Miopatie zapalne - leczenie

Leczenie miopatii zapalnych

Stosowanie leków w miopatiach zapalnych jest empiryczne. Ich skuteczność nie została potwierdzona w dużych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo. Ponadto wiele badań klinicznych nie zidentyfikowało podgrup pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym. Dlatego przebieg i prawdziwa skuteczność niektórych metod leczenia każdej z tych różnych chorób pozostają niejasne. Dlatego też obecne schematy leczenia często opierają się na izolowanych raportach przypadków. Pomimo braku kompleksowych informacji większość ekspertów zgadza się, że terapia immunosupresyjna jest skuteczna u wielu pacjentów z miopatiami zapalnymi. Stworzy to trudności etyczne w przeprowadzaniu dużych kontrolowanych badań tych leków w przyszłości. Jednakże tego typu badania mają ogromne znaczenie dla oceny skuteczności nowych, bardziej specyficznych podejść do leczenia miopatii zapalnych, które są skierowane przeciwko immunologicznym „celom”, którymi obecnie się nie zajmujemy (np. humoralny „atak” za pośrednictwem dopełniacza na naczynia okołomięśniowe w zapaleniu skórno-mięśniowym lub oligoklonalny atak cytotoksycznych limfocytów T na włókna mięśniowe w zapaleniu wielomięśniowym).

Leczenie zarówno zapalenia skórno-mięśniowego, jak i wielomięśniowego zwykle rozpoczyna się od kortykosteroidów. Początkowe dawki doustnego prednizolonu wahają się od 30 do 100 mg/dobę, ale preferowane jest bardziej agresywne podejście, ponieważ im wyższa dawka całkowita, tym większe korzyści kliniczne w pierwszych kilku miesiącach leczenia. Ponadto im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym lepszy jest prawdopodobieństwo uzyskania wyniku. Późne rozpoczęcie leczenia zmniejsza jego skuteczność. Prednizolon zwykle podaje się raz dziennie rano (80 do 100 mg lub 1 mg/kg) przez 4 do 6 tygodni, aż do poprawy siły mięśni i/lub spadku poziomu CPK. Chociaż zgłaszano, że spadek poziomu CPK zwykle poprzedza wzrost siły mięśni, widzieliśmy wielu pacjentów, u których spadek aktywności CPK wystąpił jakiś czas po poprawie osłabienia mięśni. Dlatego przy określaniu dawki kortykosteroidu można polegać na obu wskaźnikach, ale odpowiedź kliniczna jest uważana za bardziej wiarygodną niż zmiana jednego lub drugiego wskaźnika laboratoryjnego.

Jeśli odpowiedź jest korzystna i nie występują żadne niepożądane skutki uboczne, dawkę prednizolonu można stopniowo zmniejszać o 20 mg co 3-4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 15-20 mg dziennie lub 30 mg co drugi dzień (zwykle po 4-6 miesiącach). Kolejne redukcje dawki przeprowadza się bardzo powoli - o 2,5 mg (przy codziennym stosowaniu) lub 5 mg (co drugi dzień) co 4-6 tygodni, pod warunkiem utrzymania lub zwiększenia efektu terapeutycznego. Utrzymanie efektu często wymaga przyjmowania dawki podtrzymującej prednizolonu (< 10-20 mg co drugi dzień) przez wiele miesięcy, nawet u pacjentów, którzy dobrze zareagowali na sterydy. Retrospektywna analiza skuteczności kortykosteroidów i innych doustnych leków immunosupresyjnych u 113 pacjentów z miopatiami zapalnymi wykazała, że zapalenie skórno-mięśniowe lepiej reagowało na leczenie prednizolonem: u 30% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, u 60% wystąpił częściowy efekt, a tylko u 10% pacjentów wystąpiła oporność na leczenie. Wśród pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym objawy ustąpiły całkowicie u 10% pacjentów, u 73% wystąpiła częściowa poprawa, a u 17% nie wystąpił efekt. W przypadku zapalenia mięśni z wtrąceniami wartości te wynosiły odpowiednio 0, 58 i 42%.

