Miażdżyca - przyczyny i czynniki ryzyka

Cechą charakterystyczną miażdżycy jest blaszka miażdżycowa zawierająca lipidy (cholesterol wewnątrzkomórkowy i zewnątrzkomórkowy oraz fosfolipidy), komórki zapalne (takie jak makrofagi, komórki T), komórki mięśni gładkich, tkankę łączną (taką jak kolagen, glikozaminoglikany, włókna sprężyste), zakrzepy i złogi wapnia. Wszystkie stadia miażdżycy, od tworzenia się i wzrostu blaszki po powikłania, są uważane za reakcję zapalną na uraz. Uważa się, że główną rolę odgrywa uszkodzenie śródbłonka.

Miażdżyca atakuje przede wszystkim pewne obszary tętnic. Nielaminarny lub turbulentny przepływ krwi (np. w punktach rozgałęzień w drzewie tętniczym) prowadzi do dysfunkcji śródbłonka i hamuje produkcję tlenku azotu przez śródbłonek, silnego czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne i przeciwzapalnego. Taki przepływ krwi stymuluje również komórki śródbłonka do produkcji cząsteczek adhezyjnych, które przyciągają i wiążą komórki zapalne. Czynniki ryzyka miażdżycy (np. dyslipidemia, cukrzyca, palenie, nadciśnienie), stresory oksydacyjne (np. rodniki ponadtlenkowe), angiotensyna II i zakażenie ogólnoustrojowe również hamują uwalnianie tlenku azotu i stymulują produkcję cząsteczek adhezyjnych, cytokin prozapalnych, białek hemotaktycznych i środków zwężających naczynia krwionośne; dokładne mechanizmy nie są znane. W rezultacie monocyty i komórki T przyczepiają się do śródbłonka, migrują do przestrzeni podśródbłonkowej i inicjują oraz utrwalają lokalną odpowiedź zapalną naczyń. Monocyty w przestrzeni podśródbłonkowej przekształcają się w makrofagi. Lipidy krwi, zwłaszcza lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) i lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), również wiążą się z komórkami śródbłonka i są utleniane w przestrzeni podśródbłonkowej. Utlenione lipidy i przekształcone makrofagi przekształcają się w wypełnione lipidami komórki piankowate, co jest typową wczesną zmianą miażdżycową (tzw. smugi tłuszczowe). Degradacja błon czerwonych krwinek, która następuje w wyniku pęknięcia vasa vasorum i krwotoku do blaszki, może być ważnym dodatkowym źródłem lipidów w blaszce.

Makrofagi wydzielają prozapalne cytokiny, które indukują migrację komórek mięśni gładkich z medium, co następnie przyciąga i stymuluje wzrost makrofagów. Różne czynniki stymulują proliferację komórek mięśni gładkich i zwiększają tworzenie gęstej macierzy zewnątrzkomórkowej. Rezultatem jest podśródbłonkowa blaszka włóknista z włóknistą czapeczką składającą się z komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej otoczonych tkanką łączną oraz lipidami wewnątrzkomórkowymi i zewnątrzkomórkowymi. Proces podobny do tworzenia kości prowadzi do zwapnienia w blaszce.

Blaszki miażdżycowe mogą być stabilne lub niestabilne. Stabilne blaszki cofają się, pozostają stabilne lub rosną powoli przez kilka dekad, aż do momentu, gdy spowodują zwężenie lub staną się niedrożnością. Niestabilne blaszki mają tendencję do erozji, pękania lub bezpośredniego pękania, powodując ostrą zakrzepicę, niedrożność i zawał znacznie wcześniej niż zwężenie. Większość zdarzeń klinicznych wynika z niestabilnych blaszek, które nie powodują istotnych zmian w angiografii; w związku z tym stabilizacja blaszek miażdżycowych może być sposobem na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności.

Elastyczność włóknistej czapeczki i jej odporność na urazy zależą od równowagi między tworzeniem się kolagenu a degradacją. Pęknięcie blaszki następuje w wyniku wydzielania metaloproteaz, katepsyn i kolagenaz przez aktywowane makrofagi w blaszce. Enzymy te lizują włóknistą czapeczkę, szczególnie na krawędziach, powodując ścieńczenie torebki i ostateczne pęknięcie. Limfocyty T w blaszce przyczyniają się do tego poprzez wydzielanie cytokin. Te ostatnie hamują syntezę i odkładanie się kolagenu w komórkach mięśni gładkich, co normalnie wzmacnia blaszkę.

