Produkcja żółci

Wątroba wydziela około 500-600 ml żółci dziennie. Żółć izoosmotichna osocza i składa się głównie z wody, elektrolitów, sole kwasów żółciowych, fosfolipidy (lecytyna), głównie cholesterol, bilirubiny i innych składników endogennych lub egzogennych, takich jak białka, które regulują działanie na przewód pokarmowy, leki lub ich metabolity. Bilirubina jest produktem rozkładu składników hemowych po zniszczeniu hemoglobiny. Tworzenie się soli żółciowych, zwanych inaczej kwasami żółciowymi, powoduje wydzielanie innych pierwiastków żółciowych, w szczególności sodu i wody. Funkcje soli żółciowych obejmują wydalanie potencjalnie toksycznych substancji (na przykład, bilirubina, metabolity leków) rozpuszczania tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach w jelitach, ułatwiając ich wchłaniania i aktywacji osmotyczne oczyszczenie.

Do syntezy i sekrecji żółci niezbędne są aktywne mechanizmy transportu, a także procesy takie jak endocytoza i dyfuzja pasywna. Żółć tworzy się w kanalikach pomiędzy sąsiadującymi hepatocytami. Wydzielanie kwasów żółciowych w kanalikach jest etapem powstawania żółci, co ogranicza jego szybkość. Wydzielanie i wchłanianie występuje również w drogach żółciowych.

W wątrobie żółć z układu gromadzenia wewnątrzwątrobowego wchodzi do proksymalnego lub ogólnego przewodu wątrobowego. Około 50% wydzielanej przez żółć poza posiłkiem z przewodu wątrobowego wspólnego wchodzi do pęcherzyka żółciowego przez torbielowaty kanał; Pozostałe 50% jest wysyłane bezpośrednio do przewodu żółciowego wspólnego, utworzonego przez połączenie wspólnych przewodów wątrobowych i torbielowatych. Poza posiłkiem niewielka część żółci pochodzi bezpośrednio z wątroby. Woreczek żółciowy wchłania do 90% wody z żółci, koncentrując ją i gromadząc.

Żółć pochodzi z pęcherzyka żółciowego do przewodu żółciowego wspólnego. Wspólny przewód żółciowy jest podłączony do przewodu trzustkowego, tworząc brodawkę Vatera, który otwiera się do dwunastnicy. Przed połączeniem przewodu trzustkowego ze wspólnym przewodem żółciowym zwęża się średnicy <0,6 cm zwieracza Oddiego otacza i przewodów żółciowych, trzustki i wspólne .; ponadto każdy kanał ma swój własny zwieracz. Żółci, z reguły, nie spływa wstecz do przewodu trzustkowego. Zwieracze te są bardzo wrażliwe na holitsistokininu i inne hormony jelitowe (np gastryny peptyd aktywujący) oraz ze zmianami w cholinergicznego tonu (na przykład, po wystawieniu na działanie środków antycholinergicznych).

W standardowym posiłkiem pęcherzyka żółciowego zaczyna się kurczyć, a rozluźnienie zwieracza żółciowych pod działaniem hormonów wydzielanych przez jelito i stymulacji cholinergicznych, który promuje o 75% zawartości pęcherzyka do dwunastnicy. I na odwrót, gdy pości, wzrasta ton zwieraczy, co pomaga wypełnić pęcherzyk żółciowy. Sole żółciowe są słabo absorbowane z pasywną dyfuzją w bliższej części jelita cienkiego; większość kwasów żółciowych dociera do dystalnej części jelita krętego, w której 90% aktywnie wchłania się do żyły wrotnej. Po przejściu do wątroby kwasy żółciowe są skutecznie ekstrahowane i szybko modyfikowane (np. Wiązanie wolnych kwasów) i wydzielane z powrotem do żółci. Sole żółciowe krążą po okręgu jelitowo-wątrobowym 10-12 razy dziennie.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomia dróg żółciowych

Sole kwasów żółciowych, sprzężone bilirubiny, cholesterol, fosfolipidy, białka, elektrolity i woda są wydzielane przez hepatocyty do kanałów żółciowych. Aparat wydzielniczy żółci obejmuje białka transportowe błony rurkowej, organelli wewnątrzkomórkowych i struktur cytoszkieletu. Gęste kontakty między hepatocytami oddzielają światło kanalików od układu krążenia w wątrobie.

