Patogeneza śródmiąższowego zapalenia nerek

Różnorodność czynników etiologicznych powoduje, że patogeneza śródmiąższowego zapalenia nerek jest niejednoznaczna.

Rozwój poinfekcyjnego zapalenia cewkowo-śródmiąższowego nerek jest związany z wpływem toksyn mikroorganizmów i ich antygenów na śródbłonek naczyń włosowatych śródmiąższowych i błonę podstawną kanalików. Prowadzi to do bezpośredniego uszkodzenia komórek, zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych i włączenia niespecyficznych czynników zapalnych. Oprócz bezpośrednich efektów toksycznych rozwija się immunologicznie pośredniczone uszkodzenie śródbłonka i kanalików.

Substancje chemiczne, sole metali ciężkich i leki, gdy są wydalane przez nerki, mogą również mieć bezpośredni szkodliwy wpływ na nabłonek cewek. Jednak rozwój reakcji immunologicznych, w których leki działają jak alergeny lub hapteny, będzie miał pierwszorzędne znaczenie dla rozwoju i utrzymania stanu zapalnego, zwłaszcza w przypadku zapalenia cewkowo-śródmiąższowego wywołanego lekami.

W pierwotnych i wtórnych dysmetabolicznych nefropatiach, przede wszystkim w przypadku zaburzeń metabolizmu puryn i kwasu szczawiowego, kryształy gromadzą się w komórkach kanalików i śródmiąższa i są uszkadzane przez bezpośrednie działanie mechaniczne soli, aktywację fagocytozy i uwalnianie mediatorów zapalnych przez makrofagi i neutrofile. Następnie rozwija się uczulenie komórkowe na antygeny rąbka szczoteczkowego nabłonka kanalików i śródmiąższa, a także na antygeny błony podstawnej kłębuszków nerkowych.

Rozwój śródmiąższowego zapalenia nerek w dysembriogenezie tkanki nerkowej wiąże się z niedojrzałością i zaburzeniem struktury kanalików, zaburzeniami hemodynamicznymi, możliwym zaburzeniem swoistości białek strukturalnych komórek kanalikowych i ich błony podstawnej z jednej strony oraz częściowymi zaburzeniami immunologicznymi z drugiej strony.

Ciężkie zaburzenia krążenia krwi i limfy, rozwijające się zarówno w postaci ostrej (wstrząs, zapaść, zespół DIC itp.), jak i przewlekłej (z różnymi anomaliami rozwojowymi), zaburzenia urodynamiki będą przyczyniać się do rozwoju dystrofii niedotlenionej i zaniku komórek cewkowych i śródbłonka naczyniowego, aktywacji makrofagów i fibroblastów, co prowadzi do rozwoju procesów autoimmunologicznych.

Tak więc, pomimo różnorodności przyczyn leżących u podłoża cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek, w jego patogenezie bez wątpienia uczestniczą mechanizmy immunologiczne, zaburzenia krążenia i procesy błonotwórcze.

W rozwoju reakcji immunologicznych w zapaleniu cewkowo-śródmiąższowym nerek można wyróżnić cztery mechanizmy:

