Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Przedwczesne dojrzewanie (PP) to zaburzenie rozwojowe u dziewcząt, które objawia się jednym lub wszystkimi objawami dojrzałości płciowej w wieku, który jest o 2,5 lub więcej odchyleń standardowych (2,5 SD lub σ) niższy od średniego wieku ich wystąpienia w populacji zdrowych dzieci. Obecnie w większości krajów świata dojrzewanie uważa się za przedwczesne, jeśli którykolwiek z jego objawów występuje u białych dziewcząt poniżej 7 roku życia i u czarnych dziewcząt poniżej 6 roku życia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologia

Przedwczesne dojrzewanie występuje u 0,5% dziewcząt w populacji. Spośród wszystkich patologii ginekologicznych dzieciństwa przedwczesne dojrzewanie stanowi 2,5–3,0%. U 90% dziewcząt pełna postać przedwczesnego dojrzewania jest spowodowana patologią ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym na tle zmian zajmujących przestrzeń mózgu (45%). Zespół McCune-Albright-Braitseva wykrywa się u 5%, guzy jajników produkujące estrogeny - u 2,6% dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem. Przedwczesne thelarche występuje u 1% dziewcząt poniżej 3 roku życia i jest 2–3 razy wyższe niż częstość prawdziwych postaci przedwczesnego dojrzewania. Częstość wrodzonego przerostu kory nadnerczy z niedoborem 21-hydroksylazy wynosi 0,3% w populacji dzieci poniżej 8 roku życia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Przyczyny przedwczesne dojrzewanie płciowe

GT-zależne przedwczesne dojrzewanie może być spowodowane predyspozycją rodzinną (wariant idiopatyczny), guzami lub innymi procesami patologicznymi w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (wariant mózgowy). Rzadką przyczyną GT-zależnego przedwczesnego dojrzewania jest dziedziczny zespół Russella-Silvera, któremu towarzyszy umiarkowanie nadmierna produkcja gonadotropin od wczesnego dzieciństwa.

Przedwczesne pubarche może być spowodowane nadmierną sekrecją androgenów nadnerczowych w nieklasycznej wrodzonej dysfunkcji kory nadnerczy, produkujących androgeny guzów jajników (arrenoblastoma, lipid cell tumor, gonadoblastoma, dysgerminoma, potworniak, kosmówczak) lub nadnerczy (gruczolak, androblastoma). Guzy nadnerczy i jajników produkujące androgeny rzadko dotyczą dziewcząt.

Przedwczesne thelarche i menarche (niezwykle rzadkie) mogą wystąpić na tle uporczywych torbieli pęcherzykowych, guzów komórek ziarnistych jajników, wrodzonej i/lub nieleczonej niedoczynności tarczycy (zespół Van Wycka-Grombacha), guzów produkujących estrogeny, gonadotropinę kosmówkową i gonadotropiny, a także przy egzogennym podawaniu estrogenów i związków estrogenopodobnych w postaci leków lub z produktami spożywczymi. GT-niezależne izoseksualne przedwczesne dojrzewanie występuje w zespole McCune-Albright-Braitzev, gdy przedwczesne thelarche i menarche rozwijają się w wyniku wrodzonej mutacji genu białka receptorowego (białka GSα), co powoduje niekontrolowaną aktywację syntezy estrogenu.

U dziewcząt z częściowym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym możliwa jest spontaniczna regresja drugorzędnych cech płciowych, a dalszy rozwój dziecka przebiega zgodnie z normami wiekowymi. Z drugiej strony, stan tła, który spowodował pojawienie się drugorzędnej cechy płciowej, może, zgodnie z zasadą sprzężenia zwrotnego, aktywować struktury podwzgórzowe i doprowadzić do całkowitego przedwczesnego dojrzewania płciowego.

Formularze

Nie ma oficjalnie przyjętej klasyfikacji przedwczesnego dojrzewania. Obecnie rozróżnia się między gonadotropinozależnym (centralnym lub prawdziwym) i gonadotropinoniezależnym (obwodowym lub fałszywym) przedwczesnym dojrzewaniem. Zgodnie z ICD-10, gonadotropinozależnym (GT-zależnym) przedwczesnym dojrzewaniem określa się jako przedwczesne dojrzewanie pochodzenia centralnego. GT-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem jest zawsze całkowite, ponieważ objawia się wszystkimi objawami dojrzewania i przyspieszonym zamykaniem stref wzrostu u dziewcząt poniżej 8 roku życia, przy jednoczesnym zachowaniu fizjologicznego tempa dojrzewania innych narządów i układów.

