Patofizjologiczna jedność rozwoju osteoporozy i arteriosklerozy naczyń krwionośnych

W strukturze umieralności w krajach rozwiniętych wiodącą rolę odgrywają choroby układu krążenia. Choroby sercowo-naczyniowe (nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego), oparte na miażdżycy, słusznie nazywa się epidemią XXI wieku.

. Według WHO, liczba zgonów wzrośnie do 20 milionów w tym samym czasie, jedna z głównych przyczyn upośledzenia funkcji i niepełnosprawności w populacji dorosłych jest osteoporoza (PO) na świecie w roku z powodu chorób układu krążenia zabija ponad 17 milionów ludzi, a do roku 2015 - najbardziej znana i często występująca w świecie choroba układu kostnego z częstością występowania związaną z wiekiem. Osteoporoza jest wieloczynnikową chorobą poligenową szkieletu, który jest najczęstszą postacią osteopatii metabolicznej. Choroba charakteryzuje się utratą masy kostnej, naruszając ich microarchitectonics (zniszczenie beleczkowatej), zmniejszonej wytrzymałości i wysokim ryzykiem złamań.

To złamań, z których najpoważniejszy - złamania szyjki kości udowej i promienia w dolnej trzeciej części przedramienia, - określić znaczenie medyczne i medyczno-społecznej choroby, w tym zwiększoną śmiertelnością i związanego z znaczną stratą ekonomiczną. Osobliwość osteoporozy polega na tym, że choroba ta dotyka głównie osób starszych i starczych. Znaczący wzrost częstości występowania osteoporozy, obserwowane od drugiej połowy XX wieku., Naturalnie odzwierciedla zmiany demograficzne, które zachodzą w ludności i starzenie się populacji występują we wszystkich krajach uprzemysłowionych. Liczne badania epidemiologiczne, przeprowadzone ostatnio na świecie iw Europie, wskazują na dodatnią korelację między chorobami układu krążenia a patologią układu kostnego. Jednocześnie wielu autorów kojarzy osteoporozę z postępem miażdżycy, w tym zwapnienia ścian naczyń krwionośnych. U kobiet z obserwowanymi osteoporotycznych złamań szybkości wzrostu zwapnienia aorty i tętnice wieńcowe, którego ekspresja koreluje ze zmniejszoną gęstością mineralną kości (BMD).

Badania S. O. Song i in. Stwierdzono zależność między zmniejszeniem BMD kręgosłupa i bliższej części kości udowej a wzrostem zawartości wapnia w tętnicach wieńcowych zgodnie z tomografią komputerową z wiązką elektronów. M. Naves i in. Stwierdzono, że u kobiet z osteoporozą po menopauzie spadek BMD o jedno odchylenie standardowe od szczytowej masy kostnej wiązał się ze zwiększeniem ryzyka całkowitej śmiertelności o 43% i przedwczesną śmiercią z powodu chorób układu krążenia. Inne badania wykazały również, że pacjenci z zmniejszyła BMD jest częściej obserwowano wzrost stężenia lipidów we krwi rozwija cięższą miażdżycy wieńcowej, ryzyko udaru i zawału serca znacznie zwiększa. Dane te sugerują, że wzrost częstości osteoporozy, ektopowego zwapnienia i miażdżycy u tych samych pacjentów ma wspólną podstawę patogenetyczną. Koncepcja, że choroby sercowo-naczyniowe i osteoporoza są powiązane za pomocą markerów, które jednocześnie wpływają na komórki naczyniowe i kostne, zostały potwierdzone w szeroko zakrojonych badaniach eksperymentalnych.

Kandydatem do roli tokena to niedawno zidentyfikowane białka osteoprotegeryny (OPG), należący do rodziny receptora czynnika martwicy nowotworów i należący do systemu RANKL-RANK-OPG-cytokin.