Membrana rurowa zawiera białka transportu kwasów żółciowych, bilirubina, kationów i anionów. Microvilli zwiększa powierzchnię. Organelle są reprezentowane przez aparat Golgiego i lizosomy. Z pęcherzykami prowadzi białek transportowych (np IgA) z sinusoidalną na membranie rurowej, syntetyzowane jako nośniki do dostarczania komórek dla białek, fosfolipidów, cholesterolu i kwasów żółciowych z mikrosomami ewentualnie do canalicular membranę.

Cytoplazma hepatocytów wokół kanalika w strukturach cytoszkieletu: mikrotubule, mikrofilamenty i włókna pośrednie.

Mikrotubule są utworzone przez polimeryzację tubuliny i tworzą sieć wewnątrz komórki, zwłaszcza w pobliżu bocznopodstawnej błony aparatu Golgiego i uczestniczą w której pośredniczy receptor transportu pęcherzyków czy lipidy, wydzielanie, i pod pewnymi warunkami, - i kwasów żółciowych. Tworzenie się mikrotubul jest hamowane przez kolchicynę.

W budowie mikrowłókien wykorzystano oddziaływującą polimeryzowaną (F) i wolną (G) aktynę. Mikrofilamenty, koncentrujące się wokół rurowej membrany, określają kurczliwość i ruchliwość kanalików. Phalloidin, wzmacniając polimeryzację aktyny i cytochalasin B, które ją osłabiają, hamują ruchliwość kanalików i powodują cholestazę.

Włókna pośrednie składają się z cytokeratyny i tworzą sieć między błonami plazmatycznymi, jądrem, organellami wewnątrzkomórkowymi i innymi strukturami cytoszkieletu. Pęknięcie pośrednich włókien ciągłych prowadzi do przerwania wewnątrzkomórkowych procesów transportu i zamazania światła kanalików.

Wody i elektrolitów wpływać na skład wydzielania rurowego penetrujących ścisłych połączeń pomiędzy hepatocytów powodu gradientu osmotycznego między światła kanalików i przestrzeni Dissego (parakomórkowej prądu). Integralność gęstych kontaktów zależy od obecności na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej białka ZO-1 o masie cząsteczkowej 225 kDa. Zerwaniu ciasnych kontaktów towarzyszy wnikanie rozpuszczonych większych cząsteczek do kanalików, co prowadzi do utraty gradientu osmotycznego i rozwoju cholestazy. W tym przypadku może wystąpić niedomykalność kanalików żółciowych w sinusoidach.

Przewody żółciowe wpływają do kanalików, czasami nazywane cholangiolami lub kanałami Góringa. Ductual się głównie w obszarze portalu i wpływa do międzypłatowe przewodów żółciowych, przy czym pierwszy a następnie żółciowych i gałęzi tętnicy wątrobowej żyły wrotnej i znajdują się w ramach portalowych triad. Kanały międzypłatowe zlewają się w przegrodzie międzyprzedsionkowej kanałów dopóki dwie główne wątroby utworzonego kanału wychodzącego z prawej i lewej płaty wątroby w bramie.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Wydzielanie żółci

Tworzenie żółci odbywa się przy udziale wielu niestabilnych procesów transportowych. Jego wydzielanie jest względnie niezależne od ciśnienia perfuzji. Całkowity prąd żółci u ludzi wynosi około 600 ml / dobę. Hepatocyty zapewniają wydzielanie dwóch frakcji żółci: zależą od kwasów żółciowych ("225 ml / dzień) i nie zależą od nich (" 225 ml / dzień). Pozostałe 150 ml / dzień są wydzielane przez komórki przewodów żółciowych.

Wydzielanie soli żółciowych jest najważniejszym czynnikiem w powstawaniu żółci (frakcja zależna od kwasów żółciowych). Woda porusza się po osmotycznie czynnych solach kwasów żółciowych. Zmiana aktywności osmotycznej może regulować przepływ wody do żółci. Istnieje wyraźna korelacja pomiędzy wydzielaniem soli żółciowych a prądem żółciowym.

