Miopatie zapalne: leczenie

Leczenie miopatii zapalnych

Stosowanie leków w miopatiach zapalnych ma charakter empiryczny. Ich skuteczność nie została potwierdzona na dużych, podwójnie ślepych próbach kontrolowanych placebo. Ponadto w wielu badaniach klinicznych podgrupy pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym nie były izolowane. W związku z tym przebieg i skuteczność różnych metod leczenia każdej z tych różnych chorób pozostają niejasne. Dlatego współczesne schematy leczenia często opierają się tylko na indywidualnych kazuistycznych obserwacjach. Pomimo braku wyczerpujących informacji, większość specjalistów zgadza się, że terapia immunosupresyjna jest skuteczna u wielu pacjentów z miopatią zapalną. Stworzy to etyczne trudności w prowadzeniu kontrolowanych na szeroką skalę prób tych funduszy w przyszłości. Jednak takie badania są niezbędne do oceny skuteczności nowych i bardziej specyficznych sposobów podejścia do leczenia miopatii zapalnych, przeciw immunologicznych „celów”, które nie są dotknięte w chwili obecnej (na przykład z udziałem dopełniacza humoralną „atak” na naczyniach perimysium Zapalenie skórno-mięśniowe lub atak oligoklonalnych cytotoksycznych limfocytów T na włókna mięśniowe w zapaleniu wielomięśniowym).

Leczenie i zapalenie skórno-mięśniowe oraz zapalenie wielomięśniowe zwykle rozpoczynają się od kortykosteroidów. Początkowa dawka prednizolonu podawana dożylnie waha się od 30 do 100 mg / dzień, ale bardziej agresywne podejście jest preferowane, ponieważ im wyższa całkowita dawka, tym bardziej znaczący efekt kliniczny będzie w pierwszych kilku miesiącach leczenia. Ponadto, wcześniejsze leczenie jest inicjowane, tym lepiej może być. W przypadku późnego leczenia jego skuteczność jest zmniejszona. Dzienna dawka prednizolonu (80-100 mg lub 1 mg / kg) jest zwykle przyjmowana raz dziennie każdego dnia przez 4-6 tygodni, dopóki siła mięśni nie wzrośnie i / lub poziom CPK zaczyna spadać. Chociaż stwierdzono, że spadek poziomu CK zwykle poprzedza wzrost siły mięśni, obserwowaliśmy wielu pacjentów, u których spadek aktywności CKK wystąpił po pewnym czasie po zmniejszeniu osłabienia mięśni. Tak więc, ustalając dawkę kortykosteroidu, można skupić się na obu wskaźnikach, ale odpowiedź kliniczna jest bardziej wiarygodna niż zmiana wskaźnika laboratoryjnego.

W korzystnej reakcji i brak niepożądanych efektów ubocznych dawkę prednizolonu może być stopniowo zmniejszana do 20 mg co 3-4 dni, dopóki nie zostanie osiągnięta (zwykle po 4-6 miesiącach) dawki podtrzymującej 15-20 mg dziennie lub 30 mg co drugi dzień. Późniejsze obniżenie dawki wytwarza bardzo powoli - 2,5 mg (z dziennej dawki) lub 5 mg (po otrzymaniu dzień), raz na 4-6 tygodni, podczas gdy utrzymanie lub poprawienie efektu terapeutycznego. Aby zapisać efekt często wymaga przyjmowania dawki podtrzymującej prednizolonu <10-20 mg co drugi dzień) przez wiele miesięcy, nawet u pacjentów, którzy odpowiedzieli dobrze do sterydów. Retrospektywne badanie skuteczności kortykosteroidów i innych spożytej immunosupresyjnej terapii u 113 pacjentów z miopatii zapalnych wykazano, że zapalenie skórno lepiej reaguje na leczenie prednizolonem 30% pacjentów objawy cofały się w całości na 60% pacjentów odpowiedź częściową, a tylko 10% pacjentów była oporna na leczenie . Wśród pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym całkowita regresja objawów wystąpiła u 10% pacjentów, częściowa poprawa u 73%, brak efektu u 17%. W zapaleniu mięśni z włączeniem wskaźniki te wynosiły odpowiednio 0, 58 i 42%.