W ciężkich przypadkach często stosuje się dożylne dawki metyloprednizolonu (1 g/dzień). Chociaż nie przeprowadzono kontrolowanych badań porównujących skuteczność doustnych i dożylnych dróg podania, wysoka skuteczność dożylnych steroidów w dużych dawkach w chorobach zapalnych prawdopodobnie związanych z mechanizmami immunologicznymi (np. zapalenie naczyń i choroby tkanki łącznej) uzasadnia stosowanie tej metody w leczeniu zapalenia skórno-mięśniowego i zapalenia wielomięśniowego. Doświadczenie pokazuje, że codzienne podawanie metyloprednizolonu (1 g dożylnie rano przez 2 godziny) przez 3-5 dni pozwala na wczesną aktywną ulgę w procesie zapalnym. Tę metodę leczenia można stosować w warunkach szpitala dziennego, pod warunkiem dokładnego monitorowania poziomu elektrolitów, glukozy, funkcji życiowych i niekorzystnych reakcji emocjonalnych. W niektórych przypadkach należy przerwać podawanie dużych dawek kortykosteroidów z powodu rozwoju ciężkiej nadpobudliwości lub odwrotnie, ciężkiej depresji. Po zakończeniu podawania dożylnego pacjenci przechodzą na doustny prednizolon. Na początku przepisuje się stosunkowo wysoką dawkę - 80 mg/dobę, którą pacjenci przyjmują przez 2 tygodnie. Następnie dawkę stopniowo zmniejsza się, najpierw do 60 mg/dobę (przez 3-4 tygodnie), następnie do 50 mg/dobę (3-4 tygodnie) i 40 mg/dobę (3-4 tygodnie). Alternatywą dla tego schematu jest powtarzane pojedyncze („wzmacniające”) dożylne podawanie metyloprednizolonu co 3-4 tygodnie, ale takie podejście jest droższe i mniej wygodne w praktyce.

W przypadku braku obiektywnych oznak poprawy (wzrostu siły mięśniowej) po 3 miesiącach od rozpoczęcia doustnej lub dożylnej terapii kortykosteroidami, może dojść do rozpoznania oporności na kortykosteroidy – w takim przypadku należy przyspieszyć odstawienie leku.

Podczas przepisywania kortykosteroidów pacjent powinien zostać dokładnie zbadany, aby wykluczyć choroby współistniejące, które zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Kortykosteroidy są przeciwwskazane w przypadku cukrzycy, zapalenia żołądka, wrzodu żołądka, nadciśnienia tętniczego, osteoporozy lub infekcji ze względu na ryzyko powikłań. Jednak nawet w przypadku braku tych schorzeń, podczas leczenia kortykosteroidami mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zwiększenie masy ciała, upośledzona tolerancja glukozy, objawy cushingoidalne, wysokie ciśnienie krwi, zapalenie żołądka i wrzód żołądka, osteoporoza, martwica jałowa stawu biodrowego, zaćma, jaskra, drażliwość i zahamowanie wzrostu u dzieci. Podawanie leku co drugi dzień zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych. Chociaż nie ma badań dowodzących, że skuteczność leczenia przy podawaniu co drugi dzień jest niższa niż przy codziennym podawaniu leku, większość lekarzy woli przepisywać kortykosteroid codziennie przez kilka miesięcy, aż do uzyskania efektu terapeutycznego, a następnie przejść u pacjenta na schemat leczenia co drugi dzień. Aby zapobiec skutkom ubocznym, przepisuje się leki zobojętniające kwas żołądkowy i antagonistów receptora H2, zaleca się dietę niskokaloryczną i ograniczone spożycie soli. Zaczerwienienie twarzy i ogólna drażliwość są powszechne, ale wielu pacjentów jest skłonnych znosić te skutki uboczne, gdy dowiadują się, że ustąpią one po zmniejszeniu dawki kortykosteroidów. Bezsenność można zmniejszyć, przepisując prednizolon wczesnym rankiem. Jeśli wystąpią nietolerowane skutki uboczne, należy zmniejszyć dawkę prednizolonu lub przerwać stosowanie leku.

