Oligofrenia fenylopirogronowa lub fenyloketonuria

Według statystyk, u jednego na 10-15 tysięcy noworodków rozpoznaje się genetycznie uwarunkowaną patologię neuropoznawczą - oligofrenię fenylopirogronianową, która rozwija się na skutek wrodzonego zaburzenia metabolizmu niezbędnego aminokwasu fenyloalaniny.

Choroba została po raz pierwszy zidentyfikowana w latach 30. XX wieku w Norwegii przez lekarza Ivara Foellinga, który nazwał ją hiperfenyloalaninemią. Obecnie patologię powszechnie nazywa się fenyloketonurią, a jej kod ICD 10 to E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny oligofrenii fenylopirogronowej

Przyczyny genetyczne oligofrenii fenylopirogronowej to recesywne dziedziczenie przez dziecko od rodziców, którzy są nosicielami dwóch zmutowanych alleli enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloalaniny-4-monooksygenazy). W rezultacie dziecku całkowicie lub częściowo brakuje tego enzymu, który jest niezbędny do rozkładu fenyloalaniny (białkopochodnego kwasu α-amino-β-fenylopropionowego) do tyrozyny [kwasu 2-amino-3-(4-hydroksyfenylo)propionowego].

Genetycy ustalili, że patogeneza tej choroby wiąże się z ponad 500 różnymi homozygotycznymi lub heterozygotycznymi mutacjami strukturalnymi w chromosomie 12 - w genach enzymu wątrobowego hydroksylazy fenyloalaniny 12q23.2 lub 12q22-q24.1. Mutacja genu powoduje, że poziom tego enzymu, niezbędnego do utlenienia fenyloalaniny zawartej w białkowym pożywieniu, zmniejsza się 4 lub więcej razy.

W rezultacie z jednej strony dochodzi do gromadzenia się nadmiaru fenyloalaniny we krwi, co jest toksyczne dla rozwoju mózgu. W tym przypadku fenyloalanina, która nie może zostać przekształcona w tyrozynę, rozkłada się przez deaminację, tworząc kwas fenylopirogronowy (kwas 2-okso-3-fenylopropionowy lub fenylopirogronian). Kwas ten z kolei przekształca się w kwas fenylooctowy (fenylooctan) i kwas fenylomlekowy (fenylomleczan), które mają negatywny wpływ na komórki mózgu i ośrodkowy układ nerwowy.

Z drugiej strony, podstawowe przyczyny oligofrenii fenylopirogronianowej (wrodzony niedobór hydroksylazy fenyloalaninowej i w konsekwencji nadmiar fenyloalaniny) prowadzą do obniżenia poziomu innych aminokwasów w mózgu (tryptofanu, treoniny, metioniny, waliny, izoleucyny, leucyny), co całkowicie zaburza proces biosyntezy neuroprzekaźników przekazujących impulsy nerwowe - dopaminy i noradrenaliny - i powoduje postępujące upośledzenie rozwoju umysłowego i fizycznego u dzieci.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Objawy oligofrenii fenylopirogronowej

Nadmiar fenyloalaniny w organizmie ujawnia się już u niemowląt, a pierwszymi objawami są: ospałość i senność; trudności ze ssaniem; drgawki; wymioty; zmiany wypryskowe naskórka; stęchły (mysi) zapach ciała, moczu i oddechu (ze względu na zwiększoną zawartość fenylooctanu, który utlenia się do fenyloketonu).

Do typowych objawów oligofrenii fenylopirogronianowej zalicza się: zahamowanie wzrostu, hiperkinezę mięśni, drżenie lub zmniejszone napięcie mięśniowe, napady psychotyczne z nieuzasadnioną drażliwością i gniewem, obniżone zdolności intelektualne lub upośledzenie umysłowe.

Dzieci z fenyloketonurią mają również hipopigmentację - znacznie jaśniejszą i cieńszą skórę, włosy i kolor oczu w porównaniu do rodziców. Bezpośrednią przyczyną tego objawu jest niedobór tyrozyny, która po utlenieniu w melanocytach naskórka tworzy pigment melaniny.

Jak zauważają specjaliści z zakresu psychiatrii dziecięcej, obraz kliniczny oligofrenii fenylopirogronowej zależy od stopnia uszkodzenia komórek mózgowych, a dziecko z tą patologią może wydawać się normalne w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia. Jeśli choroba nie została wykryta od razu po urodzeniu, a dziecko przez długi czas nie otrzymywało leczenia, to konsekwencje są następujące: nieodwracalne uszkodzenie mózgu i jego powikłania w postaci ciężkiego lub głębokiego upośledzenia umysłowego (imbecylizmu lub idiotyzmu).

Następnie mogą wystąpić następujące objawy oligofrenii fenylopirogronowej: niski wzrost, nieprawidłowości twarzoczaszki (małogłowie, wystająca szczęka górna, szeroko rozstawione zęby, zaburzony rozwój szkliwa zębów), zwiększone napięcie mięśni i odruchy ścięgniste, nadpobudliwość, słaba koordynacja ruchów i niezręczny chód, zwiększona drażliwość i inne problemy behawioralne i neurologiczne, aż do zaburzeń psychicznych.

