Osobliwy

Według badań klinicznych Singulair hamuje rozszerzenie oskrzeli po inhalacji w dawce 5 mg. Montelukast po podawaniu doustnie jest aktywnym związkiem, który wiąże się z receptorami CysLT1 o wysokiej selektywności i powinowactwa.

Wskazania Liczba pojedyncza

Jako dodatkowe leczenie astmy oskrzelowej u pacjentów z trwałą łagodną do umiarkowaną astmą niewystarczająco kontrolowaną przez wziewne kortykosteroidy, a także w przypadku niewystarczającej klinicznej kontroli astmy z krótkim działaniem agonistów β-adrenoreceptora stosowanych w razie potrzeby. U pacjentów z astmą przyjmującą singulair ten produkt leczniczy zmniejsza również objawy sezonowego alergicznego nieżytu nosa.

Zapobieganie astmie, której dominującym składnikiem jest oskrzel indukowany wysiłkiem.

Ulga objawów sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia nosa. Ryzyko objawów neuropsychiatrycznych u pacjentów z alergicznym zapaleniem nosa może przeważać nad korzyścią Singulaira, dlatego singulair powinien być stosowany jako lek rezerwowy u pacjentów z nieodpowiednią odpowiedzią lub nietolerancją na alternatywną leczenie.

Farmakodynamika

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są silnymi eikozanoidami zapalenia wydzielonymi przez różne komórki, w tym komórki tuczne i eozynofili. Te ważne proastmatyczne mediatory wiążą się z receptorami cysteinylowymi leukotriennymi (CYSLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) występuje w ludzkich drogach oddechowych (w tym w komórkach mięśni gładkich i makrofagach dróg oddechowych w drogach oddechowych), a także w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i niektórych szpikowych komórkach macierzystych). Obecność receptorów CysLT koreluje z patofizjologią astmy i alergicznego nieżytu nosa. W astmie efekty za pośrednictwem leukotrienu obejmują zwężenie oskrzeli, wydzielanie śluzu, przepuszczalność naczyń i eozynofilia. W alergicznym zapaleniu nosa, białko CysLT jest wydzielane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen w rozwoju zarówno wczesnych, jak i późnych reakcji, a towarzyszy temu objawy alergicznego zapalenia nosa. Według badań, podawanie donosowe CysLT spowodowało zwiększenie oporności na dróg oddechowych i zwiększone objawy przekrwienia nosa.

Montelukast po podawaniu doustnie jest aktywnym związkiem, który wiąże się z receptorami CysLT1 o wysokiej selektywności i powinowactwa. Według badań klinicznych Montelukast hamuje rozszerzenie oskrzeli po inhalacji dawki LTD4AT A 5 mg. Szkolność oskrzeli zaobserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym; Efekt ten był addytywny do szarodowania oskrzeli indukowanej przez β-agonistów. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesne, jak i późne fazy zwężenia oskrzeli wywołanego przez stymulację antygenową. Montelukast w porównaniu z placebo zmniejszyło liczbę eozynofili krwi obwodowej u dorosłych pacjentów i dzieci. W osobnym badaniu przyjmowanie Montelukast znacznie zmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzonych przez plwockę) i krwi obwodowej i poprawiło kontrolę kliniczną astmy.

W badaniach z udziałem dorosłych Montelukast w dawce 10 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wykazał znaczącą poprawę PEF1 porannego (zmiana odpowiednio o 10,4% i 2,7%), odpowiednio wskaźnik przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana od podstawowej 26,1% i 3,5 l/min i 3,3 l/min) odpowiednio). Poprawa miar zgłoszonych przez pacjentów objawów astmy w ciągu dnia i nocnej była znacznie lepsza niż w przypadku placebo.