W ciężkich przypadkach często stosowany w / przy wprowadzeniu wysokiej dawki metylprednizolonu (1 g / dzień). Chociaż kontrolowanych badaniach, w których porównano skuteczność doustne i dożylne drogami podawania nie jest wykonywana, wysoką skuteczność w / w wysokiej steroidowych dawkach w chorobach zapalnych, prawdopodobnie związane z mechanizmów immunologicznych (na przykład, zapalenie naczyń i choroby tkanki łącznej), usprawiedliwia metoda w leczeniu zapalenia skórno-mięśniowego i zapalenia wielomięśniowego. Doświadczenie pokazuje, że codzienne podawanie metyloprednizolonu (1 g IV rano przez 2 godziny) przez 3-5 dni pozwala rozwiązać problem wczesnej aktywnej ulgi w procesie zapalnym. Ta metoda leczenia może być prowadzona w warunkach "dziennego szpitala", pod warunkiem uważnego monitorowania poziomu elektrolitów, glukozy, funkcji życiowych, niepożądanych reakcji emocjonalnych. W niektórych przypadkach podawanie dużych dawek kortykosteroidów musi zostać anulowane z powodu wystąpienia ciężkiej nadaktywności lub odwrotnie, ciężkiej depresji. Po zakończeniu podawania dożylnego pacjenci są przenoszeni do przyjmowania prednizolonu. Początkowo przepisuje się stosunkowo wysoką dawkę - 80 mg / dobę, której pacjenci przyjmują 2 tygodnie. Następnie dawkę stopniowo zmniejsza się, początkowo do 60 mg / dobę (3-4 tygodnie), następnie 50 mg / dobę (3-4 tygodnie) i 40 mg / dobę (3-4 tygodnie). Alternatywą dla tego schematu może być powtarzane pojedyncze ("wspomagające") dożylne podawanie metyloprednizolonu co 3-4 tygodnie, ale to podejście jest droższe i mniej wygodne w praktyce.

W przypadku braku obiektywnego dowodu poprawy (wzrost siły mięśni) w 3 miesiące po rozpoczęciu się doustnie lub dożylnie kortykosteroidy może określić odporność na kortykosteroidy - w tym przypadku usunięcie leku musi być przyspieszony.

Podczas przepisywania kortykosteroidów należy dokładnie zbadać pacjenta, aby wykluczyć współistniejące choroby, które zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W obecności cukrzycy, zapalenie żołądka, wrzody żołądka, nadciśnienie, osteoporoza lub zakażenia ze względu na ryzyko wystąpienia powikłań kortykosteroidy są przeciwwskazane. Jednak nawet w przypadku braku tych warunkach podczas leczenia kortykosteroidami może dojść efekty uboczne, takie jak przyrost masy ciała, upośledzonej tolerancji glukozy, Cushingoid funkcji, podwyższone ciśnienie krwi, zapalenie błony śluzowej żołądka i wrzód żołądka, osteoporozy, martwica jałowa biodrowego, zaćma, jaskra, drażliwość, u dzieci, opóźnienie wzrostu. Wprowadzenie leku co drugi dzień zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych. Chociaż nie istnieją żadne badania, które dowodzą skuteczności leczenia przy podejmowaniu dziennie niższa niż dzienne spożycie leku, większość lekarzy wolą za kilka miesięcy powołać kortykosteroid codziennie aż efekt terapeutyczny jest oczywisty, a następnie przenieść pacjenta do obwodu odbierającego przez cały dzień. Aby zapobiec efektom ubocznym, zaleca się leki zobojętniające i antagonistów receptora H2, zaleca się niskokaloryczną dietę i ograniczone spożycie soli. Często nie są zaczerwienienie twarzy i ogólne rozdrażnienie, ale wielu pacjentów są gotowi pogodzić się z tych działań niepożądanych, jak szybko dowiedzieć się, że skutki te będą się zmniejszać, jak tylko dawkę kortykosteroidów zostać zmniejszona. Bezsenność można osłabić, przepisując prednizon wczesnym rankiem. Jeśli wystąpią nietolerowane działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę prednizolonu lub anulować lek.

