Dziedziczna sferocytoza (choroba Minkowskiego-Schoffara)

Dziedziczna sferocytoza (choroba Minkowskiego-Chauffarda) jest niedokrwistością hemolityczną, która opiera się na zaburzeniach strukturalnych lub funkcjonalnych białek błonowych i występuje w połączeniu z hemolizą wewnątrzkomórkową.

Niemiecki terapeuta O. Minkowski (1900) jako pierwszy opisał rodzinną niedokrwistość hemolityczną; MA Chauffard (1907), francuski terapeuta, odkrył spadek oporności erytrocytów i związany z tym wzrost hemolizy u pacjentów.

Choroba jest szeroko rozpowszechniona, z częstością występowania 1:5000 w populacji. Jest przenoszona w sposób autosomalny dominujący; około 25% przypadków jest sporadycznych, spowodowanych pojawieniem się nowej mutacji.

Choroba ta jest powszechniejsza wśród mieszkańców Europy Północnej, gdzie częstość występowania tej choroby wynosi 1 na 5000 osób.

Dziedziczenie autosomalne dominujące występuje w około 75% przypadków. Nasilenie anemii i stopień sferocytozy mogą się różnić u poszczególnych członków rodziny. W 25% przypadków nie ma historii rodzinnej. U niektórych pacjentów zmiany parametrów laboratoryjnych są minimalne, co sugeruje autosomalny recesywny wzór dziedziczenia, podczas gdy inne przypadki są wynikiem spontanicznych mutacji.

Jak rozwija się choroba Minkowskiego-Chauffarda?

Związany z dziedzicznym defektem błony erytrocytu w postaci niedoboru niektórych białek strukturalnych (spektryny, ankyryny, aktyny). Białka te służą do utrzymania dwuwklęsłego kształtu erytrocytów i jednocześnie pozwalają im się deformować podczas przechodzenia przez wąskie naczynia włosowate. Występuje izolowany częściowy niedobór spektryny, łączony niedobór spektryny i ankiryny (30-60% przypadków), częściowy niedobór białka pasma 3 (15-40% przypadków), niedobór białka 4.2 i innych, mniej znaczących białek. Niedobór tych białek prowadzi do destabilizacji struktury lipidowej błony erytrocytu, a funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej błony zostaje zaburzone. Przepuszczalność erytrocytu dla jonów sodu wzrasta. Wnikając do komórki sód pociąga za sobą wodę. Pęczniejąc, erytrocyt nabiera kształtu kulistego - najbardziej korzystnego energetycznie. W tym przypadku zmniejsza się jego średnica, ale zwiększa się jego grubość. Taki erytrocyt, ze względu na zmienioną strukturę błony, nie jest zdolny do transformacji podczas przechodzenia przez małe przestrzenie międzysinusoidalne śledziony, gdzie stężenie glukozy i cholesterolu jest zmniejszone, co przyczynia się do jeszcze większego obrzęku erytrocytu. Temu przejściu towarzyszy oderwanie struktur lipidowych. Erytrocyt staje się coraz bardziej wadliwy i mały. Taki erytrocyt jest postrzegany przez makrofagi śledziony jako obcy, schwytany i zniszczony. W ten sposób następuje wewnątrzkomórkowa hemoliza. Czas życia erytrocytów ulega gwałtownemu skróceniu (do 12-14 dni) ze względu na ich poważne zużycie, ponieważ potrzeba więcej energii, aby usunąć z komórki jony sodu, które w nadmiarze dostają się do komórki. Kompensacyjna erytrouoieza w szpiku kostnym wzrasta. W wyniku hemolizy ilość pośredniej bilirubiny we krwi wzrasta, ale nie ma gwałtownego wzrostu, ponieważ wątroba znacznie zwiększa swoją aktywność funkcjonalną: zwiększa powstawanie bezpośredniej bilirubiny, w wyniku czego zwiększa się jej stężenie w żółci i zawartość w przewodach żółciowych. W tym przypadku w pęcherzyku żółciowym i przewodach często tworzą się kamienie bilirubinowe - rozwija się kamica żółciowa. W konsekwencji może pojawić się żółtaczka mechaniczna: wzrasta ilość sterkobilinogenu i zawartość urobiliny. Po 10 roku życia kamienie żółciowe występują u połowy pacjentów, którzy nie przeszli splenektomii.