Badania z udziałem dorosłych wykazały zdolność montelukast do uzupełnienia klinicznego działań wziewnych kortykosteroidów (zmiana (w %) w początkowej szybkości wziewnej beklometazonu plus montelukast w porównaniu z beklometazonem odpowiednio dla PEF1: 5,43 %i 1,04 %; zastosowanie β-konmionistów: -8,70 %i 2,64 %). W porównaniu z wziewem Beclometazon (200 μg dwa razy dziennie, urządzenie dystansowe), Montelukast wykazał szybszą początkową odpowiedź, chociaż beklometazon spowodował bardziej wyraźny efekt terapeutyczny w 12-tygodniowym badaniu ( % zmiana początkowej stawki dla OFV1: 7,49 % i 13,3 %; β-koncern: -28 % i-43,89 %). Jednak w porównaniu z beclometazonem, więcej pacjentów leczonych Montelukastem osiągnęło podobną odpowiedź kliniczną (tj. 50% pacjentów leczonych beklometazonem osiągnęło poprawę EFV1 o około 11% lub więcej od wartości wyjściowej, podczas gdy 42% pacjentów leczonych montelukastem osiągnęło tę samą odpowiedź).

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny Montelukast jako środka do objawowego leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa u pacjentów w wieku powyżej 15 lat z astmą i jednoczesnym sezonowym zapaleniem nie nosa alergicznego. W tym badaniu wykazano, że tabletki Montelukast podawane w dawce 10 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wykazały statystycznie istotną poprawę średniego dziennego wyniku objawów zapalenia nosa. Średnie dzienne wyniki objawów zapalenia nosa jest średnią objawów nosa ocenianych w ciągu dnia (średnie przekrwienie nosa, nosa, kichanie, swędzenie nosowe) i w nocy (średnie przekrwienie nosa po przebudzeniu, trudności z zasypianiem i częstotliwość noworodków). W porównaniu z zastosowaniem placebo uzyskano znacznie lepsze wyniki w ogólnej ocenie leczenia alergicznego zapalenia nosa przez pacjentów i lekarzy. Ocena skuteczności tego leczenia w astmie nie była głównym celem tego badania.

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat Montelukast w dawce 5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo znacznie poprawiona funkcja oddechowa (zmiana z wyjściowej SPF1: 8,71% vs. 4,16%, zmiana porannego PSV: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) i zmniejszona częstotliwość użycia β-środowiska (zmiana podstawy podstawowej 11,7% VS. +8,2%).

Znaczące zmniejszenie oskrzeli związanego z wysiłkiem (EAB) wykazano podczas 12-tygodniowego badania u dorosłych (maksymalne zmniejszenie EFV1 22,33% dla montelukast w porównaniu z 32,40% dla placebo, czas do powrotu do zdrowia w ciągu 5% początkowego EFV1 44,22 min (w porównaniu z 60,64 min). Ten efekt zaobserwowano w okresie 12Wech. W wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie OF1 18,27% vs. 26,11%; czas na odzyskanie w ciągu 5% od 1 17,76 min vs. 27,98 min).

U pacjentów wrażliwych na aspirynę otrzymujących bieżącą terapię z wdychanymi i/lub doustnymi kortykosteroidami, leczenie Montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczną poprawę kontroli astmy (zmiana początkowego PEF1 wynosi 8,55% vs-1,74% i zmiana zmniejszenia całkowitego zastosowania β-agonistów 27,78% vs 2,09%).

Farmakokinetyka

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Po podaniu 10 mg tabletek powlekanych filmami u dorosłych na pusty żołądek, średnio maksymalne stężenie (CMAX) w osoczu osiągnięto po 3 godzinach (TMAX). Średnia biodostępność podczas podawania doustnego wynosi 64%. Spożycie zwykłej żywności nie wpłynęło na biodostępność i CMAX podczas podawania doustnego. Bezpieczeństwo i skuteczność zostały potwierdzone w badaniach klinicznych z 10 mg tabletkami powleczonymi filmami niezależnie od czasu posiłku.

W przypadku tabletek do żucia 5 mg CMAX u dorosłych osiągnięto 2 godziny po spożyciu pustego żołądka. Średnia doustna biodostępność wynosi 73% i zmniejsza się do 63%, gdy jest przyjmowany ze standardowym posiłkiem.

Dystrybucja

Ponad 99% Montelukast wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji Montelukast w fazie stacjonarnej wynosi średnio od 8 do 11 litrów. W badaniach szczurów z wykorzystaniem Montelukast oznaczonego radiowo-rodowatym przejście przez barierę krew-mózg było minimalne. Ponadto stężenia materiału znakowanego radioizotopem we wszystkich innych tkankach 24 godziny po podaniu dawki były również minimalne.

