Ocena stężenia hormonu antymüllerowskiego w diagnostyce zespołu policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (PCOS) obejmuje szeroki zakres charakterystycznych parametrów klinicznych i biochemicznych. Mechanizmy powstawania choroby są nadal słabo poznane, ale jej główną cechą jest upośledzona folikulogeneza, w której nie występuje rozwój dominującego pęcherzyka, co prowadzi do braku owulacji i torbielowatej degeneracji jajników. Wzrost pęcherzyka od stadium pierwotnego do owulacji dominującego pęcherzyka pozostaje najważniejszą częścią badań nad rozrodem człowieka.

Folikulogenezę można podzielić na trzy okresy. W pierwszym okresie niezależnym od hormonów tworzy się pula rosnących pęcherzyków, gdy te ostatnie rosną od stadium pierwotnego do stadium wtórnego. Fakty, które determinują początek wzrostu i różnicowania pęcherzyków pierwotnych, nie zostały jeszcze ustalone. Jednak wielu autorów sugeruje, że jest to pewien wewnątrzjajnikowy czynnik niezależny od hormonów związany z tworzeniem kontaktów międzykomórkowych i utrzymywaniem pęcherzyków w stanie spoczynku. W drugim okresie folikulogenezy podstawowy wzrost pęcherzyków następuje od stadium wtórnego do dużego stadium antralnego (1-2 mm średnicy). Ten etap wzrostu pęcherzyków może wystąpić tylko w obecności podstawowych poziomów gonadotropin przysadkowych, głównie FSH, i jest nazywany fazą wrażliwą na hormony. Obecnie zidentyfikowano czynnik, na podstawie którego można ocenić wrażliwą na hormony fazę folikulogenezy. Czynnikiem tym jest hormon antymüllerowski (AMH), glikoproteina należąca do rodziny transformujących czynników wzrostu p. Uważa się, że u kobiet hormon antymüllerowski jest syntetyzowany przez komórki ziarniste pęcherzyków preantralnych i małych pęcherzyków antralnych (mniejszych niż 4 mm), a także uczestniczy w przejściu „spoczynkowych” pęcherzyków pierwotnych do fazy aktywnego wzrostu. Ponadto hormon antymüllerowski wraz z FSH kontroluje proces selekcji nowych pęcherzyków, które znajdują się w stadium wczesnych pęcherzyków antralnych. Jak wiadomo, bezpośredni pomiar puli pęcherzyków pierwotnych jest niemożliwy, jednak ich liczba pośrednio odzwierciedla liczbę rosnących. Dlatego czynnik wydzielany głównie przez rosnące pęcherzyki będzie odzwierciedlał wielkość puli pierwotnej. Hormon antymüllerowski, który jest wydzielany przez rozwijające się pęcherzyki i można go badać w surowicy krwi, jest markerem czynności funkcjonalnej jajników i kryterium diagnostycznym zachowania aparatu pęcherzykowego.

Trzeci, zależny od hormonów, okres folikulogenezy charakteryzuje się tworzeniem puli małych pęcherzyków antralnych i ich wzrostem, selekcją, dojrzewaniem pęcherzyka dominującego i samą owulacją. Jeśli pierwsze dwa etapy zachodzą pod wpływem czynników wewnątrzjajnikowych przy braku gonadotropin, to ostatni etap jest bezpośrednio regulowany przez przysadkę mózgową. Dysfunkcja układów podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego i jajnikowego może prowadzić do zaburzenia folikulogenezy, gromadzenia się małych pęcherzyków antralnych, które w znacznym stopniu przyczyniają się do rozwoju hiperandrogenizmu, produkcji hormonu antymüllerowskiego i powstawania zespołu policystycznych jajników.

Do tej pory najczęściej stosowanymi parametrami oceny stanu rezerwy jajnikowej i diagnozy zespołu policystycznych jajników są obliczenie objętości jajników i zliczenie liczby pęcherzyków antralnych. Wydaje się, że nie ma wątpliwości, że objętość jajników pośrednio odzwierciedla rezerwę jajnikową, ponieważ zależy od liczby rosnących pęcherzyków, która z kolei jest determinowana przez wielkość puli pierwotnej. Jednak naukowcy mają różne opinie, jeśli chodzi o rozpatrywanie objętości jajników jako odpowiedniego testu diagnozy zespołu policystycznych jajników. A jeśli niektórzy autorzy twierdzą, że objętość jajników ma istotne znaczenie w diagnozie zespołu policystycznych jajników i przewidywaniu reakcji na stymulację, inni doszli do wniosku, że określenie objętości jajników nie jest w tym względzie zbyt pouczające. Większość badaczy zgadza się, że zliczenie liczby małych pęcherzyków antralnych jest dokładniejszą metodą diagnozy hiperandrogenizmu jajnikowego.