Patogeneza dziedzicznej sferocytozy (choroby Minkowskiego-Chauffarda)

Objawy choroby Minkowskiego-Chauffarda

Nasilenie i różnorodność obrazu klinicznego zależą od rodzaju białka strukturalnego, którego brakuje w błonie erytrocytu (niedobór łańcucha α spektryny dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący i ma łagodny przebieg, natomiast niedobór łańcucha beta powoduje ciężką chorobę dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny). W połowie przypadków dziedziczna sferocytoza ujawnia się już w okresie noworodkowym, imitując obraz choroby hemolitycznej noworodka lub przedłużonej hiperbilirubinemii koniugacyjnej. Obraz kliniczny przełomu hemolitycznego składa się z triady objawów: bladości, żółtaczki, splenomegalii. Kryzysy mogą być wywołane przez choroby zakaźne, przyjmowanie szeregu leków, ale mogą też być samoistne. W okresie międzykryzysowym pacjenci nie skarżą się, ale ich powiększona śledziona jest zawsze wyczuwalna. Im cięższa choroba, tym bardziej wyraźne są pewne cechy fendtypowe, a mianowicie: wieżowata czaszka, podniebienie gotyckie, szeroki grzbiet nosa, duże odstępy między zębami. Te zmiany w tkance kostnej są związane z kompensacyjną hiperplazją szpiku kostnego (erytrocytoza zarodkowa), a w konsekwencji osteoporozą kości płaskich. W zależności od nasilenia dziedzicznej sferocytozy stopień ekspresji objawów klinicznych może być różny. Czasami żółtaczka może być jedynym objawem, z powodu którego pacjent zgłasza się do lekarza. To właśnie do tych osób odnosi się słynne powiedzenie MA Chauffarda: „Są bardziej żółtaczkowi niż chorzy”. Obok typowych klasycznych objawów choroby istnieją formy dziedzicznej sferocytozy, kiedy niedokrwistość hemolityczna może być tak dobrze skompensowana, że pacjent dowiaduje się o chorobie dopiero po odpowiednim badaniu.

Objawy dziedzicznej sferocytozy (choroby Minkowskiego-Chauffarda)

Powikłania choroby Minkowskiego-Chauffarda

Najczęstszym powikłaniem dziedzicznej sferocytozy jest rozwój kamicy żółciowej z powodu zaburzeń metabolizmu bilirubiny. Często rozwój żółtaczki mechanicznej w kamicy żółciowej jest mylony z kryzysem hemolitycznym. W przypadku obecności kamieni w pęcherzyku żółciowym wskazana jest cholecystektomia razem ze splenektomią. Wykonanie tylko cholecystektomii jest niewłaściwe, ponieważ trwająca hemoliza prędzej czy później doprowadzi do powstania kamieni w przewodach żółciowych.

Powstawanie owrzodzeń troficznych jest dość rzadkim powikłaniem występującym u dzieci. Wrzody powstają w wyniku zniszczenia czerwonych krwinek, co powoduje zakrzepicę naczyń krwionośnych i rozwój niedokrwienia.

Bardzo rzadko występują tzw. kryzysy aregeneratywne lub aplastyczne, kiedy zwiększonej hemolizie nie towarzyszy wzmożona erytropoeza przez kilka dni. W efekcie z krwi znikają retikulocyty, szybko wzrasta niedokrwistość, a poziom bilirubiny pośredniej spada. Obecnie wiodącą rolę etiologiczną w tym powikłaniu przypisuje się parwowirusowi (B 19).

[ 1 ]

Jak rozpoznać sferocytozę dziedziczną?

