a także te podawane w przypadkach epidemii) jest przeciwwskazane. Szczepionki inaktywowane (grypa; wirusowe zapalenie wątroby typu A i B; błonica, tężec, krztusiec i w celu zapobiegania chorobom wywoływanym przez Haemophilus influenzae typu b; zakażenie meningokokowe; pneumokoki; dur brzuszny; wstrzykiwana szczepionka przeciwko polio) mogą być podawane podczas leczenia infliksimabem.

Zaleca się przeprowadzenie wszystkich niezbędnych szczepień (szczególnie przeciwko odrze, różyczce i śwince u dzieci) przed przepisaniem infliksymabu. Jednak jeśli test Mantoux jest ujemny, szczepienie BCG nie jest przepisywane przed rozpoczęciem terapii. Uodpornienie szczepionką pneumokokową jest wskazane w grupach ryzyka (u pacjentów z cukrzycą, po splenektomii, w domach opieki itp.).

W trakcie leczenia infliksimabem można stosować coroczne szczepienie przeciwko grypie.

Nowotwory złośliwe

Rola terapii infliksimabem w rozwoju nowotworów złośliwych nie jest znana.

• Przed przepisaniem leczenia konieczne jest przeprowadzenie dokładnego badania pacjenta w celu wykluczenia nowotworów złośliwych. U pacjentów z historią chorób nowotworowych lub przednowotworowych leczenie należy prowadzić ze szczególną ostrożnością po obowiązkowej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, a także po konsultacji z onkologiem. Jest ono wskazane dla pacjentów z:
  • obciążona historia rodzinna;
  • wskazania anamnestyczne wskazujące na obecność nowotworów złośliwych;
  • wysokie ryzyko zachorowania na raka (ciężkie palenie itp.);
  • nowo zidentyfikowane nowotwory.
• Brak danych na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w trakcie leczenia infliksimabem.

Zespół toczniopodobny

Na tle leczenia infliksimabem opisano rozwój zespołu toczniopodobnego i wzrost miana autoprzeciwciał przeciwko DNA, kardiolipinie. Jego objawy są samoistnie zatrzymywane w ciągu 1-14 miesięcy po zaprzestaniu terapii i nie prowadzą do poważnych powikłań.

Zalecony:

• zaprzestać przyjmowania infliksymabu;
• W razie konieczności zalecić odpowiednie leczenie.

Niewydolność serca

Pacjenci z wyrównaną niewydolnością serca (NYHA klasa I i II) powinni przejść echokardiografię (EchoCG). Jeśli frakcja wyrzutowa jest prawidłowa (>50%), można podawać infliksimab, uważnie monitorując objawy kliniczne.

Zalecony:

• przerwać leczenie u pacjentów z rozwiniętą niewydolnością serca; nie należy przepisywać dużych dawek infliksymabu, jeśli pacjent ma tę patologię.

Choroby demielinizacyjne i powikłania neurologiczne

Stosowanie infliksymabu wiązało się z rzadkimi przypadkami:

• rozwój zapalenia nerwu wzrokowego:
• występowanie napadów padaczkowych;
• pojawienie się lub zaostrzenie objawów klinicznych i radiologicznych chorób demielinizacyjnych (w tym stwardnienia rozsianego).

Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z terapią infliksimabem, jeśli jest ona podawana pacjentom z istniejącymi już lub niedawno rozpoznanymi chorobami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Powikłania hematologiczne

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych należy przerwać leczenie infliksimabem.

Ciąża i laktacja

Infliksimabu nie zaleca się stosować w czasie ciąży, ponieważ może on wpływać na rozwój układu odpornościowego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niezawodną antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu.