Rozpoznanie oligofrenii fenylopirogronowej

Wczesne rozpoznanie oligofrenii fenylopirogronowej i szybkie leczenie są niezwykle ważne, zmniejszając ryzyko wystąpienia upośledzenia umysłowego z 80-90% do 6-8% (według CLIMB – Krajowego Centrum Informacji o Chorobach Metabolicznych, Wielka Brytania).

W tym celu u noworodków należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku fenyloketonurii w trzecim lub czwartym dniu po urodzeniu (w wyjątkowych przypadkach między piątym a ósmym dniem) za pomocą mikrobiologicznego badania krwi na zawartość fenyloalaniny – tzw. testu Guthriego.

Biochemiczne testy moczu na obecność fenylopirorogronianu również ujawniają fenyloketonurię u noworodków, ale test ten należy wykonać dopiero 10–12 dni po urodzeniu. Dlatego międzynarodowym standardem diagnostycznym jest określenie stężenia fenyloalaniny w osoczu krwi.

Nowoczesna diagnostyka instrumentalna oparta na nowych technologiach, takich jak tandemowa spektrometria mas, pozwala na wykrycie wielu wrodzonych zaburzeń metabolicznych, które prowadzą do niepełnosprawności intelektualnej. Zapewnia to różnicową diagnostykę genetycznych patologii metabolicznych, w tym: galaktozemii, ketonurii (zaburzeń metabolizmu leucyny, izoleucyny i waliny), homocystynurii, kwasicy glutarowej, kwasicy izowalerianowej, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, tyrozynemii, wrodzonej niedoczynności tarczycy itp.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Leczenie oligofrenii fenylopirogronowej

Dietoterapia jest praktycznie jedynym skutecznym leczeniem oligofrenii fenylopirogronowej, która pozwala mózgowi rozwijać się normalnie. Jednak rozpoczynając leczenie u dzieci powyżej trzech lub czterech lat, dietoterapia nie wyeliminuje objawów patologii, które już powstały.

Niemowlęta z niedoborem hydroksylazy fenyloalaninowej nie mogą spożywać mleka matki, dlatego istnieją dla nich specjalne mieszanki mleczne bez fenyloalaniny - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 i pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Dieta wyklucza spożywanie mięsa, ryb, drobiu, mleka, jaj, sera, twarogu, lodów, roślin strączkowych, orzechów i wielu innych produktów zawierających białko. Hydrolizat kazeiny jest stosowany jako substytut żywności dla produktów zakazanych w celu utrzymania równowagi białek w organizmie - mieszanina aminokwasów bez fenyloalaniny ekstrahowana z białka mleka (leki Berlofan lub Ipofenat).

Jeśli wcześniej lekarze uważali, że przyjmowanie mieszanek bez fenyloalaniny i stosowanie specjalnej diety powinno trwać do 10 lat (czyli do zakończenia procesów mielinizacji mózgu), to teraz wiadomo, że przerwanie leczenia może prowadzić do bardziej intensywnego przebiegu oligofrenii fenylopirogronianowej i nieodwracalnych skutków. Podczas gdy pacjenci stosujący ograniczenia dietetyczne nie wykazują żadnych objawów.

Obecnie lekami do leczenia oligofrenii fenylopirogronowej (fenyloketonurii) jest lek Kuvan na bazie dichlorowodorku sapropteryny - syntetycznego substytutu kofaktora enzymu tetrahydrobiopteryny hydroksylazy fenyloalaniny (BH4). Tabletki leku Kuvan, rozpuszczone w wodzie, przyjmuje się raz dziennie - rano, w trakcie posiłku. Dawkę oblicza się indywidualnie - zgodnie z masą ciała pacjenta (10 mg na kilogram). Do działań niepożądanych leku należą: wodnista wydzielina z nosa, zatkany nos, ból głowy, ból krtani, wymioty, biegunka, a czasami - ból brzucha. Przyjmowanie tego leku nie anuluje diety antyfenyloalaninowej. W ulotce dla leku zaznaczono, że nie badano jego stosowania u dzieci poniżej czterech lat.

W tym przypadku leczenie oligofrenii fenylopirogronowej odbywa się przy stałym monitorowaniu poziomu fenyloalaniny we krwi.

Fenylopirogronia oligofrenia lub fenyloketonuria jest chorobą dziedziczną i nie można jej zapobiec. Jednak planując posiadanie dzieci, można zapobiegać - wykonać badanie krwi na obecność enzymów i test genetyczny, aby ustalić, czy przyszli rodzice są nosicielami zmutowanego genu. Badania krwi na obecność fenyloalaniny można również wykonać w czasie ciąży.

Jak podaje Journal of Inherited Metabolic Disease, „rokowanie dla pacjentów z tą patologią, jeśli nie jest leczona, to maksymalna oczekiwana długość życia do 30 lat w stanie osoby niepełnosprawnej z ciężkim upośledzeniem funkcji mózgu (gdyż poziom fenyloalaniny we krwi będzie z czasem wzrastał), a przy leczeniu – do starości, z wyższym wykształceniem i udaną karierą zawodową”.