Zastosowanie terapii hormonalnej w leczeniu atypowego rozrostu endometrium

Raka śluzówki macicy (RE) jest główną formą chorobowej u ginekologicznych choroby nowotworowej i dwóch trzecich pacjentów I patogenetyczne poprzedniego przykładu wykonania i są podane procesu zmiany przedrakowe - atypowy rozrost endometrium (AGE). Współczesne trendy w leczeniu raka i zmiany przedrakowe wiąże się ze stosowaniem metod narządów i istniejące podejścia do leczenia pacjentów z nietypowego rozrostu endometrium mają różną wydajność - przez całkowite wyleczenie do dalszej progresji i nawrotów. Takie rozprzestrzenianie się wskaźników wydajności wiąże się z biologiczną charakterystyką patologicznych procesów endometrium i wymaga poszukiwania nowych markerów prognostycznych. Markerem biologicznym, który określa agresywność procesu patologicznego w endometrium i efekt leczenia może być metylacja genu ESR. Ponadto, w 15-40% przypadków raka endometrium w nowotworach nie jest wysoka niestabilność genetyczną, która jest wykrywana przez wyniku analizy markerów mikrosatelitarnych - niestabilności mikrosatelitarnej (MSI +). Oznacza to, że geny enzymów naprawczych DNA mogą być zmutowane. Sugeruje się, że MSI rozwija się z łagodną patologią endometrium i promuje progresję choroby, co wymaga dalszych badań.

Tak więc określenie związku między skutecznością leczenia atypowej hiperplazji endometrium a leżących u jej podstaw uszkodzeniami molekularnymi otwiera perspektywę zidentyfikowania nowych markerów w celu poprawy wyników leczenia i zapobiegania rakowi endometrium.

Celem badania było zbadanie skuteczności klinicznej, częstości nawrotów i progresji atypowego rozrostu endometrium za pomocą terapii hormonalnej u pacjentów w zależności od wieku, obecności MSI i metylacji genu ESR.

Badaniem objęto 67 pacjentów z nietypowym rozrostem błony śluzowej macicy w wieku 35-69 lat, średni wiek wynosił 55,7 ± 5,3 roku. Pacjentów podzielono na 3 grupy: grupa 1 - pacjenci z obecnością MSI (n = 15); grupa 2 - pacjenci z metylacją genu ESR (n = 22), grupa 3 - pacjenci z obecnością MSI i metylacją genu ESR (n = 10). Grupa kontrolna składała się z 20 pacjentów z AGE bez badanych zaburzeń genowych. Diagnoza we wszystkich przypadkach została zweryfikowana morfologicznie po kiretażu diagnostycznym i / lub histeroskopii z celowaną biopsją. Badanie histologiczne tkanek przeprowadzono zgodnie ze standardową procedurą.

U wszystkich pacjentów w tkance reakcję łańcuchową polimerazy zastosowano do badania obecności MSI + i metylacji genu ESR. Po wyizolowaniu DNA z tkanki (rozrost endometrium) metodą fenolową wykryto metylację regionu promotora genu ESR, dla którego DNA poddano działaniu wrażliwych na metyl enzymów restrykcyjnych. Obecność genomu MSI + określono za pomocą markerów BAT 25 i BAT 26. Badania przeprowadzono w laboratorium Virola, Charkowskiej Akademii Medycznej Kształcenia Podyplomowego. Wszyscy pacjenci przeszli hormonalną terapię zgodnie z protokołem zgodnym z Protokołem Ministerstwa Zdrowia Ukrainy z 31 grudnia 2004 r. Nr 676. Skuteczność terapii hormonalnej oceniano na podstawie częstości dolegliwości, nawrotów i progresji choroby. Dane uzyskane w wyniku badania zostały przetworzone zgodnie z konwencjonalnymi metodami statystyk zmian przy użyciu x2-