Miopatia steroidowa jest jednym z najpoważniejszych skutków ubocznych, trudnych do naprawienia. Przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek prednizolonu może rozwinąć się selektywna atrofia włókien mięśniowych typu 2, co prowadzi do wzrostu osłabienia mięśni. Słabość jest szczególnie często wzmacniana w mięśniach proksymalnych kończyn dolnych, na przykład zginaczy biodrowych. Te same mięśnie są często dotknięte i zaostrzenie zapalenia skórno-mięśniowego lub zapalenia wielomięśniowego. Tak więc, miopatia steroidowa może być trudna do odróżnienia od progresji najbardziej zapalnej miopatii. Zachowanie fibrylacji i dodatnich fal ostrych (zgodnie z danymi EMG) świadczy o miopatii zapalnej. Z praktycznego punktu widzenia wzrost osłabienia mięśni jest częściej spowodowany postępem choroby, a zatem wymaga zwiększenia dawki prednizolonu. Jednak w każdym takim przypadku, stan pacjenta należy dokładnie ocenić - czy miał żadnych objawów choroby układowej lub infekcji, które mogłyby sprowokować nasilenie, nie poprzedzone pogorszeniem czy zwiększenie dawki prednizolonu, w której osłabienie grup mięśniowych narosla. Na przykład, gdy wzrasta osłabienie proksymalne mięśni kończyn dolnych towarzyszy wzrost osłabienia mięśni zginaczy szyi i dysfagii zwiększona steroid miopatią jest mniej prawdopodobne. Z drugiej strony możliwe jest połączenie miopatii steroidowej z zaostrzeniem miopatii zapalnej. W tym przypadku konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów, kompensując je przez powołanie innego ("zastępującego steroid") środka immunosupresyjnego.

Azatiopryna jest często stosowana w połączeniu z kortykosteroidami. Pacjenci z zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym są powoływani w celu zmniejszenia dawki prednizolonu wraz z rozwojem działań niepożądanych lub jako główny czynnik oporności na kortykosteroidy. Powołanie azatiopryny przed zastosowaniem kortykosteroidów nie jest uzasadnione. Dawka azatiopryny wynosi 2 mg / kg / dobę, ale niektórzy klinicyści stosują większe dawki - do 3 mg / kg / dobę. Główne działania uboczne azatiopryny są zazwyczaj zależne od dawki i dlatego można je wyeliminować poprzez obniżenie dawki leku. Podczas przyjmowania azatiopryny może wystąpić depresja szpiku kostnego wraz z rozwojem leukopenii, trombocytopenii i anemii, a także toksyczne uszkodzenie wątroby. Istotną wadą azatiopryny jest to, że jej działanie objawia się w ciągu 3-6 miesięcy, co sprawia, że jej powołanie jest niepraktyczne w tych przypadkach, gdy potrzebny jest szybki efekt. Dlatego azatiopryna jest warta dodania do reżimu leczenia tylko z niewystarczającą skutecznością kortykosteroidów.

Według niektórych doniesień, metotreksat może być skuteczny u pacjentów z miopatiami zapalnymi, opornymi na kortykosteroidy. Metotreksat działa szybciej niż azatiopryna, chociaż jego wchłanianie przy podawaniu doustnym jest zmienne. Metotreksat może mieć działanie hepatotoksyczne, powodować zapalenie jamy ustnej, depresję szpiku kostnego, zapalenie płuc. Jeśli podaje się je doustnie w ciągu pierwszych 3 tygodni, metotreksat podaje się w dawce 5-10 mg na tydzień (2,5 mg przyjmowane w odstępie 12 godzin), następnie stopniowo zwiększa się dawkę o 2,5 mg na tydzień - do 20-25 mg na tydzień. Lek może być przepisywany i dożylnie - w dawce 0,4-0,8 mg / kg na tydzień. Ogólnie rzecz biorąc, neurolodzy często leczą miopatię zapalną z innymi lekami immunosupresyjnymi i rzadko używają metotreksatu.