Rozpoznanie tej choroby jest dość proste. Następujące objawy sprawiają, że rozpoznanie dziedzicznej sferocytozy jest niewątpliwe: żółtaczka, deformacja czaszki twarzowej, powiększona śledziona, sferocytoza erytrocytów, ich obniżona oporność osmotyczna, wysoka retikulocytoza. Dokładne zebranie wywiadu odgrywa dużą rolę w ustaleniu prawidłowej diagnozy. Z reguły podobne objawy można znaleźć u jednego z rodziców pacjenta, chociaż ich nasilenie może być różne (na przykład okresowa żółtaczka twardówki). W rzadkich przypadkach rodzice są całkowicie zdrowi. Trudności diagnostyczne często wynikają z kamicy żółciowej, która zwykle towarzyszy dziedzicznej mikrosferocytozie (z powodu tworzenia się kamieni bilirubinowych w przewodach i pęcherzyku żółciowym). Pośrednia bilirubinemia, charakterystyczna dla hemolizy, zostaje zastąpiona przez bezpośrednią bilirubinemię w kamicy żółciowej - występuje żółtaczka mechaniczna. Ból w okolicy pęcherzyka żółciowego, pewne powiększenie wątroby to typowe objawy dziedzicznej mikrosferocytozy. Często przez wiele lat u pacjentów błędnie uważa się, że mają chorobę dróg żółciowych lub wątroby. Jednym z powodów błędnej diagnozy w tym przypadku jest brak informacji o retikulocytach.

Diagnostyka laboratoryjna obejmuje szereg badań.

Badanie kliniczne krwi - stwierdza się normochromiczną niedokrwistość hiperregeneracyjną, mikrosferocytozę erytrocytów. W czasie kryzysu może występować leukocytoza neutrofilowa z przesunięciem w lewo. Charakterystyczny jest wzrost OB.

Analiza biochemiczna krwi wykazuje wzrost stężenia bilirubiny pośredniej, żelaza w surowicy i LDH.

Konieczne jest zbadanie oporności osmotycznej erytrocytów w roztworach chlorku sodu o różnych stężeniach. W dziedzicznej sferocytozie obserwuje się spadek minimalnej oporności osmotycznej, gdy hemoliza najmniej opornych erytrocytów rozpoczyna się już przy stężeniu chlorku sodu 0,6-0,7% (norma 0,44-0,48%). Maksymalną oporność można zwiększyć (norma 0,28-0,3%). Wśród pacjentów ze dziedziczną sferocytozą są osoby, które pomimo oczywistych zmian w morfologii erytrocytów, w normalnych warunkach mają prawidłową oporność osmotyczną erytrocytów. W takich przypadkach konieczne jest jej zbadanie po wstępnej 24-godzinnej inkubacji erytrocytów.

Cechy morfologiczne erytrocytów w dziedzicznej sferocytozie obejmują kulisty kształt (sferocyty), zmniejszenie średnicy (średnia średnica erytrocytu wynosi <6,4 μm) i zwiększenie grubości (2,5-3 μm przy normie 1,9-2,1 μm) przy zwykle prawidłowej średniej objętości erytrocytów. Pod tym względem w większości komórek nie widać centralnego przejaśnienia, ponieważ erytrocyt zmienia się z dwuwklęsłego na kulisty.

Zawartość hemoglobiny w erytrocytach pozostaje w normie fizjologicznej lub nieznacznie wyższa. Wskaźnik barwy jest bliski 1,0. Krzywa erytrocytometryczna Price-Jonesa jest rozciągnięta, przesunięta w lewo.

Punkcja szpiku kostnego nie jest obowiązkowa. Wykonuje się ją tylko w niejasnych przypadkach. Mielogram powinien wykazać kompensacyjne podrażnienie linii krwiotwórczej erytrocytów.

Do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej z niedokrwistością hemolityczną o podłożu immunologicznym konieczne jest wykonanie testu Coombsa. W sferocytozie dziedzicznej jest on ujemny.

Elektroforeza białek błonowych erytrocytów w połączeniu z ilościowym oznaczaniem białek pozwala na ostateczne i wiarygodne potwierdzenie rozpoznania dziedzicznej sferocytozy.

Diagnostyka różnicowa

Sferocytoza erytrocytów i inne objawy hemolizy (żółtaczka, powiększenie śledziony, retikulocytoza) występują również w autoimmunologicznych niedokrwistościach hemolitycznych. Jednak w przeciwieństwie do dziedzicznej mikrosferocytozy, te ostatnie nie mają zmian w kościach czaszki ani objawów dziedzicznej mikrosferocytozy u żadnego z rodziców; przy pierwszych objawach klinicznych autoimmunologicznej hemolizy nie występuje znaczące powiększenie śledziony ani ból w pęcherzyku żółciowym, ale anizocytoza i poikilocytoza erytrocytów są wyraźniejsze niż w mikrosferocytozie. W wątpliwych przypadkach konieczne jest przeprowadzenie testu Coombsa, który jest dodatni (test bezpośredni) w większości przypadków autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej i ujemny w dziedzicznej mikrosferocytozie.