Uzyskane na kliniczną skuteczność terapii hormonalnej u pacjentów z rozrodczo okołomenopauzalnym z nietypowym rozrostem endometrium, w zależności od obecności MSI + i genu metylacji ESR Dane wykazały, że częstotliwość acykliczny krwawienia przed leczeniem jako odsetek był podobny nezavismoy czy pacjentów niestabilności mikrosatelitarnej epigenetyczne zaburzenie genu ESR lub obu rodzajów zaburzeń genetycznych. Po 3 miesiącach leczenia acyklicznych częstotliwości krwawienia w grupie kontrolnej oraz w obecności obu typów łamania spadła o 1,5 razy w obecności kobiet MSI + - 1,25 i w grupie z genem ESR metylowanie - 1,4 razy. Po obróbce wykryte rzadziej analitu objaw i największy efekt kliniczny obserwowano w grupie kontrolnej (częstotliwość dolegliwości spadła 6 razy). W pozostałych grupach pacjentów krwawienie acykliczny zmniejszaniem się częstotliwości w mniejszym stopniu i to w zależności od rodzaju zmian genetycznych. Najlepszy efekt kliniczny uzyskuje się w obecności zaburzeń u pacjentów epigenetyczne ESR gen (częstotliwość dolegliwości spadła o 3,5 razy), a najgorsze - w grupie pacjentów z kombinacji MSI + fenotyp i ekspresja genu naruszenie ESR (częstotliwość dolegliwości zmniejszyła 1,5 razy).

Przed obróbką częstotliwość przed i po menstruacji w badanych grupach wstępnie różniły: Przydzielenie rzadziej spotykane u pacjentów z obu rodzajów zaburzeń genetycznych (30%), a częściej - u pacjentów z obecnością genu metylacji ESR (45%).

Przejściowa analiza skuteczności leczenia wykazała wyraźną pozytywną dynamikę we wszystkich grupach pacjentów. Po zakończeniu terapii najlepszy efekt uzyskano w grupie kontrolnej i grupie 2 - częstość dolegliwości zmniejszyła się odpowiednio o 8 i 5 razy. Skuteczność leczenia pacjentów z niestabilnością mikrosatelitarną (grupa 1) lub obu rodzajów zaburzeń genetycznych (grupa 3) była mniejsza (częstotliwość reklamacji zmniejszyła się 3-krotnie).

Częstość występowania krwotoku miesiączkowego przed rozpoczęciem leczenia wahała się od 33,3% u pacjentów z fenotypem MSI + do 50% u pacjentów z grupy kontrolnej. Efekt leczenia po 3 miesiącach stwierdzono we wszystkich grupach pacjentów (od 1,25-krotnie w obecności fenotypu MSI + do 2,5-krotności w grupie kontrolnej). Po zakończeniu leczenia częstość menorrhagii znacznie się zmniejszyła, ale różnice w skuteczności były również znaczące. Największy efekt odnotowano w grupie kontrolnej iu pacjentów z grupy 1 (częstość występowania krwotoku miesiączkowego zmniejszyła się odpowiednio o 10 i 5 razy).

Przed rozpoczęciem leczenia dolny ból brzucha związany z miesiączką obserwowano w 20-31,8% przypadków. Przejściowa analiza skuteczności leczenia wykazała pozytywny trend we wszystkich grupach pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z obecnością MSI +. Jednocześnie po 6 miesiącach we wszystkich grupach odnotowano skuteczność leczenia: częstość występowania dolegliwości zmniejszyła się w grupie kontrolnej pięciokrotnie; w grupie z epigenetycznym zaburzeniem genu ESR, 3,5 razy; oraz u pacjentów z MSI + i z oboma typami zaburzeń genetycznych podbrzusza związanych z miesiączką, zanikły.

Niższy ból brzucha, niezwiązany z miesiączką, był mniej powszechny niż w przypadku menstruacji, a ich częstość wahała się od 13,3% (grupa 1) do 20,0% (grupa 3). Ocena wyników leczenia w 3 miesiące od jego początku wykazała dodatni wynik we wszystkich grupach pacjentów, z wyjątkiem pacjentów mających kombinację MSI + z metylacją genu ESR. Po leczeniu, jego skuteczność obserwowano u wszystkich grup pacjentów i charakteryzuje przez zanik ból podbrzusza nie związane z menstruacją, z wyjątkiem pacjentów z upośledzoną funkcją jest ESR genowej, w której częstotliwość występowania objawów zmniejszonej 3-krotnie.