Brak danych na temat wydalania infliksymabu w okresie karmienia piersią, dlatego podczas przepisywania leku należy przerwać karmienie piersią. Wznowienie jest możliwe nie wcześniej niż 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Cechy stosowania narkotyków

• Infliksimab podaje się dożylnie w kroplówce w dawce 3-10 mg/kg. Czas trwania wlewu wynosi 2 godziny. Dodatkowe podania leku przepisuje się 2 i 6 tygodni po pierwszym podaniu, a następnie powtarza się co 8 tygodni.
• Pacjentów należy monitorować przez 2 godziny po podaniu infliksymabu pod kątem działań niepożądanych po transfuzji. Reakcje na infuzję dzielą się na 2 typy:
  • ostre (świąd, pokrzywka, obrzęk Quinckego, niedociśnienie, brady- lub tachykardia, wstrząs anafilaktyczny, gorączka), rozwijające się w trakcie zabiegu lub 2 godziny po jego zakończeniu;
  • powolne układowe (bóle stawów, sztywność stawów).

W tym kontekście niezwykle istotna jest umiejętność szybkiego użycia sprzętu reanimacyjnego.

Ponowne podanie infliksymabu 2 do 4 lat po poprzedniej terapii wiązało się z opóźnionymi reakcjami nadwrażliwości u znacznej liczby pacjentów. Ryzyko wystąpienia tych powikłań przy powtarzanych wlewach i odstępach od 16 tygodni do 2 lat jest nieznane, dlatego nie zaleca się podawania leku po odstępie dłuższym niż 16 tygodni.

Jeśli skuteczność jest niewystarczająca, dawkę infliksymabu można zwiększyć lub skrócić odstęp między infuzjami. Jeśli nie ma odpowiedzi na terapię, wskazane jest zastosowanie innego inhibitora TNF-a (adalimumabu) lub przepisanie rytuksymabu.

Terapia infliksimabem jest podawana pod nadzorem reumatologa mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz stosowaniu leków biologicznych.

Działania niepożądane infliksymabu

Leczenie infliksimabem jest stosunkowo bezpieczne i dobrze tolerowane przez pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane dotyczą układu oddechowego, skóry i jej przydatków. Duszność, pokrzywka, ból głowy i współistniejące infekcje są wymieniane jako powody przerwania leczenia.

Leczenie infliksimabem nie wiąże się z uszkodzeniem nerek, płuc, wątroby ani zwiększoną częstością występowania nowotworów złośliwych, jednak istnieją doniesienia o rzadkich ciężkich zakażeniach oportunistycznych, uszkodzeniach ośrodkowego układu nerwowego i zespołach autoimmunologicznych. Dlatego też konieczna jest staranna selekcja pacjentów do podawania leków i monitorowanie w trakcie leczenia.

Zapobieganie skutkom ubocznym

Zapobieganie zakażeniom.

• Infliksimab jest przeciwwskazany u pacjentów cierpiących na ciężkie współistniejące choroby zakaźne.
• W przypadku rozwinięcia się poważnej infekcji należy przerwać leczenie i wznowić je po całkowitym wyzdrowieniu.
• Nie zaleca się stosowania infliksymabu u pacjentów zakażonych wirusem HIV, ponieważ skutki jego stosowania nie są znane.
• Leczenia lekiem nie zaleca się u chorych z czynnym i przewlekłym zapaleniem wątroby, gdyż w tym przypadku dane dotyczące jego stosowania są sprzeczne.
• Osoby będące przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B powinny zostać dokładnie przebadane przed zastosowaniem infliksymabu i objęte ścisłą obserwacją w trakcie terapii ze względu na możliwość zaostrzenia choroby.

Zapobieganie zakażeniom gruźlicą jest szczególnie istotne, gdyż jej rozprzestrzenienie się jest uważane za najpoważniejsze powikłanie terapii infliksimabem.

