Pamięć: neurochemiczne mechanizmy pamięci

Chociaż zbadano molekularne mechanizmy funkcjonowania pojedynczej komórki nerwowej w wielu jej przejawach i sformułowano zasady organizacji połączeń międzyneuronalnych, nadal nie jest jasne, w jaki sposób właściwości molekularne neuronów zapewniają przechowywanie, odtwarzanie i analizę informacji, czyli pamięć.

Fakt, że nabyta wiedza (jak zasady moralne) nie jest przekazywana dziedzicznie, a nowe pokolenia muszą uczyć się ich na nowo, pozwala nam uznać, że uczenie się jest procesem tworzenia nowych połączeń międzyneuronalnych, a zapamiętywanie informacji jest zapewnione przez zdolność mózgu do odtwarzania tych połączeń (aktywowania ich), gdy jest to konieczne. Jednak współczesna neurochemia nie jest jeszcze w stanie przedstawić spójnej teorii opisującej, w jaki sposób analiza czynników świata zewnętrznego jest przeprowadzana w żywym mózgu. Możemy jedynie zarysować problemy, nad którymi intensywnie pracują naukowcy z różnych dziedzin neurobiologii.

Prawie wszystkie gatunki zwierząt są w stanie w pewnym stopniu analizować zmiany w środowisku zewnętrznym i odpowiednio na nie reagować. Jednocześnie powtarzająca się reakcja organizmu na wpływy zewnętrzne często różni się od pierwszego spotkania. Ta obserwacja pokazuje, że systemy żywe mają zdolność uczenia się. Mają pamięć, która zachowuje osobiste doświadczenie zwierzęcia, które kształtuje reakcje behawioralne i może różnić się od doświadczenia innych osobników.

Pamięć biologiczna jest różnorodna. Jest ona nieodłączna nie tylko dla komórek mózgowych. Pamięć układu odpornościowego przechowuje na przykład informacje o obcym antygenie, który raz dostał się do organizmu, przez długi czas (często przez całe życie). Po ponownym napotkaniu, układ odpornościowy uruchamia reakcję, aby utworzyć przeciwciała, co pozwala na szybkie i skuteczne pokonanie infekcji. Jednak układ odpornościowy „wie”, jak reagować na znany czynnik, a po napotkaniu nieznanego czynnika musi na nowo opracować strategię zachowania. Układ nerwowy, w przeciwieństwie do układu odpornościowego, może nauczyć się tworzyć strategię zachowania w nowych okolicznościach, w oparciu o „doświadczenie życiowe”, co pozwala mu opracować skuteczną odpowiedź na nieznany czynnik drażniący.

Główne pytania, na które należy odpowiedzieć, badając molekularne mechanizmy pamięci, są następujące: jakie zmiany metaboliczne zachodzą w neuronach pod wpływem bodźca zewnętrznego, umożliwiając zapamiętanie odebranych informacji przez pewien (czasem długi) okres czasu; w jakiej formie przechowywane są odebrane informacje; w jaki sposób są one analizowane?

W procesie aktywnego uczenia się, który zachodzi we wczesnym wieku, obserwuje się zmiany w strukturze neuronów, zwiększa się gęstość kontaktów synaptycznych, a także stosunek komórek glejowych do nerwowych. Trudno odróżnić proces dojrzewania mózgu od zmian strukturalnych, które są molekularnymi nośnikami pamięci. Jest jednak oczywiste, że dla pełnego rozwoju inteligencji konieczne jest rozwiązywanie problemów stawianych przez środowisko zewnętrzne (przypomnijmy sobie zjawisko Mowgliego lub problemy adaptacji do życia w naturze zwierząt hodowanych w niewoli).

W ostatnim ćwierćwieczu XX wieku podjęto próby szczegółowego zbadania cech morfologicznych mózgu A. Einsteina. Jednak wynik był raczej rozczarowujący – nie ujawniono żadnych cech odróżniających go od przeciętnego mózgu współczesnego człowieka. Jedynym wyjątkiem była niewielka (nieznaczna) nadwyżka stosunku komórek glejowych do nerwowych. Czy to oznacza, że procesy pamięci molekularnej nie pozostawiają widocznych śladów w komórkach nerwowych?