Istnienie frakcji żółciowej, która nie zależy od kwasów żółciowych, udowadnia możliwość powstania żółci, która nie zawiera soli żółciowych. Tak więc, możliwe jest kontynuowanie prądu żółciowego, pomimo braku wydzielania soli żółciowych; wydzielanie wody jest spowodowane innymi osmotycznie czynnymi substancjami rozpuszczalnymi, takimi jak glutation i wodorowęglany.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Komórkowe mechanizmy wydzielania żółci

Hepatocyt jest polarną komórką nabłonka wydzielniczego mającą boczno-boczną (sinusoidalną i boczną) i szczytową (rurową) membranę.

Powstanie żółci obejmuje wychwytywanie kwasów żółciowych i innych jonów organicznych i nieorganicznych, przenosząc je przez błonę podstawno-boczną (sinusoidalną), cytoplazmę i błonę kanalikową. Procesowi temu towarzyszy filtracja osmotyczna wody zawartej w hepatocytach i przestrzeni okołokomórkowej. Identyfikacja i charakterystyka białek transportowych membran sinusoidalnych i rurkowych są złożone. Szczególnie trudne jest badanie wydzielniczej urządzenia w kanalikach, ale do tej pory opracowano i udowodnił swoją niezawodność w procedurze wiele badań w celu przygotowania podwójnych hepatocytów w kulturze krótkotrwały .. Klonowanie białek transportowych pozwala nam scharakteryzować funkcję każdego z nich indywidualnie.

Proces powstawania żółci zależy od obecności pewnych białek nośnikowych w błonie podstawno-bocznej i rurowej. Rola siły napędowej sekrecji przeprowadza Na ⁺, K ⁺ - ATP - azy błony podstawno-bocznej, zapewniając chemiczny gradient i potencjalną różnicę między hepatocytem a otaczającą przestrzenią. Na ⁺, K ⁺ - ATPaza wymienia trzy wewnątrzkomórkowe jony sodu dla dwóch pozakomórkowych jonów potasowych, utrzymując gradient stężenia sodu (wysoki na zewnątrz, niski wewnątrz) i potas (niski na zewnątrz, wysoki wewnątrz). W rezultacie zawartość komórki ma ładunek ujemny (-35 mV) w porównaniu do przestrzeni pozakomórkowej, co ułatwia wychwytywanie dodatnio naładowanych jonów i wydalanie ujemnie naładowanych jonów. Na ⁺, K ⁺ -ATPazy nie znaleziono w błonie rurkowej. Płynność membran może wpływać na aktywność enzymu.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Przechwyć na powierzchni membrany sinusoidalnej

Membrana boczno-boczna (sinusoidalna) ma wiele systemów transportowych do wychwytywania anionów organicznych, których swoistość substratowa częściowo się pokrywa. Charakterystykę białek nośnikowych podano wcześniej na podstawie badań na komórkach zwierzęcych. Ostatnie klonowanie ludzkich białek transportowych pozwoliło lepiej scharakteryzować ich funkcję. Białko transportowe dla anionów organicznych (białka transportującego aniony organiczne (OATP)) jest niezależne od sodu, transportuje cząsteczki wielu związków, w tym kwasów żółciowych, bromosulfaleiny i prawdopodobnie bilirubiny. Uważa się, że transport bilirubiny do hepatocytów jest również przeprowadzany przez innych przewoźników. Zajęcie kwasów żółciowych sprzężonych z tauryną (lub glicyną) prowadzi się przez białko transportujące sód / białko kwasu żółciowego (NTCP).

W przenoszeniu jonów przez błonę podstawno-boczną zaangażowano białko, wymieniając Na ⁺ / H ⁺ i dostosowując pH wewnątrz komórki. Ta funkcja jest również wykonywana przez białko kotransportu dla Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Na powierzchni błony podstawno-bocznej znajduje się również wychwytywanie siarczanów, niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych, organicznych kationów.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Transport wewnątrzkomórkowy

Transport kwasów żółciowych w hepatocytach odbywa się za pomocą białek cytozolowych, wśród których główna rola należy do dehydrogenazy Za-hydroksysteroidowej. S-transferaza glutationowa i białka wiążące kwasy tłuszczowe mają mniejsze znaczenie. Przy przenoszeniu kwasów żółciowych bierze udział retikulum endoplazmatyczne i aparat Golgiego. Transport pęcherzyków jest zawarty, najwyraźniej, tylko ze znacznym wejściem do komórki kwasów żółciowych (w stężeniach przekraczających fizjologiczne).

