Niedobór gonadotropów

Niewydolność gonadotropowa to forma niepłodności bezowulacyjnej, charakteryzująca się uszkodzeniem centralnych ogniw układu rozrodczego, co prowadzi do spadku wydzielania hormonów gonadotropowych.

Wydzielanie GnRH przez podwzgórze jest kluczowe dla ustanowienia i utrzymania prawidłowej funkcji gonad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologia

Niedoczynność gonadotropowa występuje u 15–20% kobiet z brakiem miesiączki.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gradacja

W zależności od wyników badań hormonalnych rozróżnia się następujące stopnie zaawansowania niewydolności gonadotropowej:

• łagodne (LH 3,0–5,0 IU/l, FSH 1,75–3,0 IU/l, estradiol 50–70 pmol/l);
• średnio (LH 1,5–3,0 IU/l, FSH 1,0–1,75 IU/l, estradiol 30–50 pmol/l);
• ciężkie (LH < 1,5 IU/L, FSH < 1,0 IU/L, estradiol < 30 pmol/L).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Formularze

Wyróżnia się następujące postacie niedoboru gonadotropin:

• podwzgórzowy;
• przysadka mózgowa.

[ 15 ], [ 16 ]

Diagnostyka niedobór gonadotropów

Brak wpływu estrogenów na organizm kobiety powoduje charakterystyczne cechy fenotypu: eunuchoidalny typ budowy ciała - wysoki wzrost, długie kończyny, rzadkie owłosienie na wzgórku łonowym i w pachach, hipoplazja gruczołów piersiowych, warg sromowych, zmniejszenie rozmiaru macicy i jajników. Nasilenie objawów klinicznych zależy od stopnia niewydolności gonadotropowej.

Klinicznie brak miesiączki jest charakterystyczny dla pacjentek z niewydolnością gonadotropową: pierwotny w 70% przypadków, wtórny w 30% przypadków (bardziej charakterystyczny dla postaci podwzgórzowej).

Specjalne metody badawcze

• Diagnozę ustala się na podstawie wyników badania hormonalnego. Zazwyczaj poziomy LH (< 5 IU/L), FSH (< 3 IU/L) i estradiolu (< 100 pmol/L) w surowicy są niskie, przy prawidłowych stężeniach innych hormonów.
• USG narządów miednicy mniejszej (w celu określenia stopnia niedorozwoju macicy i jajników).
• Lipidogram.
• Badanie gęstości mineralnej kości (w celu identyfikacji i zapobiegania możliwym zaburzeniom układowym spowodowanym długotrwałym hipoestrogenizmem).
• Badanie spermogramu małżonka i drożności jajowodów kobiety w celu wykluczenia innych czynników niepłodności.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnostyka różnicowa

Do diagnostyki różnicowej podwzgórzowej i przysadkowej postaci niedoczynności gonadotropowej stosuje się test z agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) (np. triptorelina dożylnie 100 mcg jednorazowo). Test uważa się za pozytywny, jeśli w odpowiedzi na podanie leków (LS) w 30–45 minucie badania obserwuje się wzrost stężeń LH i FSH co najmniej 3-krotnie. Ujemny wynik testu wskazuje na przysadkową postać niedoczynności, dodatni wynik testu wskazuje na zachowaną funkcję przysadki i uszkodzenie struktur podwzgórza.

Leczenie niedobór gonadotropów

Leczenie niepłodności spowodowanej niedoczynnością gonadotropową odbywa się w 2 etapach:

• Etap 1 - przygotowawczy;
• Etap 2 - indukcja owulacji.

W fazie przygotowawczej przeprowadza się cykliczną terapię hormonalną zastępczą w celu ukształtowania żeńskiego fenotypu, zwiększenia rozmiaru macicy, rozrostu endometrium, aktywacji aparatu receptorowego w narządach docelowych, co zwiększa skuteczność późniejszej stymulacji owulacji. Preferowane jest stosowanie naturalnych estrogenów (estradiol, walerianian estradiolu) i gestagenów (dydrogesteron, progesteron). Czas trwania terapii przygotowawczej zależy od stopnia zaawansowania hipogonadyzmu i wynosi 3-12 miesięcy.