Z drugiej strony, od dawna wiadomo, że inhibitory syntezy DNA nie wpływają na pamięć, podczas gdy inhibitory transkrypcji i translacji pogarszają procesy zapamiętywania. Czy to oznacza, że niektóre białka w neuronach mózgowych są nośnikami pamięci?

Organizacja mózgu jest taka, że główne funkcje związane z percepcją sygnałów zewnętrznych i reakcjami na nie (np. z reakcją ruchową) są zlokalizowane w określonych częściach kory mózgowej. Wówczas rozwój nabytych reakcji (odruchów warunkowych) powinien stanowić „zamknięcie połączeń” między odpowiednimi ośrodkami kory. Eksperymentalne uszkodzenie tego ośrodka powinno zniszczyć pamięć tego odruchu.

Jednakże neurofizjologia eksperymentalna zgromadziła wiele dowodów na to, że pamięć nabytych umiejętności jest rozproszona w różnych częściach mózgu i nie jest skoncentrowana tylko w obszarze odpowiedzialnym za daną funkcję. Eksperymenty z częściowym uszkodzeniem kory mózgowej u szczurów szkolonych do poruszania się po labiryncie wykazały, że czas potrzebny do przywrócenia uszkodzonej umiejętności jest proporcjonalny do rozmiaru uszkodzenia i nie zależy od jego lokalizacji.

Prawdopodobnie rozwój zachowania w labiryncie obejmuje analizę całego zestawu czynników (węchowych, smakowych, wzrokowych), a obszary mózgu odpowiedzialne za tę analizę mogą znajdować się w różnych obszarach mózgu. Tak więc, chociaż pewien obszar mózgu odpowiada za każdy składnik reakcji behawioralnej, ogólna reakcja jest realizowana poprzez ich interakcję. Niemniej jednak odkryto obszary w mózgu, których funkcja jest bezpośrednio związana z procesami pamięci. Są to hipokamp i ciało migdałowate, a także jądra linii środkowej wzgórza.

Neurobiolodzy nazywają zbiór zmian w ośrodkowym układzie nerwowym związany z rejestrowaniem informacji (obrazu, typu zachowania itp.) engramem. Współczesne poglądy na temat molekularnych mechanizmów pamięci wskazują, że udział poszczególnych struktur mózgowych w procesie zapamiętywania i przechowywania informacji nie polega na przechowywaniu określonych engramów, ale na regulowaniu tworzenia i funkcjonowania sieci neuronowych, które odciskają, rejestrują i odtwarzają informacje.

Ogólnie rzecz biorąc, dane zgromadzone w badaniu odruchów behawioralnych i aktywności elektrycznej mózgu wskazują, że zarówno behawioralne, jak i emocjonalne przejawy życia nie są zlokalizowane w określonej grupie neuronów w mózgu, ale wyrażają się w zmianach interakcji dużej liczby komórek nerwowych, odzwierciedlając funkcjonowanie całego mózgu jako integralnego systemu.

Terminy pamięć krótkotrwała i pamięć długotrwała są często używane do opisu procesu zapamiętywania nowych informacji w czasie. W pamięci krótkotrwałej informacje mogą być przechowywane przez ułamki sekund do dziesiątek minut, podczas gdy w pamięci długotrwałej informacje mogą być czasami przechowywane przez całe życie. Aby przekształcić pierwszy typ pamięci w drugi, konieczny jest tzw. proces konsolidacji. Czasami jest on wyodrębniany jako osobny etap pamięci pośredniej. Jednak wszystkie te terminy, prawdopodobnie odzwierciedlające oczywiste procesy, nie zostały jeszcze wypełnione prawdziwymi danymi biochemicznymi.