Pomiar objętości jajników i obliczenie liczby pęcherzyków antralnych wykonuje się za pomocą badania ultrasonograficznego (USG) jajników i jest to powszechna metoda diagnostyki zespołu policystycznych jajników. Jednak u 25% płodnych kobiet bez klinicznych objawów hiperandrogenizmu, mających prawidłowe cykle miesiączkowe, widoczny jest obraz ultrasonograficzny podobny do zespołu policystycznych jajników. Doprowadziło to do zakwestionowania wartości diagnostyki ultrasonograficznej i dało podstawy do uznania zwiększenia objętości i zmian w budowie jajników jedynie za pośrednie objawy zespołu policystycznych jajników. W literaturze coraz częściej pojawiają się doniesienia, że we współczesnej diagnostyce zespołu policystycznych jajników dokładniejsze i bardziej szczegółowe jest określenie zawartości hormonu antymüllerowskiego we krwi. Przyjmuje się, że poziom hormonu antymüllerowskiego nie zależy od gonadotropin przysadkowych, nie zmienia się gwałtownie w trakcie cyklu miesiączkowego, a zatem odzwierciedla procesy zachodzące w samym jajniku.

Przedstawione sprzeczne dane wskazują na złożoność diagnozowania zespołu policystycznych jajników. W tym względzie niezwykle istotna jest odpowiednia ocena kryteriów diagnostycznych tej choroby.

Celem badania była analiza porównawcza poziomu hormonu antymüllerowskiego, objętości jajników i liczby pęcherzyków antralnych jako kryteriów diagnostycznych zespołu policystycznych jajników.

Łącznie 30 pacjentek z zespołem policystycznych jajników w wieku od 18 do 29 lat (średni wiek 24,4 ± 0,2 roku) zostało przebadanych w klinice Państwowej Instytucji „IPEP”. Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników postawiono na podstawie kryteriów Światowego Konsensusu Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii oraz Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu. Definicja zespołu policystycznych jajników jest ustalana na podstawie obecności przewlekłej anowulacji i hiperandrogenizmu genezy jajnikowej. Wyjaśnienie i weryfikacja rozpoznania zespołu policystycznych jajników została przeprowadzona po dodatkowym badaniu hormonalnym i USG. Grupę kontrolną stanowiło 25 pacjentek z niepłodnością jajowodowo-otrzewnową bez interwencji chirurgicznej na jajnikach, które w przeszłości wielokrotnie przechodziły kursy terapii przeciwzapalnej. Średni wiek badanych pacjentek wynosił 26,2 ± 0,2 roku. Grupę kontrolną stanowiło 30 zdrowych kobiet w wieku 24,4 ± 0,2 lat z prawidłową miesiączką, które przed zaplanowaniem ciąży chciały uzyskać informację na temat stanu układu rozrodczego.

Poziom hormonu antymüllerowskiego mierzono w surowicy krwi w 2.-3. dniu cyklu miesiączkowego metodą ELISA przy użyciu komercyjnego zestawu firmy DSL (USA). Ocenę wskaźników hormonu antymüllerowskiego przeprowadzono zgodnie z danymi z literatury na następujących poziomach: < 1 ng/ml – niski poziom hormonu antymüllerowskiego; od 1 do 4 ng/ml – średni poziom hormonu antymüllerowskiego; powyżej 4 ng/ml – wysoki poziom hormonu antymüllerowskiego.

Parametry folikulogenezy monitorowano przy użyciu urządzenia Aloka prosound SSD-3500SX (Japonia). Objętość jajników obliczono na podstawie trzech pomiarów przy użyciu wzoru:

V = 0,5236 x Dł. x Szer. x Gł.,

Gdzie L to długość, W to szerokość, T to grubość. W zależności od objętości jajników rozróżnia się trzy grupy: objętość jajników jest mniejsza niż 5 cm3, 5-10 cm3 i większa niż 10 cm3. W naszej pracy wykorzystaliśmy dane z literatury, zgodnie z którymi w zależności od liczby pęcherzyków wyróżnia się trzy grupy jajników: nieaktywne (mniej niż 5 pęcherzyków), prawidłowe (5-12 pęcherzyków) i policystyczne (więcej niż 12 pęcherzyków).

Kryterium diagnostycznym badania USG w przypadku zespołu policystycznych jajników jest zwiększenie objętości jajników o ponad 9 cm3 i obecność obwodowych struktur hipoechogenicznych (pęcherzyków) o średnicy 6-10 mm. W jednym przekroju powinno być co najmniej 8 nierozwijających się pęcherzyków przy braku oznak wzrostu pęcherzyka dominującego.

Przetwarzanie statystyczne uzyskanych danych przeprowadzono metodami statystyki wariacyjnej, wykorzystując standardowy pakiet obliczeń statystycznych. Niezawodność rozbieżności wartości średnich określono testem t-Studenta. Rozbieżności uznano za wiarygodne przy p < 0,05. Do badania zależności między wskaźnikami zastosowano metodę korelacji, wyznaczając współczynnik korelacji (r) i ustalając jego istotność testem t przy 95% poziomie wiarygodności (p < 0,05). Dane przedstawiono jako X±Sx.

