Miażdżyca: przyczyny i czynniki ryzyka

Objawy miażdżycy - płytka miażdżycowa, który zawiera lipidy (wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe cholesterol i fosfolipidy), komórki zapalne (takie jak makrofagi, limfocyty T), komórki mięśni gładkich, tkanki łącznej (na przykład kolagenu, glikozaminoglikanów, włókna elastyczne), zakrzepów i osadów wapniowych . Wszystkie stadia miażdżycy - od powstawania i rozwoju powikłań płytki do - znaleźć odpowiedź zapalną do kontuzji. Uważa się, że główną rolę odgrywa uszkodzenie śródbłonka.

Miażdżyca wpływa głównie na niektóre obszary tętnic. Dla Darcy lub turbulentny przepływ krwi (na przykład, w miejscach rozgałęzień tętnic drzewa) endotelialnoi prowadzi do dysfunkcji komórek śródbłonka i hamuje tworzenie się tlenku azotu, silny środek rozszerzający naczynia i czynnik przeciwzapalny. Ten przepływ krwi stymuluje również komórki śródbłonka do wytwarzania cząsteczek adhezyjnych, które przyciągają i wiążą komórki zapalne. Czynniki ryzyka miażdżycy tętnic (takie jak dyslipidemia, cukrzyca, palenie papierosów, nadciśnienie), stresu oksydacyjnego (na przykład, dysmutazy rodniki), angiotensynę II, zakażenia układowe również hamować uwalnianie tlenku azotu i stymulują tworzenie się cząsteczek adhezyjnych, cytokiny prozapalne, białka gemotaksisa i zwężającym naczynia substancje; bardziej precyzyjne mechanizmy nie są znane. Wynikiem jest konsolidacja śródbłonka monocytów i limfocytów T, ruch tych komórek w podśródbłonkowej przestrzeni i mocowania inicjacji miejscową odpowiedź zapalną naczyń. Monocyty w podśródbłonku przekształcają się w makrofagi. Lipidów we krwi, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), również wiążą się z komórkami śródbłonka, i utlenia się podśródbłonkowej przestrzeni. Utlenione lipidy i transformowane makrofagi transformuje się komórki pianki lipidów wypełnione typową wczesnych zmian miażdżycowych (tak zwane paski tłuszczowe). Degradacji błon erytrocytów, co spowodowane jest rozerwaniem vasa vasorum i krwotokiem w tablicy mogą być ważne dodatkowe źródło lipidów w płytkach.

Makrofagi wytwarzają prozapalne cytokiny, które powodują migrację komórek mięśni gładkich ze środkowej błony naczyniowej, co dodatkowo przyciąga i stymuluje wzrost makrofagów. Różne czynniki stymulują proliferację komórek mięśni gładkich i zwiększają tworzenie gęstej macierzy pozakomórkowej. W wyniku tego tworzy się podśródbłonkową włóknistą płytkę z włóknistą osłoną składającą się z komórek mięśni gładkich w okolicy wewnętrznej, otoczonych tkanką łączną i lipidami wewnątrzkomórkowymi i pozakomórkowymi. Proces podobny do tworzenia tkanki kostnej prowadzi do zwapnienia pochwy płytki nazębnej.

Blaszki miażdżycowe mogą być stabilne lub niestabilne. Stabilne płytki cofają się, pozostają stabilne lub rosną powoli przez kilka dziesięcioleci, aż spowodują zwężenie lub staną się przeszkodą. Niestabilne płytki są podatne na bezpośrednią erozję, pękanie lub pękanie, powodując ostrą zakrzepicę, okluzję i zawał znacznie wcześniej niż zwężenie. Większość zdarzeń klinicznych jest wynikiem niestabilnych płytek, które nie powodują istotnych zmian na angiogramie; Zatem stabilizacja blaszek miażdżycowych może być sposobem na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności.

Elastyczność włóknistej nasadki i jej odporność na uszkodzenia zależą od bilansu procesów tworzenia kolagenu i jego rozkładu. Pęknięcie blaszki miażdżycowej występuje w wyniku wydzielania metaloproteaz, katepsyn i kolagenaz przez aktywowane makrofagi w płytce nazębnej. Enzymy te powodują lizę włóknistej pokrywy, zwłaszcza wokół krawędzi, co powoduje rozrzedzenie kapsułki i ostatecznie jej pęknięcie. Komórki T w blaszce przyczyniają się do wydzielania cytokin. Ten ostatni hamuje w komórkach mięśni gładkich syntezę i odkładanie kolagenu, co zwykle wzmacnia płytkę nazębną.