Po pęknięciu blaszki jej zawartość przedostaje się do krwiobiegu i inicjuje proces tworzenia się skrzepu; makrofagi stymulują również tworzenie się skrzepu poprzez produkcję czynnika tkankowego, który promuje tworzenie się trombiny in vivo. Następnie zdarzenia mogą rozwijać się zgodnie z jednym z pięciu scenariuszy:

• organizacja skrzepu i jego włączenie do blaszki miażdżycowej, co prowadzi do zmiany struktury jego powierzchni i szybkiego wzrostu;
• szybki wzrost zakrzepu aż do całkowitego zamknięcia naczynia krwionośnego, co prowadzi do ostrego niedokrwienia odpowiedniego narządu;
• rozwój zatoru spowodowanego przez skrzeplinę lub jej część;
• wypełnienie blaszki krwią, zwiększenie jej rozmiarów i szybkie zamknięcie naczynia;
• rozwój zatorów spowodowanych zawartością blaszki miażdżycowej (inną niż masy zakrzepowe), prowadzący do zamknięcia dalszych naczyń.

Stabilność blaszki zależy od wielu czynników, w tym jej składu (stosunek lipidów, komórek zapalnych, komórek mięśni gładkich, tkanki łącznej i skrzepu), naprężenia ściany (rozciągnięcie czapeczki), rozmiaru, lokalizacji rdzenia i położenia blaszki w stosunku do liniowego przepływu krwi. Krwotok wewnątrzblaszkowy może odgrywać ważną rolę w przekształcaniu stabilnej blaszki w niestabilną. W tętnicach wieńcowych niestabilne blaszki mają wysoką zawartość makrofagów, duży rdzeń lipidowy i cienką włóknistą czapeczkę; zwężają światło naczynia o mniej niż 50% i mają tendencję do nagłego pękania. Niestabilne blaszki w tętnicach szyjnych mają ten sam skład, ale zwykle powodują problemy, rozwijając ciężką stenozy i niedrożność bez pęknięcia. Blaszki miażdżycowe niskiego ryzyka mają grubszą czapeczkę i zawierają mniej lipidów; Często zwężają światło naczynia o ponad 50% i prowadzą do rozwoju stabilnej dławicy piersiowej.

Oprócz cech anatomicznych samej blaszki, kliniczne skutki jej pęknięcia zależą od równowagi aktywności prokoagulacyjnej i przeciwzakrzepowej krwi, a także od prawdopodobieństwa wystąpienia arytmii.

Hipoteza zakaźna miażdżycy została zaproponowana w celu wyjaśnienia serologicznego związku między zakażeniami (np. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) a chorobą tętnic wieńcowych. Proponowane mechanizmy obejmują pośrednie skutki przewlekłego stanu zapalnego w krwiobiegu, krzyżowe powstawanie przeciwciał i reakcję zapalną ściany naczyniowej na patogeny zakaźne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Czynniki ryzyka miażdżycy

Istnieje wiele czynników ryzyka. Niektóre czynniki często współwystępują, jak w zespole metabolicznym, który staje się coraz powszechniejszy. Zespół ten obejmuje otyłość, dyslipidemię aterogenną, nadciśnienie, insulinooporność, predyspozycje do zakrzepicy i ogólne reakcje zapalne. Insulinooporność nie jest synonimem zespołu metabolicznego, ale możliwym kluczowym ogniwem w jego etiologii.

Czynniki ryzyka miażdżycy

Niezmienny

• Wiek.
• Wywiad rodzinny w kierunku wczesnej miażdżycy*.
• Płeć męska.

Udowodniono, że można modyfikować

• Udowodniona dyslipidemia (wysoki poziom cholesterolu całkowitego, LDL, niski poziom HDL).
• Cukrzyca.
• Palenie.
• Nadciśnienie tętnicze.

Możliwość modyfikacji, w trakcie badań.

• Zakażenie wywołane przez Chlamydia pneumoniae.
• Wysoki poziom białka C-reaktywnego.
• Wysokie stężenie LDL.
• Wysoka zawartość HDL (LP stawia znak „alfa”).
• Hiperhomocysteinemia.
• Hiperinsulinemia.
• Hipertriglicerydemia.
• Polimorfizm genów 5-lipooksygenazy.
• Otyłość.
• Stany prozakrzepowe (np. hiperfibrynogenemia, wysoki poziom inhibitora aktywatora plazminogenu).
• Niewydolność nerek.
• Siedzący tryb życia

Wczesna miażdżyca to choroba u krewnych pierwszego stopnia przed ukończeniem 55. roku życia u mężczyzn i przed ukończeniem 65. roku życia u kobiet. Nie jest jasne, w jakim stopniu czynniki te przyczyniają się niezależnie od innych, często skojarzonych czynników ryzyka (np. cukrzyca, dyslipidemia).

Dyslipidemia (wysoki poziom całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL lub niski poziom HDL), nadciśnienie tętnicze i cukrzyca przyczyniają się do rozwoju miażdżycy poprzez zwiększenie dysfunkcji śródbłonka naczyniowego i stanu zapalnego w śródbłonku naczyniowym.