Tak więc, analiza skuteczności klinicznej terapii hormonalnej u pacjentów z reprodukcyjnych i okołomenopauzalnym atypowymi hiperplazja endometrium, w zależności od dostępności MSI + i upośledzenia funkcji ESR genu pozwoliły na ustalenie liczby tendencji. Po pierwsze, większość pacjentów we wszystkich grupach miała podobną częstość dolegliwości przed leczeniem. Różnice polegały na częstości występowania krwotoku miesiączkowego i, w mniejszym stopniu, bólu w dolnej części brzucha. Objawy te nie zależały jednak od analizowanych zaburzeń genetycznych. Po drugie, analiza skuteczności leczenia, przeprowadzona przez 3 miesiące, wykazała, że na tym etapie występuje wyraźna tendencja do zmniejszania częstości typowych objawów. Ten trend utrzymuje się przez kolejne miesiące leczenia. Dlatego pośrednia analiza skuteczności leczenia jest ważnym etapem terapii, który należy przeprowadzić, aby określić i skorygować dalszą taktykę. Po trzecie, u pacjentów w wieku rozrodczym i okołomenopauzalnym z nietypowym rozrostem błony śluzowej macicy, skuteczność leczenia była różna w analizowanych grupach. Największy spadek częstości występowania objawów obserwowano w grupie kontrolnej pacjentów, aw pozostałych grupach skuteczność była mniejsza o 1,5-3-krotnie i zależała również od rodzaju zaburzenia genetycznego. Tak więc najniższy spadek częstości objawów zaobserwowano w grupie pacjentów mających połączenie niestabilności mikrosatelitarnej genomu z naruszeniem ekspresji genu ESR.

Pacjenci w wieku rozrodczym, niezależnie od obecności MSI + i metylacji genu ESR, mieli lepsze wyniki leczenia.

Analiza skuteczności leczenia u pacjentów w wieku rozrodczym pokazuje, że nie było nawrotów w grupie kontrolnej. Obecność zaburzeń epigenetycznych u pacjentów z genem ESR pogorszyła wyniki leczenia, aw 28,6% przypadków odnotowano nawrót atypowej hiperplazji endometrium. Najgorsze wyniki odnotowano w grupie pacjentów z fenotypem MSI +, aw przypadku kombinacji niestabilności mikrosatelitarnej genomu z upośledzoną funkcją genu ESR uzyskano nieco lepsze wyniki. Błędem jest mówić o wiarygodności wyników uzyskanych z powodu małej liczby pacjentów z niestabilnością genotypu mikrosatelitarnego lub kombinacji MSI + z metylacją genu ESR. Jednakże, ogólnie rzecz biorąc, dla kobiet w tym wieku, rozwój ich zaburzeń genetycznych charakteryzuje się znacznym spadkiem skuteczności terapii hormonalnej.

Pacjenci w okresie okołomenopauzalnym zareagowali gorzej na stosowane metody leczenia. Częstotliwość nawrotów atypowego przerostu endometrium w grupie kontrolnej wynosiła zatem 22,2%. Rozwój zaburzeń genetycznych u kobiet towarzyszył znaczący spadek skuteczności leczenia. Znacznie gorsze wyniki w porównaniu z grupami kontrolnymi uzyskano u pacjentów z niestabilności mikrosatelitarnej genomu (60,0% pacjentów z nawrotem, p <0,05) i kombinacji genów metylacji MSI + ESR (66,7% pacjentów z nawrotem, p <0,01 ). U pacjentów z naruszeniem ekspresji genów ESR wyniki leczenia były 2,3 razy gorsze niż w grupie kontrolnej (p> 0,05). Szczególne cechy kobiet w tej grupie wiekowej powinien obejmować nie tylko znaczną różnicę w szybkości nawrotu nietypowego rozrostu endometrium w zależności od czynników genetycznych, ale także znaczny procent - ponad połowa obserwacji odnotowano nawrotów i progresji atypowym rozrostem w raku endometrium.