Miopatia sterydowa jest jednym z najpoważniejszych skutków ubocznych i jest trudna do skorygowania. Przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek prednizolonu może rozwinąć się selektywna atrofia włókien mięśniowych typu 2, prowadząca do narastającego osłabienia mięśni. Osłabienie jest szczególnie często zwiększone w mięśniach proksymalnych kończyn dolnych, takich jak zginacze bioder. Te same mięśnie są często dotknięte podczas zaostrzeń zapalenia skórno-mięśniowego lub zapalenia wielomięśniowego. Tak więc miopatia sterydowa może być trudna do odróżnienia od postępu samej miopatii zapalnej. Utrzymywanie się migotań i dodatnich fal ostrych (określonych za pomocą EMG) wskazuje na miopatię zapalną. Z praktycznego punktu widzenia narastające osłabienie mięśni jest częściej spowodowane postępem choroby i dlatego wymaga zwiększenia dawki prednizolonu. Jednak w każdym takim przypadku należy dokładnie ocenić stan pacjenta - czy występują objawy ogólnoustrojowej choroby lub infekcji, które mogłyby wywołać zaostrzenie, czy pogorszenie było poprzedzone zwiększeniem dawki prednizolonu, w których grupach mięśni osłabienie wzrosło. Na przykład, jeśli wzrostowi osłabienia mięśni proksymalnych kończyn dolnych towarzyszy wzrost osłabienia zginaczy szyi i wzrost dysfagii, to miopatia steroidowa jest mniej prawdopodobna. Z drugiej strony możliwe jest połączenie miopatii steroidowej i zaostrzenia miopatii zapalnej. W takim przypadku konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów, kompensując to przepisując inny („zastępujący sterydy”) lek immunosupresyjny.

Azatioprynę często stosuje się w połączeniu z kortykosteroidami. U pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym przepisuje się zmniejszenie dawki prednizolonu w przypadku działań niepożądanych lub jako głównego środka w przypadku oporności na kortykosteroidy. Przepisywanie azatiopryny przed zastosowaniem kortykosteroidów nie jest uzasadnione. Dawka azatiopryny wynosi 2 mg/kg/dobę, ale niektórzy lekarze stosują wyższe dawki - do 3 mg/kg/dobę. Główne działania niepożądane azatiopryny są zwykle zależne od dawki i dlatego można je wyeliminować, zmniejszając dawkę leku. Podczas przyjmowania azatiopryny możliwe jest zahamowanie czynności szpiku kostnego z rozwojem leukopenii, trombocytopenii i anemii, a także toksyczne uszkodzenie wątroby. Istotną wadą azatiopryny jest to, że jej działanie ujawnia się w ciągu 3-6 miesięcy, co sprawia, że jej stosowanie jest nieodpowiednie w przypadkach, gdy potrzebny jest szybki efekt. Dlatego dodanie azatiopryny do schematu leczenia ma sens jedynie wówczas, gdy kortykosteroidy nie przynoszą wystarczającej skuteczności.

Donoszono, że metotreksat jest skuteczny u pacjentów z zapalnymi miopatiami opornymi na kortykosteroidy. Metotreksat działa szybciej niż azatiopryna, chociaż jego wchłanianie po podaniu doustnym jest zmienne. Metotreksat może mieć działanie hepatotoksyczne, powodować zapalenie jamy ustnej, supresję szpiku kostnego i zapalenie płuc. Przy podawaniu doustnym metotreksat przepisuje się w dawce 5–10 mg na tydzień przez pierwsze 3 tygodnie (2,5 mg przyjmowane w odstępach 12-godzinnych), a następnie stopniowo zwiększa się dawkę o 2,5 mg na tydzień do 20–25 mg na tydzień. Lek można również przepisać dożylnie w dawce 0,4–0,8 mg/kg na tydzień. Ogólnie rzecz biorąc, neurolodzy częściej leczą zapalne miopatie innymi lekami immunosupresyjnymi i rzadko uciekają się do metotreksatu.