Rozpoznanie sferocytozy dziedzicznej (choroby Minkowskiego-Chauffarda)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie choroby Minkowskiego-Chauffarda

Leczenie w czasie kryzysu hemolitycznego polega na terapii zastępczej czerwonymi krwinkami, gdy stężenie hemoglobiny spada poniżej 70 g/l. W niektórych przypadkach w celu detoksykacji wymagana jest terapia infuzyjna. Przy wysokim poziomie bilirubiny wskazane jest leczenie albuminą. W okresie bezkryzysowym należy prowadzić leczenie lekami żółciopędnymi. W przypadku ciężkiego przebiegu choroby w połączeniu z opóźnieniem rozwoju fizycznego, któremu towarzyszą częste kryzysy wymagające stałej terapii zastępczej, wskazana jest splenektomia. Ponadto wskazaniem do splenektomii jest rozwój hipersplenizmu. Splenektomia nie leczy tej patologii, ale po usunięciu śledziony znika główna platforma do niszczenia czerwonych krwinek, a ich żywotność ulega wydłużeniu. Z reguły kryzysy hemolityczne nie nawracają u dzieci z usuniętą śledzioną. Istnieją również negatywne aspekty splenektomii. Usunięcie śledziony ma negatywny wpływ na reaktywność immunologiczną organizmu dziecka, następuje spadek aktywności fagocytarnej leukocytów, wzrasta podatność na zakażenia pasożytnicze, grzybicze i wirusowe. Uważa się, że usunięcie śledziony prowadzi do rozwoju zespołu hiposplenizmu, który objawia się spadkiem witalności, labilnością umysłową i zmniejszoną zdolnością do pracy. Potencjalnymi czynnikami ryzyka splenektomii są trudności techniczne podczas zabiegu u pacjentów z dużymi rozmiarami narządów, rozwój krwawienia w trakcie i po zabiegu, a także powikłania infekcyjne i septyczne. Istnieją przypadki śmiertelnych zakażeń bakteryjnych w późnym okresie pooperacyjnym u dzieci, u których splenektomię wykonano w wieku poniżej 5 lat. Dlatego splenektomia w wieku poniżej 5 lat nie jest zalecana. Przygotowanie do splenektomii obejmuje wprowadzenie szczepionek przeciwko pneumokokom i meningokokom 2 tygodnie przed zabiegiem, glikokortykosteroidów i IVIG. W ciągu następnych 2 lat wskazane jest miesięczne podawanie bicyliny-5. W ostatnich latach powszechnie wykonuje się laparoskopową splenektomię, która wiąże się ze znacznie mniejszą liczbą powikłań chirurgicznych i pooperacyjnych, pozostawia minimalny defekt kosmetyczny i pozwala na skrócenie pobytu pacjenta w szpitalu. Alternatywą dla splenektomii może być wewnątrznaczyniowa okluzja śledziony - wprowadzenie substancji do tętnicy śledzionowej, które powodują jej skurcz, a następnie prowadzą do rozwoju zawału śledziony. 2-5% tkanki po okluzji narządu zachowuje ukrwienie dzięki krążeniu obocznemu. Utrzymuje to reaktywność immunologiczną organizmu, co jest ważne w praktyce pediatrycznej. Operacja ta wiąże się z minimalną liczbą powikłań. Za granicą najczęściej stosuje się proksymalną embolizację śledziony na kilka dni przed splenektomią, aby zmniejszyć ryzyko powikłań po zabiegu.

Jak leczy się dziedziczną sferocytozę (chorobę Minkowskiego-Chauffarda)?

Exodus

W łagodnych przypadkach choroby, jak również w przypadku terminowej splenektomii, wynik jest korzystny. Przebieg dziedzicznej sferocytozy jest falujący. Po rozwinięciu się kryzysu wskaźniki kliniczne i laboratoryjne ulegają poprawie i następuje remisja, która może trwać od kilku tygodni do kilku lat.