Rodzaje pamięci i ich modulacja (na podstawie: Ashmarin, 1999)

Rodzaje pamięci	Inhibitory, efekty
Pamięć krótkotrwała	Elektrowstrząsy, leki antycholinergiczne (atropina, skopolamina), galanina, US1 (wstrzyknięcie do określonych części mózgu)
Pamięć pośrednia (konsolidacja)	Inhibitory metabolizmu energetycznego, uabaina, hipoksja, inhibitory syntezy RNA i białek (anisomycyna, cykloheksymid, puromycyna, aktynomycyna O, rybonukleaza), przeciwciała przeciwko białkom neurospecyficznym (wazopresyna, białko B-100), kwas 2-amino-5-fosforowalerianowy (6-ARU)
Pamięć długotrwała (dożywotnia)	Nieznane są inhibitory, które nieodwracalnie go zakłócają. Częściowo tłumione przez atropinę, diizopropylofluorofosforan, skopolaminę

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pamięć krótkotrwała

Pamięć krótkotrwała, która analizuje informacje pochodzące z różnych narządów zmysłów i przetwarza je, jest realizowana przy udziale kontaktów synaptycznych. Wydaje się to oczywiste, ponieważ czas, w którym te procesy są przeprowadzane, jest niewspółmierny z czasem syntezy nowych makrocząsteczek. Potwierdza to możliwość hamowania pamięci krótkotrwałej przez inhibitory synaptyczne oraz jej niewrażliwość na inhibitory syntezy białek i RNA.

Proces konsolidacji trwa dłużej i nie mieści się w ściśle określonym przedziale czasowym (trwającym od kilku minut do kilku dni). Prawdopodobnie na długość tego okresu wpływa zarówno jakość informacji, jak i stan mózgu. Informacje, które mózg uważa za nieistotne, nie podlegają konsolidacji i znikają z pamięci. Pozostaje zagadką, w jaki sposób rozstrzygana jest kwestia wartości informacji i jakie są rzeczywiste mechanizmy neurochemiczne procesu konsolidacji. Już sam czas trwania procesu konsolidacji pozwala nam uważać, że jest to stały stan mózgu, nieustannie realizujący „proces myślowy”. Różnorodna natura informacji trafiających do mózgu w celu analizy oraz szeroka gama inhibitorów procesu konsolidacji, różniących się mechanizmem działania, pozwalają nam przypuszczać, że na tym etapie w interakcję zaangażowane są różne mechanizmy neurochemiczne.

Stosowanie związków wymienionych w tabeli jako inhibitorów procesu konsolidacji powoduje u zwierząt doświadczalnych amnezję (utratę pamięci) - niemożność odtworzenia nabytej umiejętności behawioralnej lub wykorzystania otrzymanych informacji.

Ciekawe jest, że niektóre inhibitory wykazują swoje działanie po przedstawieniu informacji, które mają zostać zapamiętane (amnezja wsteczna), podczas gdy inne - gdy są stosowane w okresie poprzedzającym (amnezja następcza). Powszechnie znane są eksperymenty nad nauką odróżniania przez kury ziarna od niejadalnych, ale podobnych pod względem wielkości przedmiotów. Wprowadzenie inhibitora syntezy białek cykloheksymidu do mózgu kur nie zakłóciło procesu uczenia się, ale całkowicie uniemożliwiło utrwalenie umiejętności. Przeciwnie, wprowadzenie inhibitora pompy sodowej (Na/K-ATPazy) uabainy całkowicie zahamowało proces uczenia się, nie wpływając na umiejętności, które już zostały ukształtowane. Oznacza to, że pompa sodowa bierze udział w tworzeniu pamięci krótkotrwałej, ale nie uczestniczy w procesach konsolidacji. Ponadto wyniki eksperymentów z cykloheksymidem wskazują, że synteza nowych cząsteczek białka jest niezbędna do procesów konsolidacji, ale nie jest potrzebna do tworzenia pamięci krótkotrwałej.

Dlatego uczenie się podczas formowania pamięci krótkotrwałej wiąże się z aktywacją pewnych neuronów, a konsolidacja wiąże się z tworzeniem długoterminowych sieci międzyneuronalnych, w których synteza specjalnych białek jest konieczna do konsolidacji interakcji. Nie należy oczekiwać, że białka te będą nośnikami określonych informacji; ich formowanie może być „zaledwie” czynnikiem stymulującym aktywację połączeń międzyneuronalnych. W jaki sposób konsolidacja prowadzi do formowania się pamięci długotrwałej, której nie można zakłócić, ale można ją odtworzyć na żądanie, pozostaje niejasne.