Metabolizm

Montelukast jest aktywnie metabolizowany. W badaniach z dawkami terapeutycznymi stężenie w plazmie w stanie ustalonym w metabolitach Montelukast nie określono u dorosłych i pacjentów z niemowlętami.

Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem w metabolizmie Montelukast. Ponadto cytochromy CYP 3A4 i 2C9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie Montelukast, chociaż itrakonazol (inhibitor CYP WA4) nie zmienił parametrów farmakokinetycznych Montelukast u zdrowych ochotników otrzymujących 10 mg montelukast. Zgodnie z wynikami badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątroby, terapeutyczne stężenie montelukast w osoczu nie hamują cytochromów P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym Montelukast jest minimalny.

Wycofanie

Prześwit Montelukast u zdrowych dorosłych wolontariuszy średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu Montelukast znakowanego izotopem 86% jest wydalane z kałem w ciągu 5 dni i mniej niż 0,2% z moczem. Wraz z doustną biodostępnością Montelukast wskazuje to, że Montelukast i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane żółciami.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniami wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ Montelukast i jego metabolity są wydalane żółcią, dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest uważane za konieczne. Nie ma danych na temat farmakokinetyki Montelukast u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (ponad 9 punktów w skali dziecka-Pugh).

Podczas przyjmowania wysokich dawek Montelukast (20 i 60 razy dawka zalecana dla dorosłych), zaobserwowano spadek stężenia teofiliny w osoczu. Efekt ten nie obserwuje się przy przyjmowaniu zalecanej dawki 10 mg raz na dobę.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na składniki produktu leczniczego. Dzieci poniżej 15 roku życia (dawka 10 mg).

Skutki uboczne Liczba pojedyncza

Montelukast został oceniony w badaniach klinicznych:

• 10 mg tabletek powlekanych filmami - u około 4000 pacjentów z astmą w wieku 15 lat i starszych;
• 10 mg tabletek powlekanych filmami - u około 400 pacjentów z astmą i sezonowym alergicznym zapaleniem nosa w wieku 15 lat i starszych;
• 5 mg tabletki do żucia - u około 1750 pacjentów z astmą w wieku od 6 do 14 lat.

W badaniach klinicznych często zgłaszano następujące reakcje niepożądane (≥ 1/100 do & lt; 1/10) u pacjentów leczonych montelukastem i z większą częstotliwością niż u pacjentów leczonych placebo.

Tabela 1

Klasy systemów narządów	Dorośli pacjenci i Dzieci w wieku 15 lat (dwa 12-tygodniowe badania; n = 795)
Układ nerwowy	Ból głowy
Zaburzenia przewodu pokarmowego (GIT)	Ból brzucha

Podczas badań klinicznych profil bezpieczeństwa nie zmienił się podczas przedłużonego leczenia niewielkiej liczby dorosłych pacjentów przez 2 lata, a dzieci w wieku od 6 do 14 lat przez 12 miesięcy.

Okres po marketingu

Reakcje niepożądane zgłoszone w okresie po marketingu są wymienione zgodnie z klasami układu narządów i stosując określone terminy w tabeli 2. Częstotliwość ustalono zgodnie z danymi odpowiednich badań klinicznych.

