Patogeneza przewlekłej niewydolności nerek

Ustalono, że u większości pacjentów z SCF wynoszącym około 25 ml/min i poniżej nieuchronnie występuje terminalna przewlekła niewydolność nerek, niezależnie od charakteru choroby. Istnieje adaptacyjna odpowiedź hemodynamiki wewnątrznerkowej na utratę masy czynnych nefronów: zmniejszenie oporu w tętniczkach doprowadzających (bardziej wyraźnych) i odprowadzających czynnych nefronów, co prowadzi do zwiększenia szybkości przepływu osocza wewnątrzkłębuszkowego, tj. do hiperperfuzji kłębuszków nerkowych i wzrostu ciśnienia hydraulicznego w ich naczyniach włosowatych. Powoduje to hiperfiltrację, a następnie - stwardnienie kłębuszków nerkowych. Dysfunkcja nabłonka cewkowego (głównie proksymalnego) jest ściśle związana z rozwojem włóknienia cewkowo-śródmiąższowego. Nabłonek cewkowy jest zdolny do syntezy szerokiego zakresu cytokin i czynników wzrostu. W odpowiedzi na uraz lub przeciążenie zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych, syntezę endoteliny i innych cytokin, które promują zapalenie cewkowo-śródmiąższowe i stwardnienie. W przypadku współistniejącego nadciśnienia tętniczego w warunkach zaburzonej autoregulacji hemodynamiki wewnątrznerkowej, układowe ciśnienie tętnicze wpływa na naczynia włosowate kłębuszków nerkowych, zaostrzając hiperperfuzję i zwiększając ciśnienie hydrauliczne wewnątrzkłębuszków. Napięcie ściany naczyń włosowatych prowadzi do zaburzenia integralności i przepuszczalności błony podstawnej, a następnie do ekstrawazacji cząsteczek białka do mezangium. Urazowi mechanicznemu towarzyszy dysfunkcja komórek kłębuszków nerkowych z uwolnieniem cytokin i czynników wzrostu, których działanie stymuluje proliferację mezangium, syntezę i ekspansję macierzy mezangialnej, a ostatecznie prowadzi do stwardnienia kłębuszków nerkowych. Każde uszkodzenie ściany naczynia stymuluje agregację płytek krwi z uwolnieniem tromboksanu, silnego środka zwężającego naczynia krwionośne, który odgrywa integralną rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Zwiększona reaktywność i agregacja płytek krwi jest stymulowana przez hiperlipidemię, której połączenie z nadciśnieniem tętniczym towarzyszy jeszcze wyraźniejszym zmianom w kłębuszkach nerkowych.

Morfologicznym podłożem przewlekłej niewydolności nerek jest stwardnienie kłębuszków nerkowych, charakteryzujące się, niezależnie od pierwotnej patologii nerek, zubożeniem kłębuszków nerkowych, stwardnieniem mezangialnym i ekspansją macierzy zewnątrzkomórkowej, która obejmuje lamininę, fibroniektynę, proteoglikan siarczanu heparyny, kolagen typu IV i kolagen śródmiąższowy (normalnie nieobecny w kłębuszkach nerkowych). Wzrost macierzy zewnątrzkomórkowej zastępującej funkcjonalnie aktywną tkankę jest złożonym procesem obejmującym różne czynniki wzrostu, cytokiny i białka szoku cieplnego.

Czynniki postępu przewlekłej niewydolności nerek: nadciśnienie tętnicze, zmniejszenie masy czynnych nefronów o ponad 50%, tworzenie się włóknika w kłębuszkach nerkowych, hiperlipidemia, przewlekły zespół nerczycowy. W przewlekłej niewydolności nerek dochodzi do naruszenia regulacji osmotycznej i objętościowej, składu jonowego krwi, równowagi kwasowo-zasadowej. Jednocześnie zaburzone jest wydalanie końcowych produktów metabolizmu azotu, substancji obcych, metabolizmu białek, węglowodanów i lipidów, a także wzrasta wydzielanie nadmiaru substancji organicznych i substancji biologicznie czynnych.