Jednocześnie jest jasne, że za stworzeniem stabilnej umiejętności kryje się zdolność populacji neuronów do tworzenia sieci, w której transmisja sygnału staje się najbardziej prawdopodobna, a ta zdolność mózgu może być zachowana przez długi czas. Obecność jednej takiej sieci międzyneuronalnej nie uniemożliwia neuronom uczestniczenia w podobnych innych sieciach. Dlatego jest jasne, że zdolności analityczne mózgu są bardzo duże, jeśli nie nieograniczone. Jest również jasne, że realizacja tych zdolności zależy od intensywności uczenia się, zwłaszcza w okresie dojrzewania mózgu w ontogenezie. Wraz z wiekiem zdolność uczenia się maleje.

Zdolność uczenia się jest ściśle związana ze zdolnością do plastyczności – zdolnością kontaktów synaptycznych do przechodzenia funkcjonalnych reorganizacji, które zachodzą podczas funkcjonowania, mających na celu synchronizację aktywności neuronalnej i tworzenie sieci międzyneuronalnych. Przejawianiu się plastyczności towarzyszy synteza specyficznych białek, które pełnią znane (np. receptorowe) lub nieznane funkcje. Jednym z uczestników realizacji tego programu jest białko S-100, które należy do aneksyn i występuje w mózgu w szczególnie dużych ilościach (nazwę zawdzięcza zdolności do pozostawania rozpuszczalnym przy 100% nasyceniu siarczanem amonu przy neutralnych wartościach pH). Jego zawartość w mózgu jest o kilka rzędów wielkości większa niż w innych tkankach. Gromadzi się głównie w komórkach glejowych i występuje w pobliżu kontaktów synaptycznych. Zawartość białka S-100 w mózgu zaczyna wzrastać 1 godzinę po nauce i osiąga maksimum po 3-6 godzinach, utrzymując się na wysokim poziomie przez kilka dni. Wstrzyknięcie przeciwciał do tego białka do komór mózgowych szczurów zaburza zdolność uczenia się u zwierząt. Wszystko to pozwala nam uznać białko S-100 za uczestnika tworzenia sieci międzyneuronalnych.

Molekularne mechanizmy plastyczności układu nerwowego

Plastyczność układu nerwowego jest definiowana jako zdolność neuronów do odbierania sygnałów ze środowiska zewnętrznego, które zmieniają sztywny determinizm genomu. Plastyczność oznacza zdolność do zmiany programu funkcjonalnego interakcji neuronalnych w odpowiedzi na zmiany w środowisku zewnętrznym.

Mechanizmy molekularne plastyczności są różnorodne. Rozważmy główne z nich na przykładzie układu glutaminergicznego. W synapsie glutaminergicznej występują jednocześnie receptory o różnych właściwościach - zarówno jonotropowe, jak i metabotropowe. Uwolnienie glutaminianu do szczeliny synaptycznej podczas pobudzenia prowadzi do aktywacji receptorów jonotropowych aktywowanych kainianem i AMPA, powodując depolaryzację błony postsynaptycznej. Gdy wartość potencjału transbłonowego odpowiada wartości potencjału spoczynkowego, receptory NMDA nie są aktywowane przez glutaminian, ponieważ ich kanały jonowe są zablokowane. Z tego powodu receptory NMDA nie mają szansy na pierwotną aktywację. Jednak gdy rozpoczyna się depolaryzacja błony synaptycznej, jony magnezu są usuwane z miejsca wiązania, co gwałtownie zwiększa powinowactwo receptora do glutaminianu.