Tabela 2

Klasa systemów narządów	Reakcje niepożądane	Częstotliwość*
Infekcje i infestacje	Zakażenia górnych dróg oddechowych †	Bardzo często
Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego	Tendencja do zwiększania krwawienia.	Rzadko
	Trombocytopenia	Bardzo rzadko
Układ odpornościowy	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja	Rzadko
	Infiltracja eozynofilowa wątroby	Bardzo rzadko
Po stronie mentalnej	Zaburzenia snu, w tym koszmary, bezsenność, somnambulizm, lęk, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja, nadpobudliwość psychomotoryczna (w tym drażliwość, niepokój, drżenie §)	Rzadko
	Zaburzenie deficytu uwagi, upośledzenie pamięci, tiki.	Rzadko
	Halucynacje, dezorientacja, myśli samobójcze i zachowanie (samobójstwo), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, dysfemia	Bardzo rzadko
Układ nerwowy	Zawroty głowy, senność, parestezja/hipoestezja, drgawki	Rzadko
Po stronie serca	Palpitacja	Rzadko
Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia.	Krwawienie z nosa	Rzadko
	Zespół śruby chrzankowej (patrz sekcja „Szczegóły podawania”), eozynofilia płucna	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Biegunka ‡, nudności ‡, wymioty ‡	Często
	Suchość w ustach, duszność.	Rzadko
System wątroby	Wzrost transaminaz w surowicy (ALT, AST)	Często
	Zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowe i mieszane choroby wątroby)	Bardzo rzadko
Skóra i tkanki podskórne	Wysypka ‡	Często
	Krwiak, ule, swędzenie.	Rzadko
	Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
	Rumień guzkowy, rumień wielopostaciowy	Bardzo rzadko
Zaburzenia tkanki mięśniowo-szkieletowej i łącznej	Arthralgia, Bryzja, w tym skurcze mięśni	Rzadko
Zaburzenia nerki i dróg moczowych	Enureis u dzieci	Rzadko
Ogólne zaburzenia i reakcje niepożądane spowodowane przyjmowaniem leku	Pyrexia ‡	Często
	Astenia/zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk	Rzadko
*Częstotliwość definiuje się zgodnie z częstotliwością raportów w bazie danych badań klinicznych: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do & lt; 1/10), rzadkie (≥ 1/1000 do & lt; 1/100), rzadkie (≥ 1/10000 do & lt; 1/1000), bardzo rzadkie (& lt; 1/10000). † Ta niepożądana reakcja została zgłoszona z częstotliwością „bardzo powszechnego” u pacjentów stosujących Montelukast i u pacjentów otrzymujących placebo podczas badań klinicznych. ‡ Ta niepożądana reakcja odnotowano z częstotliwością „często” u pacjentów stosujących Montelukast, a także u pacjentów otrzymujących placebo podczas badań klinicznych. § Rzadko.

Przedawkować

Nie są dostępne szczegółowe informacje na temat leczenia przedawkowania singulair. W badaniach przewlekłych astmy Montelukast podawano w dawkach do 200 mg/dzień dla dorosłych pacjentów przez 22 tygodnie, aw badaniach krótkoterminowych - do 900 mg/dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Ostre przedawkowanie z Singulair zostało zgłoszone w stosowaniu po marketingu i badaniach klinicznych. Obejmowały one podanie leku u dorosłych i dzieci w dawkach przekraczających 1000 mg (około 61 mg/kg u 42-miesięcznego dziecka). Uzyskane dane kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa u pacjentów i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane reakcje niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego singulair i obejmowały: ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty i nadpobudliwość psychomotoryczna.

Nie wiadomo, czy Montelukast jest wydalany przez dializę otrzewnową lub hemodializę.

Interakcje z innymi lekami

Singulair można podawać wraz z innymi lekami powszechnie stosowanymi do profilaktyki lub długotrwałego leczenia astmy. W badaniu interakcji leku zalecana dawka kliniczna Montelukast nie miała ważnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofilina, prednison, prednizolon, doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiolu/noretindron 35/1), terfenadyna, digoksyna i warfaryna.

U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenobarbital, obszar pod krzywą czasu stężenia (AUC) dla Montelukast został zmniejszony o około 40%. Ponieważ Montelukast jest metabolizowany przez CYP ZA4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, jeśli Montelukast jest podawany jednocześnie z induktorami CYP ZA4, 2C8 i 2C9, np. Fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednak dane z klinicznego badania interakcji leku z udziałem Montelukast i Rosiglitazone (podłoże markera; metabolizowane przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie jest inhibitorem CYP 2C8 in vivo. Zatem Montelukast nie wpływa znacząco na metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. Paklitaksel, rozyglitazon i repaglinide).

W badaniach in vitro Montelukast stwierdzono, że jest substratem CYP 2C8 i w mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu interakcji klinicznej z udziałem Montelukast i Gemfibizil (inhibitor CYP 2C8 i 2C9), gemfibrozil zwiększył ogólnoustrojową ekspozycję Montelukast 4,4-krotnie. W jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozilem lub innymi inhibitorami CYP 2C8 nie jest wymagane dostosowanie dawki montelukast, ale lekarz powinien uwzględniać zwiększone ryzyko działań niepożądanych.