Dożylna immunoglobulina jest najczęściej stosowana w miopatiach zapalnych, gdy terapia kortykosteroidami jest nieskuteczna. U dzieci i osób starszych, a także w innych kategoriach pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań podczas terapii kortykosteroidami, dożylna immunoglobulina jest często uważana za lek pierwszego wyboru. W badaniach skojarzonych dożylna immunoglobulina powodowała klinicznie istotną poprawę u 20 z 23 pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i 11 z 14 pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym. U pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym dożylna immunoglobulina zmniejszała nasilenie osłabienia mięśni, zmian skórnych i nieprawidłowości immunologicznych, a także zwiększała gęstość naczyń włosowatych, zmniejszała wykrywalność kompleksu atakującego błonę w naczyniach i stopień ekspresji MHC-1 na włóknach mięśniowych. Nie zgłoszono kontrolowanych badań porównujących różne schematy leczenia, ale immunoglobulinę najczęściej podaje się empirycznie w dawce całkowitej 2 g/kg podawanej przez 2-5 dni. Efekt dożylnej immunoglobuliny utrzymuje się zazwyczaj nie dłużej niż 4-8 tygodni. Dlatego, aby utrzymać efekt przez kilka miesięcy, lek kontynuuje się raz w miesiącu („wzmacniacze”). Jeśli nie ma efektu w ciągu 3-4 miesięcy, dalsze comiesięczne podawanie leku nie jest wskazane. Małe dawki doustnych kortykosteroidów i dożylna immunoglobulina mogą działać synergicznie, ale potrzebne są kontrolowane badania, aby potwierdzić ten efekt.

Głównymi wadami immunoglobuliny dożylnej są jej wysoki koszt i krótki czas działania, co wymaga miesięcznego podawania podtrzymującego. Efekty uboczne immunoglobuliny dożylnej są zwykle minimalne, jeśli szybkość infuzji nie przekracza 200 ml/h, a dawka wynosi 0,08 ml/kg. Działania niepożądane obejmują ból głowy, dreszcze, złe samopoczucie, bóle mięśni, dyskomfort w klatce piersiowej i podwyższone ciśnienie krwi, które często koryguje się poprzez zmniejszenie szybkości infuzji. Reakcje anafilaktyczne są rzadkie, ale mogą wystąpić, jeśli pacjent ma niski poziom IgA (prawdopodobnie z powodu obecności przeciwciał przeciwko niemu), a preparat immunoglobuliny zawiera przynajmniej niewielką ilość IgA. Możliwa jest również toksyczność nerkowa, szczególnie u osób z dysfunkcją nerek. Opisano przypadki aseptycznego zapalenia opon mózgowych, częściej u pacjentów z migreną. Istnieje również zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, ponieważ immunoglobulina dożylna zwiększa lepkość surowicy.

Mechanizm działania immunoglobuliny dożylnej pozostaje niejasny. Dane eksperymentalne wskazują, że wysokie dawki immunoglobuliny dożylnej mogą osłabiać zależne od dopełniacza uszkodzenia układu odpornościowego, co może wyjaśniać jej działanie terapeutyczne. Ponadto immunoglobulina dożylna może hamować odkładanie się dopełniacza, neutralizować cytokiny, zakłócać fagocytozę zależną od receptora Fc, zmniejszać produkcję autoprzeciwciał (poprzez ujemne sprzężenie zwrotne) lub wywierać inne efekty modulacyjne związane z obecnością przeciwciał antyidiotypowych. Mechanizm działania immunoglobuliny dożylnej w ludzkich miopatiach zapalnych pozostaje do wyjaśnienia.