Wyniki badania wykazały, że poziom hormonu antymüllerowskiego w grupie kontrolnej kobiet bez zaburzeń układu rozrodczego wahał się od 2,1 do 5 ng/ml i wynosił średnio 3,6±02 ng/ml. Wskaźnik ten przyjęto jako normę, co pokrywa się z danymi z literatury. Należy zauważyć, że wartości tego hormonu u 80% kobiet w grupie kontrolnej odpowiadały średnim poziomom, a u 20% - wysokim. Jednocześnie 93,3% kobiet miało prawidłową (5-10 cm3) objętość jajników, a u 6,7% objętość zwiększoną. U 83,3% kobiet w grupie kontrolnej liczba pęcherzyków antralnych miała wartości średnie.

Młode kobiety z czynnikiem niepłodności jajowodowo-otrzewnowej praktycznie nie różniły się od kobiet z grupy kontrolnej pod względem średnich parametrów rezerwy jajnikowej. Nasze wyniki badania ultrasonograficznego jajników wykazały, że średnia objętość jajnika u nich nie różniła się istotnie od tej w grupie kontrolnej (7,6±0,3 i 6,9±0,2 cm3; p>0,05). Jednak badania indywidualne ujawniły wysoki odsetek pacjentek (16%) ze zmniejszoną (<5 cm3) objętością jajnika. Prawidłowa objętość jajnika (5-10 cm3) w grupie badanej była 1,5 razy rzadsza, natomiast zwiększona (>10 cm3) była trzykrotnie częstsza niż w grupie kontrolnej. Średnia liczba pęcherzyków antralnych również nie różniła się istotnie w obu grupach (6,9±0,3 i 6,2±0,2; p>0,05), chociaż odsetek pacjentek z niską liczbą pęcherzyków był wyższy, a z prawidłową liczbą był niższy niż w grupie kontrolnej. Średni poziom hormonu antymüllerowskiego nie różnił się od grupy kontrolnej. Natomiast u 12% badanych kobiet z grupy kontrolnej AMH było niższe od poziomu zdrowych kobiet, a u 28% przekraczało wartości prawidłowe. Można przypuszczać, że wykryte zmiany wartości rezerwy jajnikowej są konsekwencją przebytych chorób zapalnych.

U badanych kobiet z zespołem policystycznych jajników stwierdzono wzrost wszystkich rozpatrywanych parametrów rezerwy jajnikowej. Stężenie hormonu antymüllerowskiego było 3,5 razy wyższe niż w grupie kontrolnej i porównawczej i wahało się od 9,8 ng/ml do 14 ng/ml, średnio 12,6±0,2 ng/ml. Objętość jajników u pacjentek z zespołem policystycznych jajników wynosiła 13,9±0,3 cm3 i była istotnie (p < 0,05) wyższa niż w grupie kontrolnej i porównawczej (odpowiednio 6,9±0,2 i 7,6±0,3 cm3). Analiza indywidualna wykazała, że objętość jajników powyżej 10 cm3 odnotowano u 21 (70%) pacjentek z zespołem policystycznych jajników, podczas gdy u pozostałych 9 (30%) była ona mniejsza niż 10 cm3, ale większa niż 8 cm3. Liczba pęcherzyków antralnych w jajniku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników wynosiła średnio 15,9±0,3, co również znacząco przewyższało wskaźniki badanych kobiet z innych grup. Przeprowadzona analiza korelacyjna wykazała bezpośrednią korelację między hormonem antymüllerowskim a objętością jajników (r = 0,53; p < 0,05) oraz liczbą pęcherzyków antralnych (r = 0,51; p < 0,05).

Tak więc wyniki przeprowadzonej oceny parametrów rezerwy jajnikowej dostarczyły niewątpliwych dowodów na to, że hormon antymüllerowski, objętość jajnika i liczba pęcherzyków antralnych są dość pouczającymi testami w diagnostyce patologii rozrodu, a w szczególności zespołu policystycznych jajników. Uzyskane przez nas dane pokrywają się z wynikami badań przedstawionych w literaturze na temat znaczenia określania objętości jajnika i liczby pęcherzyków antralnych w diagnostyce zespołu policystycznych jajników. Mimo to ilościowe określenie takich parametrów należy traktować krytycznie, ponieważ ultrasonografia, zdaniem wielu badaczy, słabo odzwierciedla pulę pęcherzyków antralnych, ponadto wymaga udoskonalenia sprzętu ultrasonograficznego i doświadczenia specjalisty. Jednocześnie za najdokładniejszy test diagnostyczny zespołu policystycznych jajników należy uznać hormon antymüllerowski, którego poziom powyżej 10 ng/ml można uznać za kryterium diagnostyczne zespołu policystycznych jajników.

Cand. med. sciences TL Arkhipkina. Ocena poziomu hormonu antymüllerowskiego w diagnostyce zespołu policystycznych jajników // International Medical Journal - No. 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]