Aktywacja receptorów NMDA powoduje napływ wapnia do strefy postsynaptycznej przez kanał jonowy należący do cząsteczki receptora NMDA. Napływ wapnia obserwuje się również przez zależne od potencjału kanały Ca aktywowane przez działanie receptorów kainianowych i AMPA glutaminianowych. W wyniku tych procesów wzrasta zawartość jonów wapnia w regionach okołobłonowych strefy postsynaptycznej. Sygnał ten jest zbyt słaby, aby zmienić aktywność licznych enzymów wrażliwych na jony wapnia, ale jest wystarczająco znaczący, aby aktywować okołobłonową fosfolipazę C, której substratem jest fosfoinozytol, i spowodować akumulację fosforanów inozytolu i aktywację zależnego od inozytolu-3-fosforanu uwalniania wapnia z siateczki śródplazmatycznej.

W ten sposób aktywacja receptorów jonotropowych nie tylko powoduje depolaryzację błony w strefie postsynaptycznej, ale także stwarza warunki do znacznego wzrostu stężenia zjonizowanego wapnia. Tymczasem glutaminian aktywuje receptory metabotropowe w obszarze synaptycznym. W rezultacie staje się możliwe aktywowanie odpowiednich białek G „przywiązanych” do różnych układów efektorowych. Mogą być aktywowane kinazy, które fosforylują różne cele, w tym receptory jonotropowe, co modyfikuje aktywność struktur kanałowych tych formacji.

Ponadto receptory glutaminianu są również zlokalizowane na błonie presynaptycznej, które również mają szansę na interakcję z glutaminianem. Receptory metabotropowe tego obszaru synapsy są związane z aktywacją układu usuwania glutaminianu ze szczeliny synaptycznej, który działa na zasadzie wychwytu zwrotnego glutaminianu. Proces ten zależy od aktywności pompy Na, ponieważ jest to wtórny transport aktywny.

Aktywacja receptorów NMDA obecnych na błonie presynaptycznej powoduje również wzrost poziomu zjonizowanego wapnia w regionie presynaptycznym zakończenia synaptycznego. Gromadzenie się jonów wapnia synchronizuje fuzję pęcherzyków synaptycznych z błoną, przyspieszając uwalnianie mediatora do szczeliny synaptycznej.

Gdy seria impulsów pobudzających dociera do synapsy, a całkowite stężenie wolnych jonów wapnia jest stale podwyższone, można zaobserwować aktywację zależnej od Ca proteinazy kalpainy, która rozkłada jedno ze strukturalnych białek fodrynę, która maskuje receptory glutaminianu i zapobiega ich interakcji z glutaminianem. Tak więc uwolnienie mediatora do szczeliny synaptycznej podczas pobudzenia daje szereg możliwości, których realizacja może prowadzić do wzmocnienia lub zahamowania sygnału lub jego odrzucenia: synapsa działa na zasadzie wieloczynnikowej, a ścieżka realizowana w dowolnym momencie zależy od wielu czynników.

Wśród tych możliwości jest samodostrajanie się synapsy w celu jak najlepszego przekazywania wzmacnianego sygnału. Proces ten nazywa się długotrwałym wzmocnieniem (LTP). Polega on na tym, że przy przedłużonej stymulacji o wysokiej częstotliwości wzmacniane są odpowiedzi komórki nerwowej na przychodzące impulsy. Zjawisko to jest jednym z aspektów plastyczności, która opiera się na pamięci molekularnej komórki neuronalnej. Okresowi długotrwałego wzmocnienia towarzyszy zwiększona fosforylacja niektórych białek neuronalnych przez specyficzne kinazy białkowe. Jednym ze skutków wzrostu poziomu jonów wapnia w komórce jest aktywacja enzymów zależnych od Ca (kalpaina, fosfolipazy, kinazy białkowe zależne od Ca-kalmoduliny). Niektóre z tych enzymów są związane z powstawaniem aktywnych form tlenu i azotu (oksydaza NADPH, syntaza NO itp.). W rezultacie w aktywowanym neuronie może zostać zarejestrowana akumulacja wolnych rodników, które są uważane za wtórne mediatory regulacji metabolizmu.

Ważnym, ale nie jedynym skutkiem akumulacji wolnych rodników w komórce neuronalnej jest aktywacja tzw. genów wczesnej odpowiedzi. Proces ten jest najwcześniejszą i najbardziej przejściową odpowiedzią jądra komórkowego na sygnał wolnych rodników; aktywacja tych genów następuje w ciągu 5-10 minut i trwa kilka godzin. Geny te obejmują grupy c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 itp. Kodują one kilka dużych rodzin specyficznych białek regulatorów transkrypcji.