Leki z wyboru:

• estradiol doustnie 2 mg 1-2 razy dziennie, kurs 15 dni lub
• estradiol walerianian doustnie 2 mg 1-2 razy dziennie, kurs 15 dni, następnie
• dydrogesteron doustnie 10 mg 1-2 razy dziennie, cykl 10 dni lub
• progesteron doustnie 100 mg 2-3 razy dziennie, lub dopochwowo 100 mg 2-3 razy dziennie, lub domięśniowo 250 mg 1 raz dziennie, kurs 10 dni. Wprowadzenie estrogenów rozpoczyna się w 3-5 dniu reakcji przypominającej miesiączkę.

Alternatywne leki:

Schemat 1:

• estradiol 2 mg raz dziennie, kurs 14 dni, następnie
• estradiol/dydrogesteron 2 mg/10 mg raz dziennie, cykl 14 dni.

Schemat 2:

• estradiol walerianian doustnie 2 mg raz dziennie, kuracja trwająca 70 dni, następnie
• estradiol walerianian/medroksyprogesteron doustnie 2 mg/20 mg raz na dobę, cykl 14 dni, następnie
• placebo 1 raz dziennie, kurs 7 dni. Schemat 3:
• estradiol walerianian doustnie 2 mg raz dziennie, cykl 11 dni;
• estradiol walerianian/norgestrel doustnie 2 mg/500 mcg raz dziennie, cykl 10 dni, następnie przerwa 7 dni.

Po zakończeniu pierwszego etapu przeprowadza się indukcję owulacji, której głównymi zasadami są odpowiedni dobór leku i jego dawki początkowej oraz uważna kontrola kliniczna i laboratoryjna cyklu stymulowanego.

Lekiem pierwszego wyboru na tym etapie jest menotropina.

• Menotropiny IM 150-300 IU raz dziennie o tej samej porze od 3 do 5 dnia reakcji przypominającej miesiączkę. Dawka początkowa zależy od stopnia niewydolności gonadotropowej. Adekwatność dawki ocenia się na podstawie dynamiki wzrostu pęcherzyka (zwykle 2 mm/dobę). Przy wolnym wzroście pęcherzyka dawkę zwiększa się o 75 IU, przy zbyt szybkim wzroście zmniejsza się o 75 IU. Lek podaje się do momentu uformowania dojrzałych pęcherzyków o średnicy 18-20 mm, następnie podaje się jednorazowo ludzką gonadotropinę kosmówkową IM 10 000 IU.

Po potwierdzeniu owulacji, faza lutealna cyklu jest wspierana:

• dydrogesteron doustnie 10 mg 1-3 razy dziennie, cykl 10-12 dni lub
• progesteron doustnie 100 mg 2-3 razy dziennie, lub dopochwowo 100 mg 2-3 razy dziennie, lub domięśniowo 250 mg 1 raz dziennie, kurs 10-12 dni.

W przypadku braku objawów hiperstymulacji jajników możliwe jest zastosowanie:

• gonadotropina kosmówkowa ludzka domięśniowo 1500–2500 IU raz dziennie w 3,5 i 7 dniu fazy lutealnej.

Jeżeli pierwszy cykl okaże się nieskuteczny, przeprowadza się kolejne cykle indukcji owulacji, o ile nie stwierdzono torbieli jajników.

Alternatywnym schematem indukcji owulacji jest stosowanie agonistów GnRH (skutecznych jedynie w formie podwzgórzowej), które podaje się dożylnie od 3 do 5 dnia reakcji przypominającej miesiączkę przez 20-30 dni w trybie pulsacyjnym (1 dawka przez 1 minutę co 89 minut) za pomocą specjalnego urządzenia. Jeśli pierwszy kurs jest nieskuteczny, przeprowadza się powtarzane kursy indukcji owulacji w przypadku braku torbieli jajników.

Nie zaleca się stosowania antyestrogenów w celu wywołania owulacji w przypadku niewydolności gonadotropowej.

Prognoza

Skuteczność leczenia zależy od stopnia niewydolności gonadotropowej, wieku kobiety i odpowiedniości leczenia przygotowawczego.

W przysadkowej postaci niedoczynności gonadotropowej indukcja owulacji za pomocą menotropiny prowadzi do ciąży u 70–90% kobiet.

W przypadku formy podwzgórzowej indukcja owulacji za pomocą menotropiny jest skuteczna u 70% kobiet, natomiast indukcja za pomocą pulsacyjnego podawania agonisty GnRH jest skuteczna u 70–80% kobiet.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]