1. Mechanizm cytotoksyczny. Uszkodzenie błony podstawnej kanalików pod wpływem różnych czynników (czynników zakaźnych, toksyn, związków chemicznych itp.) prowadzi do uwolnienia autoantygenów, ich przedostania się do krwi z następczą produkcją autoprzeciwciał (mechanizm autoimmunologiczny). Ponadto różne leki, toksyny i inne związki chemiczne mogą działać jako hapteny i, będąc utrwalone na błonie podstawnej kanalików, nadać jej nowe właściwości antygenowe, powodując produkcję i odkładanie przeciwciał (cytotoksyczność immunologiczna). Ponadto możliwe jest tworzenie przeciwciał przeciwko antygenom krzyżowym mikroorganizmów i błony podstawnej kanalików. Utworzone przeciwciała (IgG) są odkładane liniowo wzdłuż błony podstawnej kanalików i w śródmiąższu, powodując aktywację układu dopełniacza i uszkodzenie komórek, z rozwojem nacieku komórkowego i obrzęku śródmiąższowego.
2. Mechanizm kompleksów immunologicznych. Kompleksy immunologiczne mogą tworzyć się zarówno w łożysku krążącym, jak i in situ. W tym przypadku krążące kompleksy immunologiczne często zawierają antygeny pozanerkowe (np. mikrobiologiczne), a kompleksy immunologiczne in situ często powstają przy udziale antygenów kanalikowych. W związku z tym kompleksy immunologiczne mogą być odkładane nie tylko wzdłuż błony podstawnej kanalików, ale także okołonaczyniowo i w śródmiąższu. Odkładanie się kompleksów immunologicznych doprowadzi do aktywacji układu dopełniacza, zniszczenia komórek kanalików i śródbłonka naczyniowego, nacieku limfohistiocytarnego, zmian w błonie podstawnej kanalików i rozwoju włóknienia.
3. Mechanizm reaginowy. Rozwój stanu zapalnego przy tym mechanizmie jest spowodowany zwiększoną produkcją IgE z powodu atopii. W tym przypadku nerka działa jak „narząd wstrząsowy”. Z reguły przy tym mechanizmie występują inne objawy atopii (wysypka, eozynofilia). Naciek śródmiąższowy rozwija się głównie z powodu eozynofili.
4. Mechanizm komórkowy. Mechanizm ten opiera się na gromadzeniu się puli zabójców limfocytów T uwrażliwionych na antygeny w kanalikach, ich infiltracji śródmiąższu i rozwoju reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego. Często wykrywa się naruszenie stosunku T-pomocniczych/T-supresorowych.

Substancje powodujące rozwój alergicznego (IgE-zależnego) zapalenia cewkowo-śródmiąższowego nerek

Penicyliny półsyntetyczne Sulfonamidy Ryfampicyna Leki moczopędne (szczególnie tiazydy, furosemid) Allopurynol

Azatiopryna Antypiryna Leki przeciwdrgawkowe (szczególnie fenytoina) Złoto Fenylbutazon

Zapalenie immunologiczne prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń, zastoju krwi i rozwoju obrzęku śródmiąższowego, co doprowadzi do ucisku kanalików nerkowych i naczyń. W rezultacie wzrasta ciśnienie wewnątrzkanalikowe, a zaburzenia hemodynamiczne nasilają się. Przy poważnych zaburzeniach hemodynamicznych zmniejsza się współczynnik filtracji kłębuszkowej, a poziom kreatyniny i mocznika we krwi wzrasta. Ucisk kanalików i zaburzenia hemodynamiczne doprowadzą do dystrofii nabłonka i dysfunkcji kanalików, przede wszystkim do zmniejszonego wchłaniania wody z rozwojem wielomoczu i hipostenurii, a później do zaburzeń elektrolitowych, kwasicy kanalikowej itp. Przy ciężkim niedokrwieniu może rozwinąć się martwica brodawek z masywnym krwiomoczem.

Morfologicznie ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek charakteryzuje się najbardziej wyraźnymi objawami wysiękowego zapalenia: obrzękiem śródmiąższowym, ogniskowym lub rozlanym naciekiem limfohistiocytarnym, plazmocytowym lub eozynofilowym. Naciek komórkowy, początkowo zlokalizowany okołonaczyniowo, wnika do przestrzeni międzycewkowych i niszczy nefrocyty. Oprócz martwicy obserwuje się objawy dystrofii cewkowej: spłaszczenie nabłonka aż do całkowitego zaniku, pogrubienie, czasami dwukonturowa błona podstawna, pęknięcia błony podstawnej. Kłębuszki nerkowe w ostrym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek są zwykle nienaruszone.