• U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia infliksimabem należy wykonać skórną próbę tuberkulinową (próbę Mantoux) i prześwietlenie klatki piersiowej.
• U pacjentów otrzymujących terapię infliksimabem może wystąpić fałszywie ujemny wynik testu skórnego z powodu immunosupresji. Dlatego wymagają oni starannego monitorowania klinicznego z badaniem rentgenowskim płuc i dynamiki.
• Jeśli reakcja Mantoux jest ujemna, test należy powtórzyć za tydzień (10-15% pacjentów może mieć wynik pozytywny). Jeśli test powtórzy się ujemny, można przepisać infliksimab.
• Jeśli test skórny jest dodatni (>0,5 cm), wskazane jest badanie rentgenowskie płuc. Jeśli nie ma zmian na zdjęciach rentgenowskich, zaleca się leczenie izoniazydem w dawce 300 mg i witaminą B6 przez 9 miesięcy. Infliksimab może zostać przepisany miesiąc po zakończeniu leczenia.
• W przypadku dodatniego wyniku testu skórnego i obecności typowych objawów gruźlicy lub zwapnień węzłów chłonnych śródpiersia (kompleks Ghona), należy podawać izoniazyd i witaminę B0 przez co najmniej 3 miesiące przed przepisaniem infliksymabu. W takim przypadku pacjentom powyżej 50. roku życia zaleca się dynamiczne badanie enzymów wątrobowych.

Przedawkować

Przypadki jednorazowego podania infliksymabu w dawce do 20 mg/kg nie wiązały się z rozwojem działań toksycznych. Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania.

Skuteczność infliksymabu w różnych chorobach

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Reumatoidalne zapalenie stawów

W reumatoidalnym zapaleniu stawów infliksimab przepisuje się pacjentom w przypadku niewystarczającej skuteczności terapii metotreksatem w „wczesnej” i „późnej” postaci choroby. Za zalety leku w stosunku do standardowych DMARD uważa się szybkie osiągnięcie efektu i stosunkowo rzadkie występowanie działań niepożądanych wymagających przerwania leczenia. U większości pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów na tle terapii infliksimabem postęp destrukcji stawów ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, niezależnie od dynamiki wskaźników klinicznych.

Istnieją dowody na skuteczność leku u pacjentów „opornych” na inne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs) (leflunomid, cyklosporynę), a także na leczenie skojarzone metotreksatem i cyklosporyną.

Badanie BeST (Behandel STrategienn) ma szczególne znaczenie dla rozwoju naukowo uzasadnionych podejść do leczenia pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjentów z czasem trwania choroby krótszym niż dwa lata podzielono na 4 grupy:

• Grupa 1 (monoterapia sekwencyjna): monoterapia metotreksatem, w przypadku braku efektu zastępowano go sulfasalazyną lub leflunomidem, ewentualnie dodawano infliksimab;
• Grupa 2 (terapia skojarzona „step-up”): metotreksat (jeśli nie było efektu w połączeniu z sulfasalazyną, hydroksychlorochiną i GC), następnie zastąpiony skojarzeniem metotreksatu z infliksimabem;
• Grupa 3 (terapia skojarzona potrójna „step-up”): metotreksat w skojarzeniu z sulfasalazyną i GC w dużych dawkach (w razie konieczności przepisywano cyklosporynę zamiast sulfasalazyny), następnie zastępowany skojarzeniem metotreksatu z infliksimabem:
• Grupa 4: leczenie skojarzone metotreksatem i infliksimabem (w razie konieczności dodawano leflunomid, sulfasalazynę, cyklosporynę i prednizolon).

Cechy tego badania:

• osiągnięcie niskiej aktywności choroby (DAS <2,4);
• intensywne monitorowanie skuteczności terapii: w przypadku braku efektu (obniżenie DAS <2,4) należy zmienić protokół;
• przejście na monoterapię DMARD po osiągnięciu efektu (DAS <2,4) (w pierwszej kolejności odstawiono glikokortykoidy i infliksimab);
• wznowienie schematu leczenia w przypadku zaostrzenia choroby (jednakże glikokortykosteroidy przepisuje się nie więcej niż jeden raz);
• czas trwania obserwacji pacjenta wynosi min. 5 lat.