Zgodnie z wynikami badań in vitro nie oczekuje się klinicznie ważnych interakcji z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. Trimetoprim). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie doprowadziło do znacznego wzrostu ogólnoustrojowego ekspozycji Montelukast.

Warunki przechowywania

Przechowuj w oryginalnym pakiecie w temperaturze nieprzekraczającej 30 ° с.

Trzymaj poza zasięgiem dzieci.

Specjalne instrukcje

Pacjentów należy ostrzec, że singulair do ustnego użycia nigdy nie jest stosowany w leczeniu ataków ostrej astmy i że zawsze powinni nosić ze sobą odpowiedni lek ratunkowy. Krótko działające wdychane β-agonistów powinni być stosowane w ostrym ataku. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem tak szybko, jak to możliwe, jeśli wymagają bardziej krótkiego działania β-agonistka niż zwykle.

Terapia z wdychanymi lub doustnymi kortykosteroidami nie należy nagle zastępować Montelukast.

Nie ma dowodów na to, że dawkę doustnych kortykosteroidów można zmniejszyć przy jednoczesnym stosowaniu Montelukast.

Reakcje neuropsychiatryczne, takie jak zmiany behawioralne, depresja i samobójstwo, odnotowano u pacjentów w każdym wieku przyjmującym Montelukast (patrz sekcja reakcji niepożądanych). Objawy mogą być poważne i mogą się utrzymywać, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego zastosowanie montelukast należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropsychiatryczne. Pacjenci i/lub opiekunowie powinni być czujni na reakcje neuropsychiatryczne i zgłaszać się do lekarza, jeśli zaczną się zachować zmiany behawioralne.

W izolowanych przypadkach pacjenci otrzymujący środki antyastmatyczne, w tym Montelukast, mogą mieć układową eozynofilia, czasem wraz z klinicznymi objawami zapalenia naczyń, tak zwanego zespołu churga, leczonych układową terapią kortykosteroidów. Takie przypadki zwykle (ale nie zawsze) były związane ze zmniejszeniem dawki lub wycofaniem środka kortykosteroidowego. Możliwości, że antagoniści receptora leukotrienów mogą być związane z występowaniem zespołu Strossa Churga, nie można odrzucić lub potwierdzić. Klinicyści powinni pamiętać o możliwości doświadczenia pacjentów eozynofilii, wysypki naczyniowej, pogarszania się objawów płuc, powikłań serca i/lub neuropatii. Pacjenci, którzy rozwijają takie objawy, powinni zostać ponownie oceniani, a ich schemat leczenia.

Leczenie montelukastem zapobiega pacjentom z astmą zależną od aspiryny stosowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Pacjenci z rzadkimi dziedziczonymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy LAPP lub złebsorpcja glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie podczas ciąży lub laktacji.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój embrionalny/płód.

Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych stosowania Montelukast u kobiet w ciąży oceniających znaczące wrodzone wady rozwojowe u dzieci nie ustaliły ryzyka związanego z stosowaniem leku. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małe rozmiary próbek, w niektórych przypadkach retrospektywne gromadzenie danych i niezgodne grupy porównawcze.

Singulair powinien być używany podczas ciąży tylko, jeśli jest to wyraźnie potrzebne.

Karmienie piersią. Badania na szczurach wykazały, że Montelukast przechodzi do mleka. Nie wiadomo, czy Montellukast jest wydalany mlekiem matki u kobiet.

Singulair może być używany podczas karmienia piersią tylko wtedy, gdy jest on uważany za bezwarunkowo konieczny.

Możliwość wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia transportu silnika lub innych mechanizmów.

Nie oczekuje się, że Montellukast wpłynie na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów silnikowych lub innych mechanizmów. Jednak bardzo rzadko zgłaszano senność lub zawroty głowy.

Okres przydatności do spożycia

3 lata.

Nie używaj produktu leczniczego po dacie ważności wskazanej w pakiecie.