Liczba pacjentów z nietypowym rozrostem endometrium w okresie menopauzy w analizowanych grupach była niewielka, co nie pozwala mówić o wiarygodności wyników. Jednak trendy zidentyfikowane w tej grupie wiekowej są zbieżne z wynikami uzyskanymi u pacjentów z innych grup wiekowych. W związku z tym możemy powiedzieć z uzasadnionego powodu, że istnieje korelacja pomiędzy częstością nawrotów a zaburzeniami genetycznymi. W szczególności w grupie kontrolnej częstość nawrotów atypowego przerostu endometrium była minimalna. Najgorsze wyniki uzyskano w grupach pacjentów z fenotypem MSI + oraz w przypadku kombinacji niestabilności mikrosatelitarnej z epigenetycznym zaburzeniem genu ESR. Wyniki leczenia pacjentów z metylacją genu ESR były 2 razy gorsze niż w grupie kontrolnej.

Tak więc analiza ta wskazuje znaczące wskaźniki częstotliwości wahań nawrotu lub postępu choroby u pacjentów z nietypowymi rozrost śluzówki macicy, z wynikiem leczenia zależy od wieku i obecności MSI + u pacjenta i / lub gen ESR metylacji. Kobiety w wieku rozrodczym uzyskały najlepsze wyniki leczenia. Wraz z wiekiem wzrosła częstotliwość nawrotów i postępów choroby u pacjentów. Jednak obecność niestabilności mikrosatelitarnej w genomie, epigenetyczne zakłócenie genu ESR lub ich kombinacja, zmniejsza skuteczność leczenia. Ta zależność jest obserwowana u kobiet w każdym wieku i ma wyraźne powiązanie z rodzajem zaburzenia. W szczególności, zaburzenia ekspresji gen ESR prowadzi do znacznego wzrostu częstości nawrotów atypowy rozrost śluzówki macicy (3-krotny, w porównaniu z grupą kontrolną, P <0,01). Pacjenci diagnozowania niestabilności mikrosatelitarnej genomu towarzyszy jeszcze większa (1,4-krotnie w porównaniu z pacjentami o metylacji gen ESR) wzrost liczby nawrotów i progresji choroby. Łączenie pacjentom MSI + ESR metylacji genu i nieco zmniejsza skuteczność leczenia w porównaniu z grupą pacjentów mających tylko tellitnuyu mikrosatelitarny-niestabilność genomu (70,0 i 66,6% nawrotów, odpowiednio). Dane te wskazują, że obecność pacjentów z nietypowym rozrostem endometrium zaburzeń genetycznych jako MSI +, metylacji genu ESR lub ich kombinacji wielokrotnie zmniejsza skuteczność standardowego hormonu. Takie zmniejszenie skuteczności leczenia może, naszym zdaniem, wynikać z następującego aspektu. Te zaburzenia genetyczne wpływają nie tylko na rozwój i skuteczność leczenia atypowego rozrostu, ale także są czynnikami progresji przerostu endometrium bez atypii atypowej, a następnie w raku.

Przeprowadzone badania pozwalają wyciągnąć następujące wnioski.

Obecność u pacjentów z atypową hiperplazją endometrium niestabilności mikrosatelitarnej genomu, metylacji genu ESR lub ich kombinacji nie ma charakterystycznych objawów klinicznych.
Zmniejszenie częstości i nasilenia klinicznych objawów atypowej hiperplazji endometrium w procesie terapii hormonalnej może być stosowane jako pomocnicze kryterium oceny jego skuteczności.

Niezależnie od wieku pacjentów skuteczność standardowej terapii hormonalnej w przypadku atypowej hiperplazji błony śluzowej macicy jest niezawodnie zmniejszona, gdy rozpoznano u pacjentów z MSI +, metylację genu ESR lub ich kombinację.

Większość nawrotów szybkość i progresje nietypowego rozrostu endometrium przy użyciu hormonu u pacjentów z MSI + lub kombinacji terapii MSI + metylacji genów ESR wymaga terminowej korekty, lub użyć bardziej radykalnych zabiegów.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Zastosowanie terapii hormonalnej w nietypowym rozrostie endometrium u pacjentów z niestabilnością mikrosatelitarną i metylacją genu esr // Międzynarodowy Journal Medyczny - №4 - 2012