Cyklofosfamid i cyklosporyna były również stosowane w zapaleniu skórno-mięśniowym i wielomięśniowym, ale ich działania niepożądane, możliwość uporczywych powikłań o umiarkowanej skuteczności ograniczają ich stosowanie do pewnych przypadków o agresywnym przebiegu, oporności na kortykosteroidy i narastających objawach ogólnoustrojowych. Brak kontrolowanych badań tych związków (samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami) również ogranicza ich stosowanie. Cyklofosfamid jest przepisywany doustnie w dawce 1-2,5 mg/kg/dobę, liczba leukocytów w trakcie leczenia nie powinna spaść poniżej 2500/μl. Ze względu na poważne działania niepożądane - krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, łysienie, niepłodność, supresję szpiku kostnego, a także zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych - lek jest stosowany tylko w ostateczności. W tej sytuacji można stosować go według schematu stosowanego w leczeniu martwiczego zapalenia naczyń - 3 g dożylnie przez 5-6 dni pod kontrolą liczby leukocytów i granulocytów, następnie konieczne jest leczenie podtrzymujące w postaci comiesięcznych podań w dawce 750-1000 mg/ ^m2.

Cyklosporyna, która hamuje aktywację komórek T przez interleukinę-2 lub inne reakcje aktywujące komórki T, działa poprzez wiązanie się ze specyficzną immunofiliną i może powodować nefrotoksyczność, hepatotoksyczność i nadciśnienie. Kilka badań przeprowadzonych na małych grupach pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym wykazało korzystny wpływ cyklosporyny, ale jej wysoki koszt i potencjalne skutki uboczne ograniczają jej stosowanie. Leczenie rozpoczyna się od dawki 6 mg/kg/dzień, a następnie zmniejsza się ją do 4 mg/kg/dzień w celu zmniejszenia ryzyka nefrotoksyczności. Monitorowanie stężeń leku w surowicy może sprawić, że jego stosowanie będzie bezpieczniejsze. Zalecane stężenie w surowicy wynosi od 100 do 150 μg/ml.

Teoretycznie plazmafereza może mieć korzystny wpływ na miopatie zapalne, zwłaszcza zapalenie skórno-mięśniowe, ponieważ może obniżyć poziom krążących kompleksów immunologicznych i immunoglobulin. Jednak badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, przeprowadzone na 39 pacjentach z zapaleniem wielomięśniowym i zapaleniem skórno-mięśniowym opornym na kortykosteroidy, nie wykazało skuteczności plazmaferezy.

Najważniejszą cechą odróżniającą zapalenie mięśni z ciałami wtrętowymi od zapalenia skórno-mięśniowego i zapalenia wielomięśniowego jest słaba odpowiedź na leczenie immunosupresyjne. W przypadkach zapalenia wielomięśniowego opornego na kortykosteroidy, powtórna biopsja często ujawnia cechy morfologiczne zapalenia mięśni z ciałami wtrętowymi. Jednak niewielki odsetek pacjentów z zapaleniem mięśni z ciałami wtrętowymi reaguje pozytywnie na kortykosteroidy. Dlatego zaleca się 3-miesięczny okres próbny doustnego prednizolonu we wszystkich przypadkach. Jeśli nie ma efektu, wskazane jest dożylne podanie immunoglobuliny. W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo 19 pacjentów z zapaleniem mięśni z ciałami wtrętowymi „znaczącą poprawę funkcjonalną odnotowano w 6 (28%) przypadkach. Jednak efekt był w najlepszym razie umiarkowany; niemniej jednak badanie przeprowadzone na niewielkiej liczbie pacjentów mogło nie ujawnić wystarczająco pozytywnego efektu dożylnej immunoglobuliny w zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi. Konieczne są dalsze badania patogenezy tej choroby i poszukiwanie jej skutecznego leczenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]