Spadek filtracji kłębuszkowej w przewlekłej niewydolności nerek do 30-20 ml/min prowadzi do zaburzenia kwasoamoniogenezy i wyczerpania rezerwy alkalicznej. W wyniku zmniejszenia wydzielania jonów wodorowych w postaci amoniaku w warunkach zachowanej zdolności do zakwaszania moczu rozwija się kwasica i zaburzenie procesów wchłaniania zwrotnego wodorowęglanów w aparacie cewkowym nerek. Zmiany równowagi kwasowo-zasadowej przyczyniają się do rozwoju osteopatii, hiperkaliemii i anoreksji. Pogorszeniu funkcji nerek towarzyszy hiperfosfatemia i hipokalcemia, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej i nadmierne wydzielanie parathormonu przez przytarczyce.

W miarę pogarszania się funkcji nerek zmniejsza się produkcja aktywnych metabolitów witaminy D. W rezultacie zmniejsza się wchłanianie wapnia w jelitach i wchłanianie zwrotne w nerkach, co prowadzi do rozwoju hipokalcemii. Zauważono bezpośrednią korelację między spadkiem funkcji nerek a spadkiem stężenia 1,25(OH) ₂ witaminy D3 _we krwi.

W wysokich stężeniach fosforan działa jako toksyna mocznicowa, co determinuje niekorzystne rokowanie. Hiperfosfatemia przyczynia się również do rozwoju hipokalcemii, wtórnej nadczynności przytarczyc, osteoporozy, nadciśnienia tętniczego i miażdżycy. Nadczynność przytarczyc w połączeniu z zaburzoną produkcją aktywnego metabolitu witaminy D [1,25(OH) ₂ witaminy D3 _] przyczynia się do zwiększonej aktywności osteoklastów w kościach, co prowadzi do wypłukiwania z nich wapnia i rozwoju osteodystrofii nerkowej.

Nerki są źródłem endogennej erytropoetyny (około 90%), więc przewlekła niewydolność nerek prowadzi do patogenetycznie istotnego niedoboru erytropoetyny nerkowej. W tym przypadku dochodzi do zaburzenia formowania erytroblastów i syntezy globiny, a także do rozwoju niedokrwistości. Stwierdzono bezpośredni związek między poziomem kreatyniny i hemoglobiny we krwi. U dorosłych niedokrwistość występuje w późniejszych stadiach przewlekłej niewydolności nerek niż u dzieci. Ponadto u tych ostatnich często występuje zahamowanie wzrostu, a im wcześniej wystąpi przewlekła niewydolność nerek, tym jest ono bardziej wyraźne. Największe odchylenia w rozwoju fizycznym obserwuje się u dzieci z wrodzoną patologią układu moczowego.

Patogeneza zaburzeń wzrostu nie jest w pełni poznana. Możliwe przyczyny w przewlekłej niewydolności nerek:

• endogenne (choroba lub zespół chorobowy nerek);
• brak białka lub obniżona wartość energetyczna pożywienia;
• zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej;
• kwasica;
• osteodystrofia nerkowa;
• niedokrwistość nerkowa;
• zaburzenia hormonalne.

Udowodniono, że zahamowanie wzrostu w przewlekłej niewydolności nerek u dzieci nie jest związane ze spadkiem wydzielania hormonu wzrostu ani niedoborem insulinopodobnego czynnika wzrostu-1. Przypuszcza się, że jest to spowodowane zwiększeniem zawartości białek wiążących ten ostatni na skutek zmniejszenia filtracji kłębuszkowej, co z kolei prowadzi do zmniejszenia aktywności biologicznej insulinopodobnego czynnika wzrostu-1.

Opóźnione dojrzewanie i hipogonadyzm występują u 50% wszystkich dzieci w wieku dojrzewania z przewlekłą niewydolnością nerek. Mocznica występująca przed i w trakcie dojrzewania powoduje wyraźniejsze zmiany w czynności jąder zewnątrzwydzielniczych niż przewlekła niewydolność nerek rozwijająca się po dojrzewaniu gonad.

Niezdrowe odżywianie dzieci szybko prowadzi do rozwoju niedoboru białkowo-energetycznego, któremu zwykle towarzyszą objawy osteodystrofii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]