Aktywacja genów natychmiastowej odpowiedzi następuje przy udziale czynnika jądrowego NF-kB, który musi przeniknąć do jądra przez błonę jądrową, aby zrealizować swoje działanie. Jego penetracji zapobiega fakt, że ten czynnik, będący dimerem dwóch białek (p50 i p65), znajduje się w kompleksie z inhibitorem białkowym w cytoplazmie i nie jest w stanie przeniknąć do jądra. Białko hamujące jest substratem do fosforylacji przez specyficzną kinazę białkową, po czym dysocjuje z kompleksu, co otwiera drogę NF-kB do jądra. Aktywującym kofaktorem kinazy białkowej jest nadtlenek wodoru, dlatego fala wolnych rodników, wychwytując komórkę, powoduje szereg procesów opisanych powyżej, prowadząc do aktywacji genów wczesnej odpowiedzi. Aktywacja c-fos może również powodować syntezę neurotrofin i powstawanie neurytów i nowych synaps. Długotrwałe wzmocnienie wywołane przez stymulację hipokampa o wysokiej częstotliwości powoduje aktywację zif/268, kodującego białko wiążące DNA wrażliwe na Zn. Antagoniści receptora NMDA blokują długotrwałe wzmocnienie i aktywację zif/268.

Jednym z pierwszych, którzy próbowali zrozumieć mechanizm analizy informacji w mózgu i opracować strategię behawioralną w 1949 r. był SO Hebb. Zasugerował, że w celu wykonania tych zadań w mózgu powinno powstać funkcjonalne powiązanie neuronów - lokalna sieć międzyneuronalna. M. Rosenblatt (1961) udoskonalił i pogłębił te idee, formułując hipotezę „nienadzorowanego uczenia się baz korelacji”. Zgodnie z opracowanymi przez niego ideami, w przypadku generowania serii wyładowań neurony mogą się synchronizować dzięki powiązaniu pewnych (często morfologicznie odległych od siebie) komórek poprzez samodostrajanie.

Współczesna neurochemia potwierdza możliwość takiego samodostrajania się neuronów do wspólnej częstotliwości, wyjaśniając funkcjonalne znaczenie serii pobudzających „wyładowań” dla tworzenia obwodów międzyneuronalnych. Wykorzystując analog glutaminianu z fluorescencyjnym znacznikiem i uzbrojony w nowoczesną technologię, udało się wykazać, że nawet przy stymulacji jednej synapsy, pobudzenie może rozprzestrzeniać się na dość odległe struktury synaptyczne dzięki powstaniu tzw. fali glutaminianowej. Warunkiem powstania takiej fali jest powtarzalność sygnałów w określonym trybie częstotliwości. Hamowanie transportera glutaminianu zwiększa zaangażowanie neuronów w proces synchronizacji.

Oprócz układu glutaminergicznego, który jest bezpośrednio związany z procesami uczenia się (zapamiętywania), w tworzeniu pamięci uczestniczą również inne układy mózgowe. Wiadomo, że zdolność uczenia się wykazuje dodatnią korelację z aktywnością cholinoacetylotransferazy i ujemną korelację z enzymem hydrolizującym ten mediator - acetylocholinoesterazą. Inhibitory cholinoacetylotransferazy zakłócają proces uczenia się, a inhibitory cholinoesterazy sprzyjają rozwojowi odruchów obronnych.

W kształtowaniu pamięci uczestniczą również aminy biogenne, noradrenalina i serotonina. Podczas rozwijania odruchów warunkowych przy negatywnym (elektrycznym) wzmocnieniu, układ noradrenergiczny jest aktywowany, a przy pozytywnym (pokarmowym) wzmocnieniu, tempo metabolizmu noradrenaliny spada. Serotonina natomiast ułatwia rozwój umiejętności w warunkach pozytywnego wzmocnienia i negatywnie wpływa na powstawanie reakcji obronnej. Tak więc w procesie konsolidacji pamięci układy serotonergiczny i noradrenalina są swego rodzaju antagonistami, a zaburzenia spowodowane nadmiernym gromadzeniem się serotoniny mogą być najwyraźniej kompensowane przez aktywację układu noradrenergicznego.