[1], [2]

Przebudowa kości i rola systemu rang-rank-opg

Osteoporoza - choroba, która opiera się na procesach zaburzeń przebudowy kości, ze wzrostem resorpcji kości i spadku syntezy kości. Zarówno proces tworzenia kości są ściśle połączone i są wynikiem interakcji komórkowych osteoblastów (OB) oraz osteoklastów (OC) pochodzących z prekursorów różnych linii komórkowych osteoblastów - mezenchymalnych komórek macierzystych, osteoklastów - komórek szpiku kostnego z monocytów i makrofagów. Jednojądrzaste komórki uczestniczące w tworzeniu kości i mineralizacji komórek macierzy kostnej - osteoblasty. Osteoblasty odgrywają fundamentalną rolę w modulacji przebudowy kości i regulacji aktywności metabolicznej innych komórek kostnych. Wydzielają one różne substancje biologicznie czynne do środków, które mają wpływ na proces dojrzewania komórek - poprzednika osteoklastów, przekształcając je w dużych komórek wielojądrzastych, które mogą być zaangażowane w resorpcji kości, to jest resorpcja kości, działając jedynie na zmineralizowanej kości bez zmiany rzeczywistej macierzy kości .. ,

Dojrzewania i różnicowania osteoblastów przeprowadza się pod wpływem różnych specyficznych czynników wpływających na proces transkrypcji pro-których najważniejszym jest białko Cbfal (rdzeń czynnik wiążący olej; znany także jako czynnik transkrypcyjny związany runt 2; runx2). U myszy z niewydolnością Cbfal / RUNX2 występuje znaczne spowolnienie procesu tworzenia kości, a dojrzewanie komórek OB nie jest obserwowane. Przeciwnie, wprowadzenie rekombinowanej Cbfal do zwierząt indukuje ekspresję genów związanych z osteoblastami w komórkach neosteogennych. Istotną rolę przeprowadza Cbfal / Runx2 w różnicowanie i dojrzewanie osteoblastów jest również widoczne na zdolność białka do regulować funkcję wielu genów zaangażowanych w syntezę białek kości: kolagen typu 1, osteopontyna (OPN), osteokalcyny i sialoproteinę. Wzrost i zdolności funkcjonalnej o wpływie jak para- i / lub autokrynnych czynników regulujących aktywność wewnątrzjądrowe procesów transkrypcji, syntezę OPN i osteokalcyny. Obejmują one wiele czynników wzrostu komórek, modulatory cytokin, hormonalne substancje biologicznie czynne. Założenie, że aktywacja i regulacja przebudowy kości jest konsekwencją oddziaływania osteoblastów i osteoklastów, zostało potwierdzone w licznych pracach naukowych. Znaczący postęp w zrozumieniu procesów przebudowy kości uzyskano z otwarciem RANKL-RANK-OPG-system cytokin, która odgrywa kluczową rolę w tworzeniu, różnicowanie i aktywność osteoklastów. Otwarcie tego systemu jest podstawą dla zrozumienia patogenezy osteoporozy, regulacji osteoklastów i resorpcję kości, jak również inne procesy zaangażowane w lokalnej przebudowy kości. Regulacja osteoklastów wykonanego głównie z dwóch cytokin: ligand receptora - aktywator jądrowego czynnika kappa B (RANKL), oraz OPG na tle permisywna działanie czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF).

RANKL - glikoproteina wytwarzane przez komórki osteoblastów serii, aktywowane limfocyty T, który należy do nadrodziny ligandów czynnika martwicy nowotworu (TNF) jest głównym bodziec osteoklastów dojrzewania. Molekularne podstawy międzykomórkowe oddziaływania obejmujące RANK-RANK-OPG systemu nawigacyjnego może być przedstawiony następująco: RANKL, ulegającym ekspresji na powierzchni osteoblastów, jest to związane z szeregowych receptorem na błonach komórkowych - prekursorów OK, i wywołuje się proces różnicowym tsirovki i aktywacji osteoklastów. W tym samym czasie komórki macierzyste szpiku kostnego i uwalnianie OB M-CSF. Czynnik wzrostu polipeptyd oddziaływania z wysokim powinowactwem receptora transbłonowego (c-fms) uruchamia wewnątrzkomórkowe kinazy tyrozynowej poprzez stymulowanie proliferacji i różnicowania komórek - prekursora osteoklastów. Proliferacyjna aktywność M-CSF, znacząco zwiększa się pod wpływem parathormon, witaminę D3, interleukina 1 (IL-1) i TNF i odwrotnie, zmniejsza się pod wpływem estrogenów i OPG. Estrogeny interakcję z receptorami wewnątrzkomórkowych zwiększałyby proliferację i aktywność funkcjonalną komórki, w tym samym czasie, obniżenie funkcji osteoklastów, stymulując wytwarzanie osteoblastów OPG. OPG - rozpuszczalny receptor dla RANKL, syntetyzowane i uwalniane przez komórki osteoblastów i komórki zrębowe, komórki śródbłonka naczyń krwionośnych i B-limfocyty. OPG działa jako endogennego receptora pułapki dla RANKL, blokując jego interakcji ze swoim receptorem (RANK) i w ten sposób zapobiega tworzeniu dojrzałych wielojądrzastych komórek osteoklastów, zakłócając proces tworzenia osteoklastów i zmniejszając aktywność resorpcji kości. RANKL syntetyzowany i uwalniany przez komórki OB jest specyficznym czynnikiem niezbędnym do rozwoju i funkcjonowania OK. RANKL współdziała z Tropic niej RANK receptora na błonie komórki - poprzednika OK (wspólnego prekursora do osteoklastów i monocyty / makrofagi), w wyniku kaskady wewnątrzkomórkowe genomowego trans formacji. RANK oddziałuje na czynnik jądrowy kappa B (NF-kB) białkiem receptora TRAF6 połączony aktywującego i translokiruet NF-kB z cytoplazmy do jądra.