Dożylna immunoglobulina w miopatiach zapalnych jest najczęściej stosowana, gdy leczenie kortykosteroidami jest nieskuteczne. U dzieci i osób starszych, a także w innych kategoriach pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań terapii kortykosteroidami / IVIG jest często traktowane jako leku pierwszego wyboru. W obu badaniach, immunoglobulinę dożylnie spowodował znaczące kliniczne polepszenie się w 20 z 23 pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym, a 11 z 14 pacjentów z wielomięśniowe. U chorych na zapalenie immunoglobuliny dożylnego zmniejsza nasilenie osłabienie mięśni, zaburzenia skórne, nieprawidłowości immunologicznych wskaźniki i zwiększonej gęstości naczyń włosowatych zmniejszonym wykrywalności kompleksu atakującego błonę w naczyniach krwionośnych i stopnia ekspresji MHC-1 na włóknach mięśniowych. Na podstawie wyników kontrolowanych badaniach porównywano różne tryby leczenia nie zostały zgłoszone, ale najczęściej empirycznie immunoglobulina jest podawana w całkowitej dawce 2 g / kg i podaje się przez 2-5 dni. Działanie immunoglobuliny IV zwykle trwa nie dłużej niż 4-8 tygodni. Dlatego, aby utrzymać efekt przez kilka miesięcy, lek jest podawany raz w miesiącu ("boostery"). Jeśli nie ma efektu przez 3-4 miesiące, kolejne miesięczne podawanie leku jest niewłaściwe. Otrzymywanie małych dawek kortykosteroidów i wprowadzanie do I / immunoglobuliny może działać synergistycznie, ale w celu potwierdzenia tego efektu, konieczne jest kontrolowane badania.

Głównymi wadami immunoglobuliny IV są wysokie koszty i krótki czas działania, co sprawia, że konieczne jest comiesięczne wprowadzanie do leczenia. Skutki uboczne immunoglobuliny IV są zwykle minimalne, jeśli szybkość wstrzykiwania nie przekracza 200 ml / h, a dawka wynosi 0,08 ml / kg. Działania niepożądane obejmują ból głowy, dreszcze, złe samopoczucie, ból mięśni, dyskomfort w klatce piersiowej i wzrost ciśnienia krwi, który często jest korygowany przez zmniejszenie szybkości wlewu. Reakcje anafilaktyczne występują rzadko, ale są możliwe, gdy pacjent ma niskie IgA (prawdopodobnie z powodu obecności przeciwciał), a preparat immunoglobuliny zawiera co najmniej niewielką ilość IgA. Możliwe jest również działanie toksyczne na nerki, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek. Opisano przypadki aseptycznego zapalenia opon mózgowych, częściej u pacjentów z migreną. Istnieje również zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, ponieważ immunoglobulina IV zwiększa lepkość surowicy.

Mechanizm działania dożylnej immunoglobuliny pozostaje niejasny. Dane eksperymentalne pokazują, że wysokie dawki immunoglobulin mogą osłabiać zależne od dopełniacza uszkodzenie immunologiczne, co może wyjaśniać jego działanie terapeutyczne. Dodatkowo w / w immunoglobulinie mogą zahamować odkładanie dopełniacza, cytokiny zobojętnienia zapobiec receptora Fc - fagocytozę, zmniejszanie wytwarzania autoprzeciwciał (z powodu ujemnego sprzężenia zwrotnego), lub wykonać inne działanie modulacyjne związane z obecnością przeciwciał anty-idiotypowych. Mechanizm działania dożylnej immunoglobuliny w miopatiach zapalnych u ludzi pozostaje widoczny.