Udział dopaminy w regulacji procesów pamięciowych ma charakter wieloczynnikowy. Z jednej strony stwierdzono, że może ona stymulować rozwój odruchów warunkowych przy negatywnym wzmocnieniu. Z drugiej strony, zmniejsza fosforylację białek neuronalnych (np. białka B-50) i indukuje wymianę fosfoinozytydów. Można przypuszczać, że układ dopaminergiczny bierze udział w konsolidacji pamięci.

Neuropeptydy uwalniane w synapsie podczas pobudzenia również uczestniczą w procesach formowania pamięci. Wazoaktywny peptyd jelitowy zwiększa powinowactwo receptorów cholinergicznych do mediatora kilka tysięcy razy, ułatwiając funkcjonowanie układu cholinergicznego. Hormon wazopresyna, uwalniany z tylnego płata przysadki mózgowej, syntetyzowany w jądrach nadoczodołowych podwzgórza, jest transportowany prądem aksonalnym do tylnego płata przysadki mózgowej, gdzie jest magazynowany w pęcherzykach synaptycznych, a stamtąd uwalniany do krwi. Hormon ten, jak również przysadkowy hormon adrenokortykotropowy (ACTH), stale funkcjonują w mózgu jako regulatory procesów pamięciowych. Należy podkreślić, że efekt ten różni się od ich działania hormonalnego - fragmenty tych związków, pozbawione tego działania, mają taki sam wpływ na proces uczenia się jak całe cząsteczki.

Stymulatory pamięci niepeptydowej są praktycznie nieznane. Wyjątkiem jest orotan i piracetam, który jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej. Ten ostatni jest chemicznym analogiem kwasu gamma-aminomasłowego i należy do grupy tzw. leków nootropowych, których jednym z efektów jest zwiększony przepływ krwi przez mózg.

Badanie roli orotanu w mechanizmach konsolidacji pamięci wiąże się z intrygą, która ekscytowała umysły neurochemików w drugiej połowie XX wieku. Historia zaczęła się od eksperymentów J. McConnella nad rozwinięciem odruchu warunkowego na światło u prymitywnych płazińców, planariów. Po utworzeniu stabilnego odruchu, przeciął planarię w poprzek na dwie części i sprawdził zdolność uczenia się tego samego odruchu u zwierząt zregenerowanych z obu połówek. Zaskoczeniem było to, że nie tylko osobniki uzyskane z części głowy miały zwiększoną zdolność uczenia się, ale również te zregenerowane z ogona uczyły się znacznie szybciej niż osobniki kontrolne. Nauka obu zajęła im 3 razy mniej czasu niż osobnikom zregenerowanym ze zwierząt kontrolnych. McConnell doszedł do wniosku, że nabyta reakcja jest kodowana przez substancję, która gromadzi się zarówno w części głowy, jak i ogona planariów.

Odtworzenie wyników McConnella na innych obiektach napotkało szereg trudności, w wyniku których naukowca uznano za szarlatana, a jego artykuły nie były już akceptowane do publikacji we wszystkich czasopismach naukowych. Rozgniewany autor założył własne czasopismo, w którym publikował nie tylko wyniki kolejnych eksperymentów, ale także karykatury swoich recenzentów i długie opisy eksperymentów, które przeprowadzał w odpowiedzi na krytyczne uwagi. Dzięki pewności McConnella co do własnej słuszności, współczesna nauka ma możliwość powrotu do analizy tych oryginalnych danych naukowych.

Warto zauważyć, że tkanki „wytrenowanych” wirków zawierają zwiększoną zawartość kwasu orotowego, który jest metabolitem niezbędnym do syntezy RNA. Wyniki uzyskane przez McConnella można interpretować następująco: warunki do szybszego uczenia się są tworzone przez zwiększoną zawartość orotanu u „wytrenowanych” wirków. Badając zdolność uczenia się zregenerowanych wirków, spotykamy się nie z transferem pamięci, lecz z transferem umiejętności do jej formowania.