Nagromadzenie aktywowanego NF-kB zwiększa ekspresję białka NFATcl, które jest specyficznym wyzwalaczem wyzwalającym transkrypcję wewnątrzkomórkowych genów, które tworzą proces osteoklastogenezy. Zróżnicowane osteoklastów zajmuje pewną pozycję na powierzchni kości i rozwija specjalistycznego cytoszkieletu, która pozwala mu samodzielnie resorpcji utworzyć wnękę między mikrośrodowiska osteoklastów i kości. Błona OK, która jest przekształcana we wnękę utworzoną przez ogniwo, tworzy wiele fałd, uzyskuje pofałdowany wygląd, który znacznie zwiększa powierzchnię resorbującą. Mikrośrodowisko utworzonej wnęki resorpcji jest zakwaszane przez elektrochemiczne pompowanie do niej protonów. Wewnątrzkomórkowe pH OK utrzymuje się przy udziale anhydrazy węglanowej II przez wymianę jonów HCO3 / Cl przez antyresorpcyjną membranę komórki. Zjonizowany chlor przez kanały anionowe falistej membrany resorpcyjnej przenika do mikrowłókien resorpcji, w wyniku czego pH w jamie osiąga wartości 4,2-4,5. Kwasowe środowisko zapewnia warunki uruchomienia fazy mineralnej kości i powoduje optymalne warunki do degradacji macierzy organicznej kości enzymem katepsyny K syntetyzowane i uwalniane do wchłaniania doustnego „kwaśnego pęcherzyków” OK. Zwiększenie ekspresji RANKL bezpośrednio prowadzi do aktywacji resorpcji kości i zmniejszenia BMD szkieletu. Wprowadzenie rekombinowanego RANKL pod koniec pierwszego dnia doprowadziło do rozwoju hiperkalcemii, a pod koniec trzeciego - znacznej utraty masy kostnej i zmniejszenia MIC. Równowaga między RANKL i OPG faktycznie określa ilość resorbowanej kości i stopień zmiany BMD. W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że zwiększona ekspresja OPG u myszy prowadzi do zwiększenia masy kostnej, osteopetrozy i charakteryzuje się zmniejszeniem liczby i aktywności osteoklastów. Wręcz przeciwnie, po wyłączeniu genu OPG zaobserwowano spadek BMD, znaczny wzrost liczby dojrzałych osteoklastów, wielojądrzastych, utraty masy kostnej i wystąpienia samoistnych złamań kręgów.

Podskórne podanie myszom rekombinowanego OPG w dawce 4 mg / kg / dzień w ciągu tygodnia przywróciło MIC. W modelu adiuwantowego zapalenia stawów u szczurów podawanie OPG (2,5 i 10 mg / kg / dobę) przez 9 dni w początkowym stadium procesu patologicznego blokowało funkcję RANKL i zapobiegało utracie masy tkanki kostnej i chrzęstnej. Przeprowadzone eksperymenty wskazują, że funkcja OPG zasadniczo polega na zmniejszeniu lub znacznym "wyłączeniu" efektów wywołanych przez RANKL. Stało się jasne, że utrzymanie związku między RANKL i OPG jest ważnym warunkiem utrzymania równowagi pomiędzy resorpcją a tworzeniem kości. Konjugacja tych dwóch procesów, względne stężenia RANKL i OPG w tkance kostnej determinują główne determinanty masy i siły kości. Od czasu odkrycia systemu RANKL-RAMK-OPG jako ostatecznej ścieżki powstawania i różnicowania osteoklastów, wielu badaczy potwierdziło wiodącą rolę tego mechanizmu komórkowo-molekularnego w patogenezie osteoporozy.

