Patogeneza dziedzicznej sferocytozy (choroba Minkowskiego-Schoffara)

Podstawowym defektem w dziedzicznej sferocytozie jest niestabilność błony komórkowej czerwonych krwinek spowodowana dysfunkcją lub niedoborem białka szkieletowego czerwonych krwinek. Najczęstszym defektem jest spektryna i/lub ankiryna, ale inne białka szkieletowe również mogą być niedoborowe: białko pasma 3, białko pasma 4.2. Niedobór spektryny jest powszechny (75-90%). Ciężkość choroby, a także stopień sferocytozy (oceniany na podstawie oporności osmotycznej i morfometrii czerwonych krwinek) zależą od stopnia niedoboru spektryny. U pacjentów homozygotycznych z poziomami spektryny do 30-50% normy rozwija się ciężka niedokrwistość hemolityczna, często zależna od transfuzji. Niedobór ankiryny obserwuje się u około 50% dzieci, których rodzice są zdrowi. Ryzyko rozwoju choroby u innych dzieci wynosi mniej niż 5%.

U pacjentów z dziedziczną mikrosferocytozą stwierdzono genetycznie uwarunkowany defekt białek błony erytrocytów (spektryny i ankiryny): niedobór lub zaburzenie właściwości funkcjonalnych tych białek. Ustalono następujące defekty białek błony komórkowej:

1. Niedobór spektryny - stopień anemii i nasilenie sferocytozy bezpośrednio korelują ze stopniem niedoboru spektryny. Większość pacjentów ma łagodny niedobór spektryny - 75-90% normy. Pacjenci z poziomem spektryny wynoszącym 30-50% normy mają ciężką niedokrwistość hemolityczną i są zależni od transfuzji krwi.
2. Niedobór funkcjonalny spektryny - brak zdolności wiązania się z białkiem 4.1 (synteza niestabilnej spektryny).
3. Niedobór segmentu 3.
4. Niedobór białka 4,2 (rzadko).
5. Niedobór ankiryny (białka 2.1) - występuje u 50% dzieci ze sferocytozą dziedziczną, których rodzice są zdrowi.

Nieprawidłowe białko błony erytrocytu powoduje zaburzenie transportu kationów - gwałtownie wzrasta przepuszczalność błony dla jonów sodu, co przyczynia się do wzrostu intensywności glikolizy i wzrostu metabolizmu lipidów, zmiany objętości komórek i powstania stadium sferocytów. Miejscem deformacji i obumierania erytrocytów jest śledziona. Tworzący się sferocyt doświadcza trudności mechanicznych podczas przemieszczania się na poziomie śledziony, ponieważ w przeciwieństwie do normalnych erytrocytów, sferocyty są mniej elastyczne, co komplikuje ich dekonfigurację podczas przemieszczania się z przestrzeni międzyzatokowych śledziony do zatok. Utraciwszy elastyczność i zdolność do deformacji, sferocyty utknęły w przestrzeniach międzyzatokowych, gdzie powstają dla nich niekorzystne warunki metaboliczne (zmniejszone stężenie glukozy i cholesterolu), co przyczynia się do jeszcze większego uszkodzenia błony, wzrostu kulistości komórki i ostatecznego powstania mikrosferocytów. Przy powtarzającym się przejściu przez przestrzenie międzyzatokowe śledziony sekwestracja błonowa osiąga taki poziom, że erytrocyty giną, ulegając zniszczeniu, są wchłaniane przez fagocyty śledziony, uczestnicząc w fragmentacji erytrocytów. Nadczynność fagocytarna śledziony z kolei powoduje postępującą hiperplazję narządu i dalszy wzrost jego aktywności fagocytarnej. Po splenektomii proces ten zostaje zatrzymany, mimo że pozostają zmiany biochemiczne i morfologiczne.

W wyniku niedoboru białka szkieletowego rozwijają się następujące schorzenia:

• utrata lipidów błonowych;
• zmniejszenie stosunku powierzchni komórki do jej objętości (utrata powierzchni);
• zmiana kształtu czerwonych krwinek (sferocytoza);
• przyspieszenie wnikania sodu do komórki i jego wychodzenia z niej, co powoduje odwodnienie komórki;
• szybkie wykorzystanie ATP ze zwiększoną glikolizą;
• niszczenie niedojrzałych form czerwonych krwinek;
• sekwestracja erytrocytów w układzie fagocytarnych makrofagów śledziony.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]