W dyslipidemii wzrasta ilość podśródbłonkowa i utlenianie LDL. Utlenione lipidy stymulują syntezę cząsteczek adhezyjnych i cytokin zapalnych, a także mogą mieć właściwości antygenowe, inicjując odpowiedź immunologiczną T-zależną i zapalenie ściany tętnicy. HDL chroni przed rozwojem miażdżycy poprzez odwrotny transport cholesterolu; mogą również chronić poprzez transport enzymów układu antyoksydacyjnego, które mogą neutralizować utlenione lipidy. Rola hipertriglicerydemii w aterogenezie jest złożona i nie jest jasne, czy ma ona niezależne znaczenie niezależne od innych dyslipidemii.

Nadciśnienie tętnicze może prowadzić do zapalenia naczyń poprzez mechanizm związany z angiotensyną II. Ta ostatnia stymuluje komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich naczyń i makrofagi do produkcji proaterogennych mediatorów, w tym prozapalnych cytokin, anionów ponadtlenkowych, czynników prozakrzepowych, czynników wzrostu i utlenionych receptorów LDL podobnych do lektyny.

Cukrzyca prowadzi do powstawania produktów glikolizy, które zwiększają syntezę cytokin prozapalnych w komórkach śródbłonka. Stres oksydacyjny i rodniki tlenowe powstające w cukrzycy bezpośrednio uszkadzają śródbłonek i promują miażdżycę.

Dym papierosowy zawiera nikotynę i inne substancje chemiczne, które są toksyczne dla śródbłonka naczyniowego. Palenie, w tym palenie bierne, zwiększa reaktywność płytek krwi (prawdopodobnie sprzyjając zakrzepicy płytek krwi) oraz fibrynogen osocza i hematokryt (zwiększając lepkość krwi). Palenie zwiększa poziom LDL i zmniejsza poziom HDL; powoduje również zwężenie naczyń krwionośnych, co jest szczególnie niebezpieczne w tętnicach już zwężonych przez miażdżycę. HDL wzrasta do około 6 do 8 mg/dl w ciągu 1 miesiąca od rzucenia palenia.

Hiperhomocysteinemia zwiększa ryzyko miażdżycy, choć nie tak bardzo jak powyższe czynniki ryzyka. Może to być spowodowane niedoborem kwasu foliowego lub genetycznym defektem metabolicznym. Mechanizm patofizjologiczny jest nieznany, ale może obejmować bezpośrednie uszkodzenie śródbłonka, stymulację produkcji monocytów i komórek T, wychwyt LDL przez makrofagi i proliferację komórek mięśni gładkich.

Lipoproteina (a) jest zmodyfikowaną wersją LDL, która ma region bogaty w cysteinę homologiczny do plazminogenu. Wysokie poziomy mogą predysponować do aterotrombozy, ale mechanizm jest niejasny.

Wysokie poziomy LDL charakterystyczne dla cukrzycy są wysoce aterogenne. Mechanizm ten może obejmować zwiększoną podatność na utlenianie i niespecyficzne uszkodzenie śródbłonka.

Wysokie poziomy CRP nie przewidują wiarygodnie stopnia miażdżycy, ale mogą wskazywać na prawdopodobieństwo niedokrwienia. Mogą wskazywać na zwiększone ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej, trwającego owrzodzenia lub zakrzepicy lub zwiększoną aktywność limfocytów i makrofagów. CRP może brać udział w miażdżycy poprzez różne mechanizmy, w tym upośledzoną syntezę tlenku azotu i zwiększone działanie na receptory angiotensyny typu 1, białka chemoatraktantowe i cząsteczki adhezyjne.

Zakażenie C. pneumoniae lub innymi patogenami (np. wirusami HIV lub Helicobacter pylori) może uszkodzić śródbłonek poprzez bezpośrednie działanie, endotoksynę lub stymulację ogólnoustrojowego lub podśródbłonkowego stanu zapalnego.

Niewydolność nerek sprzyja rozwojowi miażdżycy na kilka sposobów, m.in. powodując nasilenie nadciśnienia i insulinooporności, zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A-1 i zwiększenie stężenia lipoproteiny(a), homocysteiny, fibrynogenu i CRP.

Stany prozakrzepowe zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy miażdżycowej.

Polimorfizmy 5-lipooksygenazy (delecja lub addycja alleli) mogą nasilać miażdżycę poprzez zwiększenie syntezy leukotrienów w blaszkach miażdżycowych, co prowadzi do reakcji naczyniowej i migracji makrofagów i monocytów, zwiększając tym samym stan zapalny podśródbłonka i dysfunkcję.