Pod koniec pierwszego roku badania u wszystkich pacjentów odnotowano poprawę kliniczną. Jednak w grupie 3, a zwłaszcza 4, zauważono szybszą pozytywną dynamikę objawów chorobowych, poprawę funkcji stawów i spowolnienie ich erozji. Analiza długoterminowych wyników wykazała, że nieskuteczność początkowej terapii rzadziej stwierdzano u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie infliksimabem. Po 3 latach obserwacji lek odstawiono u 53% pacjentów, utrzymując niską aktywność choroby na tle monoterapii metotreksatem, a w prawie jednej trzeciej przypadków rozwinęła się trwała remisja. Podanie infliksymabu na początku reumatoidalnego zapalenia stawów skutecznie hamuje postęp procesów destrukcyjnych w stawach u pacjentów z takimi markerami niekorzystnego rokowania jak:

• nosicielstwo HLA-DR4 (epitop „wspólny”);
• zwiększone stężenie czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi.

Inne badania wykazały, że u pacjentów otrzymujących monoterapię metotreksatem postęp destrukcji stawów był istotnie związany z podstawowym wzrostem stężenia CRP (ponad 30 mg/l) i OB (ponad 52 mm/h), a także z dużą liczbą stawów. Jednak terapia skojarzona infliksimabem i metotreksatem skutecznie zahamowała postęp destrukcji stawów u tej kategorii pacjentów.

Tak więc terapia skojarzona infliksimabem i metotreksatem we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów jest wysoce skuteczna i pozwala na osiągnięcie remisji u jednej trzeciej pacjentów. Jest to metoda z wyboru u pacjentów z ciężkim, szybko postępującym RA, które charakteryzuje się szybką hospitalizacją i ogólnie niekorzystnym rokowaniem.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Skuteczność infliksymabu w chorobie Bechterewa została udowodniona wieloma badaniami. Wstępne wyniki wskazują na celowość stosowania leku w niezróżnicowanym zapaleniu stawów kręgosłupa i zapaleniu stawów kręgosłupa związanym z chorobą.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Łuszczycowe zapalenie stawów

Infliksimab okazał się niezwykle obiecującym lekiem w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów.

Choroba Stilla u dorosłych

Skuteczność infliksymabu w tej chorobie została wykazana w serii obserwacji klinicznych u pacjentów opornych na standardową terapię (NLPZ, duże dawki glikokortykosteroidów, metotreksat). Po podaniu leku u wielu pacjentów zaobserwowano znaczącą poprawę obrazu klinicznego (zmniejszenie bólu stawów, ustąpienie objawów zapalenia stawów, gorączki, wysypki skórnej, hepatosplenomegalii i limfadenopatii) oraz parametrów laboratoryjnych (normalizacja OB i CRV).

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Wstępne wyniki badań wskazują na perspektywy wykorzystania infliksymabu w leczeniu pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów opornym na standardową terapię (w tym glikokortykosteroidy, metotreksat, cyklosporyna, cyklofosfamid). Lek stosowano we wszystkich podtypach choroby. Wiek pacjentów wynosił od 5 do 21 lat i więcej. Dawka infliksymabu wynosiła od 3 do 20 mg/kg (ultrawysoka), a czas trwania leczenia wahał się od kilku miesięcy do roku. Chociaż u niektórych pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych lub nieskuteczności, większość pacjentów wykazała wiarygodną dodatnią dynamikę parametrów klinicznych i laboratoryjnych.

Choroba Behçeta

Dotychczas nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu w chorobie Behçeta.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Amyloidoza wtórna

Zmniejszenie białkomoczu po podaniu infliksymabu wskazuje na jego pozytywny wpływ na przebieg wtórnej amyloidozy u pacjentów z RZS i ZZSK. Podstawą zastosowania leku w tej patologii są dane, że TNF-a indukuje powstawanie surowiczego białka amyloidu A (SAA) w hepatocytach podczas ostrej fazy odpowiedzi wraz ze zwiększoną syntezą IL-1 i IL-6. Ponadto zauważono, że wprowadzenie rekombinowanego TNF-a nasila odkładanie się włókienek amyloidu w tkankach zwierząt laboratoryjnych, a także indukuje ekspresję receptorów dla końcowych produktów glikacji białek. Interakcja tych ostatnich z włókienkami amyloidu nasila ich aktywność cytotoksyczną i zdolność do powodowania uszkodzeń tkanek.