Transport białek i ligandów w fazie ciekłej, takich jak IgA i lipoproteiny o małej gęstości, przeprowadza się przez pęcherzykową transcytozę. Czas przejścia od boczno-bocznego do błony rurkowej wynosi około 10 minut. Ten mechanizm odpowiada tylko za niewielką część całkowitego prądu żółciowego i zależy od stanu mikrotubul.

Wydzielanie cewkowe

Membrana rurowa jest wyspecjalizowanym część błony komórkowej hepatocytów, obejmujący białek transportowych (głównie zależny od ATP), odpowiedzialny za przenoszenie cząsteczek żółci z gradientem stężeń. Membrana rurowa zlokalizowane i enzymy, takie jak fosfataza alkaliczna, GGT. Glukuronidów transferowe i S-glutationu koniugaty (na przykład bilirubina diglucuronide) prowadzi się za pomocą rurowego wielospecyficzne białka transporter anionów organicznych (sapalicular wieloswoiste transporter organiczny anion - cMOAT) transportu kwasów żółciowych - za pośrednictwem rurowego białka transportowego dla kwasów żółciowych (canalicular kwasu żółciowego transporter - Matchmaker), którego funkcja jest częściowo kontrolowana ujemny potencjał wewnątrzkomórkowego. Prąd żółciowych, niezależnie od kwasów żółciowych, określa się widocznie transportu Glu tationa i rurową wydzielanie wodorowęglanu, ewentualnie z udziałem białka, wymiany Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Ważna rola w transporcie substancji przez błonę kanalikową należy do dwóch enzymów z rodziny P-glikoprotein; oba enzymy są zależne od ATP. Białko o oporności wielolekowej 1 (białko oporności wielolekowej 1 - MDR1) przenosi kationy organiczne, a także usuwa preparaty cytostatyczne z komórek rakowych, powodując ich oporność na chemioterapię (stąd nazwa białka). Endogenny substrat MDR1 jest nieznany. MDR3 toleruje fosfolipidy i działa jako flipase dla fosfatydylocholiny. Funkcja MDR3 i jej znaczenie dla sekrecji fosfolipidów w żółci są udoskonalane w doświadczeniach na myszach pozbawionych glikoproteiny mdr2-P (analog ludzkiego MDR3). W przypadku braku fosfolipidów w żółci, kwasy żółciowe powodują uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych, zapalenie przewodów i zwłóknienie okołopanialne.

Woda i nieorganiczne jony (zwłaszcza sód) są wydalane do kapilar żółciowych wzdłuż gradientu osmotycznego poprzez dyfuzję przez ujemnie naładowane półprzepuszczalne ciasne styki.

Wydzielanie kwasu żółciowego jest regulowany przez hormony i wiele wtórnych przekaźników cAMP i, w tym kinazy białkowej C. Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia hamuje wydzielanie żółci. Przejście żółci wzdłuż kanalików jest spowodowane mikrofilamentami, które zapewniają ruchliwość i kurczenie się kanalików.

Tępe wydzielanie

Komórki nabłonkowe kanałów dystalnych wytwarzają sekret wzbogacony w wodorowęglany, który modyfikuje skład rurkowej żółci (tak zwany prąd przewodzący, żółć). W procesie wydzielania pobudza wytwarzanie cAMP, niektóre białka transportowe, w tym białka, wymiany Cl ^- / HCO ₃ ^- i transbłonowego regulatora mukowiscydozy w przewodności - kanał membranowa Cl ^-, regulacja cAMP. Wydzielanie kanału jest stymulowane przez sekretynę.

Przyjmuje się, że kwas ursodeoksycholowy jest aktywnie absorbowany przez komórki przewodowe, jest wymieniany na wodorowęglany, zawracany do wątroby, a następnie ponownie wydalany do żółci ("bocznik cholegeptyczny"). Być może wyjaśnia to efekt żółciopędny kwasu ursodeoksycholowego, któremu towarzyszy wysokie wydzielanie dwuwęglanów w żółci w eksperymentalnej marskości wątroby.

Ciśnienie w przewodach żółciowych, przy którym następuje wydzielanie żółci, zwykle wynosi 15-25 cm wody. Art. Zwiększenie ciśnienia do 35 cm wody. Art. Prowadzi do zahamowania wydzielania żółci, rozwoju żółtaczki. Wydzielanie bilirubiny i kwasów żółciowych może być całkowicie zatrzymane, podczas gdy żółć staje się bezbarwna (biała żółć) i przypomina płyn śluzowy.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],