W przewlekłym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek obraz morfologiczny zdominowany jest przez objawy proliferacji tkanki łącznej na tle zaniku cewek z rozwojem włóknienia okołocewkowego i pogrubienia błon podstawnych kanalików, stwardnienia okołonaczyniowego, stwardnienia brodawek nerkowych i hialinizacji kłębuszków nerkowych. Naciek komórkowy reprezentowany jest głównie przez aktywowane limfocyty i makrofagi.

Dynamika zmian morfologicznych w śródmiąższowym zapaleniu nerek

Dni choroby	Zmiany morfologiczne
Dzień 1	Obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórkowe z komórkami plazmatycznymi i eozynofilami, które fagocytują kompleksy immunologiczne zawierające IgE
Dzień 2	Nacieki z dużymi komórkami jednojądrowymi i eozynofilami znajdują się wokół kanalików strefy korowej. Komórki nabłonkowe kanalików zawierają wiele wakuoli.
Dzień 5	Zwiększony obrzęk i rozprzestrzenianie się nacieków do śródmiąższu. Znaczne zmiany dystroficzne w kanalikach, zwłaszcza w części dystalnej
Dzień 10	Maksymalne zmiany morfologiczne są wykrywane 10. dnia. Nacieki komórkowe są liczne nie tylko w śródmiąższu, ale także w korze. W kłębuszkach nerkowych znajdują się leukocyty. Kanaliki są rozszerzone, z inkluzjami białkowymi i kryształami szczawianu. Błona podstawna ma niewyraźne kontury i jest uszkodzona.
Dni 11-120	Odwrócenie zmian morfologicznych

Badanie immunofluorescencyjne ujawnia liniowe (przeciwciała) lub ziarniste (immunokompleksy) złogi immunoglobulin (IgG, IgE, w ostrym cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek - IgM) i składnika C3 dopełniacza na błonie podstawnej kanalików.

Zjawiska niestabilności błon komórkowych i aktywacji procesów peroksydacji lipidów cytomembrany są wyrażone w różnym stopniu w cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek dowolnej genezy. Jednak największe znaczenie nabierają w cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek, które rozwinęło się w wyniku zaburzeń metabolicznych. W większości przypadków to pierwotna niestabilność błon nabłonka cewkowego jest jedną z przyczyn krystalurii. Ze względu na predyspozycje genetyczne lub toksyczne i niedotlenione efekty, procesy peroksydacji lipidów są zaburzone z powstawaniem wolnych rodników, toksycznych form tlenu, co prowadzi do gromadzenia się wtórnych toksycznych produktów peroksydacji lipidów, w szczególności dialdehydu malonowego. Równolegle z aktywacją procesów peroksydacji lipidów w cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek obserwuje się spadek aktywności enzymów układu obrony antyoksydacyjnej, w tym dysmutazy ponadtlenkowej, której aktywność może zmniejszyć się czterokrotnie. Aktywny przebieg reakcji wolnorodnikowych na błonach komórkowych w warunkach obniżonej ochrony antyoksydacyjnej prowadzi do membranopatii kanalikowej, zniszczenia komórek i wtórnej krystalurii.

Zaangażowanie tkanki cewkowo-śródmiąższowej w proces patologiczny w innych nefropatiach wymaga szczególnej uwagi, przede wszystkim komponentu cewkowo-śródmiąższowego (TIC) w kłębuszkowym zapaleniu nerek. Badania wielu autorów pokazują, że rokowanie kłębuszkowego zapalenia nerek (zaburzenia czynnościowe nerek, oporność na terapię patogenetyczną) zależy w większym stopniu od włóknienia śródmiąższowego niż od nasilenia zmian morfologicznych w kłębuszkach.