Z drugiej strony okazało się, że gdy regeneracja wirków zachodzi w obecności RNazy, tylko osobniki pozyskane z fragmentu głowy wykazują zwiększoną zdolność uczenia się. Niezależne eksperymenty przeprowadzone pod koniec XX wieku przez G. Ungara pozwoliły na wyizolowanie z mózgu zwierząt z odruchem unikania ciemności 15-członowego peptydu zwanego skotofobiną (induktor lęku przed ciemnością). Najwyraźniej zarówno RNA, jak i niektóre specyficzne białka są zdolne do tworzenia warunków do uruchomienia połączeń funkcjonalnych (sieci międzyneuronalnych) podobnych do tych, które zostały aktywowane u pierwotnego osobnika.

W 2005 roku minęło 80 lat od narodzin McConnella, którego eksperymenty położyły podwaliny pod badania nośników pamięci molekularnej. Na przełomie XX i XXI wieku pojawiły się nowe metody genomiki i proteomiki, których zastosowanie pozwoliło na identyfikację udziału niskocząsteczkowych fragmentów transferowego RNA w procesach konsolidacji.

Nowe fakty pozwalają na ponowne rozważenie koncepcji braku udziału DNA w mechanizmach pamięci długotrwałej. Odkrycie polimerazy DNA zależnej od RNA w tkance mózgowej i obecność dodatniej korelacji między jej aktywnością a zdolnością uczenia się wskazują na możliwość udziału DNA w procesach formowania pamięci. Stwierdzono, że rozwój odruchów warunkowych pożywienia gwałtownie aktywuje pewne obszary (geny odpowiedzialne za syntezę określonych białek) DNA w korze nowej. Zauważono, że aktywacja DNA dotyczy głównie obszarów rzadko powtarzających się w genomie i jest obserwowana nie tylko w DNA jądrowym, ale także w DNA mitochondrialnym, a w tym ostatnim w większym stopniu. Czynniki tłumiące pamięć jednocześnie tłumią te procesy syntetyczne.

Niektóre stymulatory pamięci (na podstawie: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Specyfika działania	Środki pobudzające
	Klasy połączeń	Przykłady substancji
Agenci stosunkowo specyficzni	Peptydy regulacyjne	Wazopresyna i jej analogi, dipeptyd pEOA, ACTH i jego analogi
	Związki niepeptydowe	Piracetam, gangliozydy
	Regulatory metabolizmu RNA	Orotan, RNA o małej masie cząsteczkowej
Środki o szerokim spektrum działania	Neurostymulatory	Fenyloalkiloaminy (fenamina), fenyloalkiloiminy (sydnokarb)
	Leki przeciwdepresyjne	2-(4-metylo-1-piperazynylo)-10-metylo-3,4-diazafenoksazyna dichlorowodorek (azafen)
	Modulatory układu cholinergicznego	Cholinomimetyki, inhibitory acetylocholinoesterazy

W tabeli podano przykłady związków stymulujących pamięć.

Możliwe, że badanie zaangażowania DNA w procesy formowania pamięci dostarczy uzasadnionej odpowiedzi na pytanie, czy istnieją warunki, w których ukształtowane umiejętności lub wrażenia mogą być dziedziczone. Możliwe, że genetyczna pamięć starożytnych wydarzeń, których doświadczyli przodkowie, leży u podstaw niektórych, jak dotąd niewyjaśnionych zjawisk psychicznych.

Według dowcipnej, choć nieudowodnionej opinii, loty we śnie, towarzyszące ostatecznemu kształtowaniu się dojrzałego mózgu, doświadczane przez każdego z nas w młodości, odzwierciedlają wrażenie lotu, jakiego doznawali nasi dalecy przodkowie w czasie, gdy nocowali na drzewach. Nie bez powodu loty we śnie nigdy nie kończą się upadkiem – wszakże ci dalecy przodkowie, którzy nie zdążyli chwycić się gałęzi podczas upadku, choć doświadczyli tego uczucia przed śmiercią, nie spłodzili potomstwa...