Rola układu rang-rank-opg-cytokiny w procesie wazodylatacji naczyń

Przy założeniu, że całkowita osteoporozy i miażdżycy patogenetycznym podstawie pewne podobieństwa mechanizmów osteoporozy i zwapnienia naczyń potwierdzony przez wiele obserwacji doświadczalnych i klinicznych. Wykazano, że tkanki kostne i naczyniowe mają wiele identycznych właściwości zarówno na poziomie komórkowym, jak i molekularnym. Tkanka kostna i szpik kostny zawierają komórki śródbłonka, preosteoblasty i osteoklasty - pochodne monocytów, z których wszystkie są również normalnymi składnikami populacji komórkowych ściany naczynia. Ponieważ tkanki kostne i ściany naczynia tętniczego u miażdżycowych warunki procesu obejmują OPN, osteokalcyny, białko morfogenetyczne kości, białka macierzy Gla, kolagen typu I, a także pęcherzyków macierzy. W patogenezie miażdżycy tętnic i PO mają udział w różnicowaniu monocytów do makrofagów spieniony cytoplazmy w ścianie naczynia, a w osteoklastów w kości. W ścianie naczynia znajdują się elementy komórkowe, które różnicują się w osteoblasty zgodnie z etapami tworzenia OM kości, tworząc mineralny składnik kości.

Zasadniczo ważne jest to, że układ RANK-RANK-OPG, cytokiny, inicjowanie osteoblasto- osteoklastów i kości, w tym indukuje różnicowanie osteoblastów i OK, i procesu mineralizacji ściany naczynia. Wśród komponentów tego systemu, bezpośrednio wskazujących na istnienie związku między osteoporozą a miażdżycą, OPG przyciąga największą uwagę badaczy. Wiadomo, że OPG wyrażane nie tylko na komórkach tkanki kostnej, lecz komórki układu sercowo-naczyniowego: myocardiocytes, komórki mięśni gładkich żył i tętnic, komórek śródbłonka naczyń. OPG modulator kaltsfikatsii naczyniowego, który został potwierdzony w pracy doświadczalnej Mogopu S. I in., Przeprowadzane na myszach nieuszkodzonych i zwierząt z zaburzoną / braku ekspresji genu dostarcza OPG. Stwierdzono, że u myszy z upośledzoną zdolność do syntetyzowania OPG OPG (- / -) w przeciwieństwie do grupy kontrolnej zwierząt obserwowano zwapnienia tętnic proces aktywacji w połączeniu z rozwojem osteoporozy i wielu pęknięć. Przeciwnie, podawanie zwierzętom o niewystarczającej ekspresji OPG genu, który je syntetyzuje, sprzyja hamowaniu zarówno resorpcji kości, jak i zwapnienia naczyń.