Po zerwaniu płytki, jej zawartość dostaje się do krążącej krwi i wyzwala proces tworzenia skrzepliny; makrofagi również stymulują powstawanie skrzepliny z powodu wytwarzania czynnika tkankowego, który sprzyja tworzeniu się trombiny in vivo. Ostatecznie zdarzenia mogą się rozwijać zgodnie z jednym z pięciu scenariuszy:

• organizacja skrzepliny i jej włączenie do płytki, co prowadzi do zmiany struktury powierzchni i szybkiego wzrostu;
• szybki wzrost zakrzepu przed całkowitym okluzowaniem naczynia krwionośnego, co prowadzi do ostrego niedokrwienia odpowiedniego narządu;
• rozwój zatoru za pomocą skrzepliny lub jej części;
• wypełnienie płytki krwią, zwiększenie jej wielkości z szybkim okluzowaniem naczynia;
• rozwój zatoru z zawartością blaszek miażdżycowych (innych niż masy zakrzepowe), prowadzące do okluzji dalszych naczyń krwionośnych.

Stabilność blaszki miażdżycowej zależy od wielu czynników, w tym skład (stosunek lipidów, komórki zapalne, komórki mięśni gładkich, tkanki łącznej i krzepnięcie krwi) naprężenie ściany opony (rozciągające) wartość, położenie i rozmieszczenie podstawowych płytek stosunkowo liniowy przepływ krwi. Krwotoki wewnątrz płytki mogą odgrywać ważną rolę w przekształcaniu stabilnej płytki w niestabilną. W tętnicach wieńcowych niestabilne płytki mają wysoką zawartość makrofagów, duży rdzeń lipidowy i cienką włóknistą kapsułkę; zawężają światło naczynia o mniej niż 50% i mają tendencję do gwałtownego wybuchu. Niestabilne blaszki w tętnicach szyjnych mają taki sam skład, ale zwykle powodują problemy z powodu rozwoju ciężkiego zwężenia i okluzji, bez zerwania. Blaszki miażdżycowe o niskim ryzyku mają grubszą kapsułkę i zawierają mniej lipidów; często zawężają światło naczynia o ponad 50% i prowadzą do rozwoju stabilnej dławicy napięciowej.

Oprócz anatomicznych cech samej płytki, kliniczne konsekwencje jej zerwania zależą od równowagi aktywności prokoagulacyjnej i antykoagulacyjnej krwi, a także od prawdopodobieństwa arytmii.

Zaproponowano zakaźną hipotezę rozwoju miażdżycy, aby wyjaśnić związek serologiczny między infekcjami (na przykład wywołanymi przez Chlamydia pneumoniae, wirusa cytomegalii) a chorobą niedokrwienną serca. Prospektywne mechanizmy obejmują pośrednie efekty przewlekłego zapalenia w układzie krwionośnym, tworzenie się krzyżowego przeciwciała i odpowiedź zapalną ściany naczyniowej w odpowiedzi na zakaźne patogeny.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Czynniki ryzyka miażdżycy

Istnieje wiele czynników ryzyka. Pewne czynniki często występują jednocześnie, tak jak w zespole metabolicznym, który staje się coraz bardziej powszechny. Zespół ten obejmuje otyłość, dyslipidemię aterogenną, nadciśnienie, insulinooporność, predyspozycje do zakrzepicy i ogólne reakcje zapalne. Insulinooporność nie jest synonimem zespołu metabolicznego, ale możliwym kluczowym ogniwem w jego etiologii.

Czynniki ryzyka miażdżycy

Niezmodyfikowany

• Wiek.
• Historia rodzinna wczesnej miażdżycy.
• Płeć męska.

Udowodniono zmodyfikowany

• Udowodniona dyslipidemia (wysoki cholesterol całkowity, LDL, niski HDL).
• Cukrzyca.
• Palenie.
• Nadciśnienie tętnicze.

Można modyfikować, będąc na etapie studiów.

• Zakażenie wywołane przez Chlamydia pneumoniae.
• Wysoka zawartość białka C-reaktywnego.
• Wysokie stężenie LDL.
• Wysoka zawartość HDL (LP umieścić znak "alpha").
• Hiperhomocysteinemia.
• Hyperinfectinemia.
• Hipertriglicerydemia.
• Polimorfizm genów 5-lipoksygenazy.
• Otyłość.
• Warunki protrombotyczne (np. Hiperfibrynogenemia, wysoka zawartość inhibitora aktywatora plazminogenu).
• Niewydolność nerek.
• Siedzący tryb życia

Wczesna miażdżyca jest chorobą u krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa w wieku 55 lat dla mężczyzn i do 65 lat dla kobiet. Nie jest jasne, w jaki sposób czynniki te przyczyniają się, niezależnie od innych, często powiązanych czynników ryzyka (np. Cukrzyca, dyslipidemia).

Dyslipidemia (wysoki poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C i mała ilość HDL), nadciśnienie i cukrzyca przyczyniają się do rozwoju miażdżycy tętnic, zaburzeń czynności śródbłonka, zwiększając i stany zapalne w śródbłonku naczyń.