Mechanizmy zaangażowania aparatu cewkowo-śródmiąższowego w proces patologiczny w pierwotnym kłębuszkowym zapaleniu nerek obejmują: upośledzone ukrwienie kanalików i podścieliska; migrację komórek zapalnych i wnikanie mediatorów zapalnych. Uszkodzenie nabłonka kanalikowego może być wynikiem procesu immunologicznego. Składnik cewkowo-śródmiąższowy jest możliwy we wszystkich typach morfologicznych kłębuszkowego zapalenia nerek. W zależności od lokalizacji i częstości występowania można wyróżnić trzy typy takich zmian: zmiany w nabłonku kanalikowym (dystrofia kanalikowa), które występują u wszystkich pacjentów; zmiany w nabłonku kanalikowym w połączeniu ze zmianami ogniskowymi w śródmiąższu; zmiany w nabłonku kanalikowym w połączeniu z rozproszonymi zmianami w podścielisku. Zmiany w śródmiąższu nie występują bez zmian w aparacie kanalikowym. Powyższe zmiany są reprezentowane przez dwa typy:

1. naciek komórkowy z obrzękiem podścieliska;
2. naciek komórkowy ze stwardnieniem.

Najczęściej naciek zapalny i stwardnienie są ze sobą połączone. Tak więc charakter zmian cewkowo-śródmiąższowych w rozwoju różnych form morfologicznych kłębuszkowego zapalenia nerek jest reprezentowany przez dystrofię cewkową; ogniskowe i rozproszone zmiany w cewkowo-śródmiąższowe.

W początkowych stadiach rozwoju śródmiąższowego zapalenia nerek w różnych typach kłębuszkowego zapalenia nerek takie zmiany nie są szczególnie wykrywane, jednak wraz ze wzrostem ciężkości kłębuszkowego zapalenia nerek, wzrasta uszkodzenie śródmiąższowe. Śródmiąższowe zapalenie nerek w postaci rozproszonych zmian jest najbardziej widoczne u pacjentów z błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek, mezangioproliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek (MPGN), mezangiokapilarnym kłębuszkowym zapaleniem nerek (MCGN), ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych (FSGS) i włóknistą odmianą kłębuszkowego zapalenia nerek.

W kłębuszkowym zapaleniu nerek z cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek stwierdza się selektywne zaburzenia funkcji kanalikowych lub łączne zmniejszenie funkcji kanalikowych i filtracji kłębuszkowej. W miarę rozprzestrzeniania się cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek zmniejsza się funkcja stężenia osmotycznego, wzrasta enzymuria i wydzielanie fibroniektyny w moczu.

Stwardnienie tkanki nerkowej jest określane przez gromadzenie się fibroniektyny, kolagenu typu 1 i 3 w śródmiąższu nerkowym. Oprócz fibroniektyny tkankowej, udział fibroniektyny osoczowej w stwardnieniu tkanki nerkowej nie jest wykluczony. Ponadto komórki mezangialne kłębuszków nerkowych wytwarzają śródmiąższowy kolagen typu 3 w postępujących postaciach kłębuszkowego zapalenia nerek. W zdrowej nerce kolagen typu 1 i 3 znajduje się tylko w śródmiąższu, podczas gdy u niektórych pacjentów z MsPGN i MCHN z TIC znajduje się on również w mezangium. Rozlane odkładanie się śródmiąższowego kolagenu typu 1 i 3 w śródmiąższu wokół kłębuszka nerkowego, torebki kłębuszkowej i mezangium prowadzi do postępu stwardnienia.

U zdecydowanej większości pacjentów liczba limfocytów cytotoksycznych-supresorowych (CD8+) przewyższa liczbę limfocytów indukujących-pomocniczych (CD4+). Rozwój TIC w GN jest determinowany głównie przez reakcje odporności komórkowej, co potwierdza obecność limfocytów T w śródmiąższu nerkowym.

Zatem TIC o różnym nasileniu towarzyszy wszystkim typom morfologicznym kłębuszkowego zapalenia nerek i znacząco wpływa na rokowanie w tym zapaleniu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]