Cyklofosfamid i cyklosporyna są również stosowane w zapalenie skórno-mięśniowe i zapalenie wielomięśniowe, a ich skutki uboczne możliwością powikłań w umiarkowanej uporczywej wydajności ogranicza ich stosowanie tylko do pewnych przypadkach z ponad agresywnych odpornych na kortykosteroidy oraz zwiększenie objawów ogólnoustrojowych. Brak kontrolowanych badań tych związków (sam lub w połączeniu z innymi lekami) również ogranicza ich stosowanie. Cyklofosfamid podaje się wewnętrznie w dawce 1-2.5 mg / kg / dobę, liczba leukocytów na tle leczenia nie powinna spaść poniżej 2500 / μL. Ze względu na poważne skutki uboczne - krwotoczne zapalenie pęcherza, łysienie, bezpłodność, zahamowanie czynności szpiku kostnego, oraz zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych - lek jest stosowany tylko jako ostatni zasobu. W tym przypadku, może być stosowana według schematu stosowanego w leczeniu martwicze zapalenie naczyń - 3 g / w ciągu 5-6 dni w kontroli liczby leukocytów i granulocytów, konieczne jest w dalszym leczeniu podtrzymującym, co miesiąc zastrzyki w dawce 750-1000 mg / m ².

Cyklosporyna, hamowania aktywacji komórek T, interleukiny-2 lub inne reakcje, które aktywują limfocyty T, działa przez wiązanie z określonym immunofiliną i mogą powodować nefrotoksyczność i hepatotoksyczność oraz nadciśnienie. W kilku badaniach przeprowadzonych na małych grupach pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i zapalenie wielomięśniowe, oznaczony pozytywny wpływ cyklosporyny, ale wysoki koszt leku i jego efekty uboczne ograniczają potencjał jego wykorzystania. Leczenie rozpoczyna się od dawki 6 mg / kg mc./dobę, a następnie zmniejsza się do 4 mg / kg / dobę, aby zmniejszyć ryzyko działania nefrotoksycznego. Kontrolowanie stężenia leku w surowicy może zwiększyć jego bezpieczeństwo. Zalecany poziom leku w surowicy wynosi od 100 do 150 μg / ml.

Teoretycznie plazmafereza może mieć pozytywny wpływ na miopatie zapalne, zwłaszcza w przypadku zapalenia skórno-mięśniowego, ponieważ może obniżyć poziom krążących kompleksów immunologicznych i immunoglobulin. Jednak w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, 39 pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym i zapaleniem skórno-mięśniowym opornych na kortykosteroidy nie wykazało skuteczności plazmaferezy.

Najważniejszą cechą odróżniającą zapalenie mięśni od wtrąceń od zapalenia skórno-mięśniowego i zapalenia wielomięśniowego jest niska skuteczność terapii immunosupresyjnej. W przypadkach zapalenia wielomięśniowego opornego na kortykosteroidy, powtórna biopsja często ujawnia morfologiczne objawy zapalenia mięśni z wtrętami. Niemniej jednak niewielki odsetek pacjentów z zapaleniem mięśni z wtrętami pozytywnie reaguje na kortykosteroidy. Dlatego we wszystkich przypadkach zaleca się 3-miesięczne leczenie prednizolonem. W przypadku braku efektu wskazane jest powołanie immunoglobuliny IV. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 19 pacjentów z zapaleniem mięśni z wtrętami stwierdzono znaczącą poprawę funkcjonalną w 6 (28%) przypadkach. Jednak w najlepszym przypadku efekt był łagodny, jednak badanie przeprowadzone na niewielkiej liczbie pacjentów nie mogło odpowiednio wykryć korzystnego działania immunoglobuliny IV w zapaleniu mięśni z wtrętami. Konieczne są dalsze badania nad patogenezą tej choroby i poszukiwaniem jej skutecznego leczenia.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],