W przypadku dyslipidemii zwiększa się ilość podśródbłonka i utlenianie LDL. Utlenione lipidy stymulują syntezę cząsteczek adhezyjnych i cytokin zapalnych, mogą mieć właściwości antygenowe, inicjować odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem T i zapalenie ściany tętnicy. HDL chroni przed rozwojem miażdżycy przez odwrotny transport cholesterolu; mogą również chronić transportując enzymy układu antyoksydacyjnego, które mogą neutralizować utlenione lipidy. Rola hipertriglicerydemii w aterogenezie jest złożona i niejasne jest, czy ma ona niezależną, niezależną od innych wartości dyslipidemii.

Nadciśnienie tętnicze może prowadzić do zapalenia naczyń poprzez mechanizm związany z angiotensyną II. Ostatnia stymuluje komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych i makrofagi w formacji pro-aterogenną mediatorów prozapalnych cytokin, w tym, aniony ponadtlenkowe, czynniki prozakrzepowych, czynniki wzrostu i lektyny utlenia receptorów LDL.

Cukrzyca prowadzi do powstawania produktów glikolizy, które zwiększają syntezę prozapalnych cytokin w komórkach śródbłonka. Stres oksydacyjny i rodniki tlenowe powstające w cukrzycy bezpośrednio uszkadzają śródbłonek i promują miażdżycę.

Dym papierosowy zawiera nikotynę i inne substancje chemiczne toksyczne dla śródbłonka naczyniowego. Palenie, w tym bierne, zwiększa reaktywność płytek krwi (być może, sprzyjając zakrzepicy płytek krwi) i zawartość fibrynogenu w osoczu krwi i hematokryt (co zwiększa lepkość krwi). Palenie zwiększa ilość LDL i obniża HDL; prowadzi również do skurczu naczyń, który jest szczególnie niebezpieczny dla tętnic już zwężonych z powodu miażdżycy. Ilość HDL zwiększa się do około 6-8 mg / dl przez 1 miesiąc po zaprzestaniu palenia.

Hiperhomocysteinemia zwiększa ryzyko miażdżycy, chociaż nie tak bardzo jak wyżej wymienione czynniki ryzyka. Może to być konsekwencją niedoboru kwasu foliowego lub genetycznego defektu metabolicznego. Mechanizm patofizjologiczny jest nieznany, ale może dotyczyć bezpośredniego uszkodzenia śródbłonka, stymulacji produkcji monocytów i limfocytów T, wychwytywania LDL przez makrofagi i proliferacji komórek mięśni gładkich.

Lipoproteina (a) jest zmodyfikowaną wersją LDL, która ma strefę wzbogaconą w cysteinę homologiczną do plazminogenu. Wysoka zawartość może predysponować do aterotrombozy, ale mechanizm jest niejasny.

Duża liczba LDL, charakterystyczna dla cukrzycy, jest bardzo aterogenna. Mechanizm może obejmować zwiększoną podatność na utlenianie i niespecyficzne uszkodzenie śródbłonka.

Wysoka zawartość SRV nie pozwala wiarygodnie przewidzieć stopnia miażdżycy, ale może wskazywać na prawdopodobieństwo rozwoju niedokrwienia. Może to wskazywać na zwiększone ryzyko pęknięcia torebki blaszki miażdżycowej, ciągłe owrzodzenie lub zakrzepicę lub zwiększoną aktywność limfocytów i makrofagów. SRV może uczestniczyć w aterogenezie poprzez różne mechanizmy, w tym nieprawidłową syntezę tlenku azotu i zwiększony wpływ na receptory angiotensyny typu 1, białka chemotaktyczne i cząsteczki adhezyjne.

Zakażenia powodowane przez S. Pneumoniae lub innych środków (na przykład wirusów, włączając HIV i Helicobacter pylori), może spowodować uszkodzenie śródbłonka przez bezpośrednie działanie układu stymulacji endotoksyny lub zapalenie podśródbłonkowej.

Niewydolność nerek sprzyja miażdżycy na kilka sposobów, w tym nadciśnienia wagi i oporności na insulinę, obniżając ilości apolipoproteiny A-l i zwiększeniem stężenia lipoprotein (a), homocysteiny, fibrynogenu i SRV.

Warunki protrombotyczne zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy na podłożu miażdżycowym.

Polimorfizm 5-lipoksygenazy (delecji lub addycji alleli) mogą nasilać miażdżycy, zwiększenie syntezy leukotrienów w płytce, która prowadzi do odpowiedzi naczyniowej i nabłonkowej migracji makrofagów i monocytów, zwiększając w ten sposób stan zapalny i dysfunkcji śródbłonkowej.