Zapalenie odgrywa kluczową rolę we wszystkich stadiach miażdżycy, towarzyszy znaczny wzrost stężeń osoczowych markerów stanu zapalnego - cytokin (interleukiny-1, A-TNF), który z kolei indukuje resorpcję kości. Zgodnie z natury zapalnej ekspresji miażdżycy i uwolnienie do krwi i tkanek otaczających OPG komórek śródbłonka i komórek mięśni gładkich ścian naczyń przeprowadza się pod wpływem tych czynników prozapalnych. W przeciwieństwie, komórki zrębowe, komórki śródbłonka i mięśni gładkich naczyń nie reaguje zwiększoną syntezę i uwalnianie OPG, aby zmienić zawartość witaminy D3 i hormonu przytarczyc (PTH), w osoczu krwi. OPG zapobiega witaminy D3, ektopowego zwapnienia w naczyniach krwionośnych, przy zwiększaniu zawartości białka zasadowego niekolagenowy macierzy kostnej OPN, która działa jak inhibitor mineralizacji naczyń i jako wyzwalacz syntezy i uwalniania komórek śródbłonka i komórek mięśni gładkich OPG. OPN, hamowanie tworzenia hydroksyapatytu matrycy (in vitro) i zwapnienia naczyń (in vivo), na dostatecznie wysokich stężeniach syntetyzowane i uwalniane przez komórki mięśni gładkich, na ściany naczyń błony środkowej i makrofagi nośnika. Synteza OPN w zakresie korzystnego mineralizacji ściany naczynia i jest regulowana przez MI prozapalnych i czynników kościotwórczych. Wraz z AUZ integryny syntetyzowana przez komórki śródbłonka w dziedzinie miażdżycy, OPN określa NF-kB zależne od wpływu OPG, aby zachować integralność komórek śródbłonka. Tak więc, wzrost stężenia w osoczu krwi i tkanek naczyniowych OPG, obserwowanej w chorobach sercowo-naczyniowych, może być wynikiem aktywności komórek śródbłonka pod wpływem stanu zapalnego, jak i wskutek uderzenia mechanizmu OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Aktywacja NF-kB w komórkach makrofagów ściany tętnicy i OC jest jednym z najważniejszych mechanizmów łączących osteoporozy i miażdżycy. Zwiększenie aktywności NF-kB jest wynikiem ekspozycji na cytokiną uwalnianą przez aktywowane limfocyty T w błonie wewnętrznej naczyń, w ten sposób zwiększając aktywność kinazy seryny / treoniny (Akt kinaza białkowa B), ważny czynnik w zależności przede wszystkim od komórek śródbłonka naczyń.

Stwierdzono, że ze względu na zwiększenie aktywności kinazy białkowej jest obserwowane stymulacji eNOS i zwiększenie tlenek azotu (NO), jego mechanizm utrzymywania integralności komórek śródbłonka. Jak OPG, RANKL syntezy i uwalniania komórek śródbłonka prowadzi się pod wpływem cytokin zapalnych, ale nie wpływem witaminy D3 lub PTH, są zdolne do zwiększenia stężenia RANKL w komórkach zrębu ł.

Zwiększenie stężenia RANKL w naczyń tętniczych i żylnych jest wykonywana w wyniku działania hamującego transformujący czynnik wzrostu (TGF-Pj) w procesie ekspresji OPG, których zawartość jest znacznie zmniejszona pod wpływem tego czynnika wielokierunkowy wpływ na zawartość RANKL w kościach i naczyniach krwionośnych: TGF kości -Pj pobudza ekspresję OPG ON i w rezultacie, OPG, wiązanie RANKL, zmniejsza koncentrację i aktywność osteoklastów. Ścianach naczyń TGF-Pj zwiększa stosunek RANKL / OPG, a co za tym idzie, zawartość RANKL przez interakcję z RANK receptora na powierzchni błony komórek śródbłonka przez wewnątrzkomórkowe systemy sygnalizacyjne, pobudza komórki naczyniowe osteogenezy uaktywnia proces zwapnienia, proliferację i migrację komórek, przebudowę macierz. Efektem nowej koncepcji opartej na nowoczesnej idei komórkowym i molekularnym mechanizmie remodelingu kostnego u i osteoporozy-nych aterosklerozirovaniya procesu wyjaśnienia wiodącą rolę RANKL-RANK-OPG-system cytokin w realizacji tych chorób, to synteza nowej generacji leków - denosumab. Denosumab (Prolia, Amgen wprowadzania) - specyficzne ludzkie przeciwciało monoklonalne o wysokim powinowactwie do RANKL, zablokowanie funkcji tego białka. Liczne badania laboratoryjne i badania kliniczne wykazały, że denosumab, wykazujące dużą zdolność do zmniejszenia aktywności RANKL, co znacznie opóźnia i osłabia stopień resorpcji kości. Obecnie denosumabu stosuje się jako pierwszej linii, a także bisfosfonianami u pacjentów z osteoporozą systemowego dla zapobiegania pęknięciom kości. Jednocześnie S. Helas i in. Ustalili hamujący wpływ denosumabu na zdolność RANKL do realizacji procesu zwapnienia naczyń. Zatem ustalenia otwierają nowe możliwości dla spowolnienie postępu osteoporozy i miażdżycy naczyń krwionośnych, profilaktyki powikłań sercowo-naczyniowych w osteoporozie, zdrowia i życia pacjentów.

S. Sagalovsky, Richter. Patofizjologiczna jedność rozwoju osteoporozy i miażdżycy naczyń // Międzynarodowy Dziennik Medyczny - №4 - 2012