U pacjentów z GT-niezależnym przedwczesnym dojrzewaniem występują objawy izoseksualne lub heteroseksualne w zależności od przyczyny choroby. Częściowo GT-niezależny przedwczesny okres dojrzewania charakteryzuje się przedwczesnym rozwojem jednego z objawów dojrzewania - gruczołów piersiowych (przedwczesne thelarche), włosów łonowych (przedwczesne pubarche), menstruacji (przedwczesne menarche), rzadziej - 2 objawów (thelarche i menarche).

Przedwczesne thelarche to jednostronne lub obustronne powiększenie gruczołów piersiowych do Ma2 według Tannera, częściej lewego gruczołu piersiowego. W tym przypadku z reguły nie występuje pigmentacja otoczki sutków, nie pojawiają się owłosienie narządów płciowych i oznaki estrogenizacji zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych.

Przedwczesny wzrost włosów łonowych u dziewczynek w wieku 6–8 lat, niezwiązany z rozwojem innych objawów dojrzewania. Jeśli przedwczesny wzrost włosów łonowych występuje u dziewczynek z wirylizacją zewnętrznych narządów płciowych, jest klasyfikowany jako heteroseksualne, niezależne od gonadoliberyny przedwczesne dojrzewanie (GnRH-niezależne).

Przedwczesna menarche to cykliczne krwawienie maciczne u dziewcząt poniżej 10 roku życia przy braku innych drugorzędnych cech płciowych.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostyka przedwczesne dojrzewanie płciowe

Głównym celem diagnozy przedwczesnego dojrzewania jest:

• określenie postaci choroby (całkowita, częściowa);
• identyfikacja charakteru aktywacji przedwczesnego dojrzewania (zależnego od GT i niezależnego od GT);
• określenie źródła nadmiernego wydzielania hormonów gonadotropowych i steroidowych.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Wywiad i badanie fizykalne

Obowiązkowe metody dla wszystkich dziewcząt ze wszelkimi oznakami przedwczesnego dojrzewania:

• zbiór wywiadu;
• badanie fizykalne i porównanie stopnia dojrzałości fizycznej i płciowej według skali Tannera z normami wiekowymi;
• pomiar ciśnienia krwi u dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem heteroseksualnym;
• wyjaśnienie cech psychologicznych pacjenta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Metody laboratoryjne

Oznaczenie poziomów FSH, LH, prolaktyny, TSH, estradiolu, testosteronu, 17-hydroksyprogesteronu (17-OP), siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS), kortyzolu, wolnej T4 i wolnej T3. Pojedyncze oznaczenie poziomu LH i FSH dostarcza niewiele informacji w diagnostyce przedwczesnego dojrzewania.

Przeprowadzanie testów stymulujących i hamujących produkcję hormonów steroidowych

Test z syntetycznym analogiem GnRH przeprowadza się rano po przespanej nocy. Ponieważ wydzielanie gonadotropiny jest pulsacyjne, początkowe wartości LH i FSH należy oznaczyć dwukrotnie - 15 minut przed i bezpośrednio przed podaniem hormonu uwalniającego gonadotropinę. Stężenie bazowe oblicza się jako średnią arytmetyczną z 2 pomiarów. Lek zawierający analog GnRH do codziennego stosowania (tryptorelina) podaje się szybko raz dożylnie w dawce 25-50 mcg/m2 ⁽ zwykle 100 mcg) z późniejszym pobraniem krwi żylnej na początku badania, po 15, 30, 45, 60 i 90 minutach. Poziom początkowy porównuje się z 3 najwyższymi stymulowanymi wartościami. Maksymalny wzrost poziomów LH zwykle określa się 30 minut po podaniu leku, a FSH - 60-90 minut. Wzrost poziomów LH i FSH o ponad 10-krotność poziomu początkowego lub do wartości charakterystycznych dla okresu dojrzewania, tj. przekraczających 5–10 IU/l, wskazuje na rozwój całkowitego, zależnego od GT przedwczesnego dojrzewania. Wzrost poziomów FSH przy zachowaniu minimalnych stężeń LH w odpowiedzi na test z triptoreliną u pacjentów z przedwczesnym thelarche wskazuje na niskie prawdopodobieństwo rozwoju zależnego od GT przedwczesnego dojrzewania. U dzieci z innymi częściowymi postaciami przedwczesnego dojrzewania poziom LH i FSH po teście jest równy poziomowi u dzieci poniżej 8 roku życia.

U dziewcząt z przedwczesnym pubarche należy wykonać niewielki test glikokortykoidowy, jeśli we krwi żylnej wykryto podwyższone poziomy 17-OP i/lub DHEAS i testosteronu. Leki zawierające hormony glikokortykoidowe (deksametazon, prednizolon) należy przyjmować doustnie przez 2 dni. Dzienna dawka deksametazonu powinna wynosić 40 mcg/kg, a prednizolonu u dziewcząt poniżej 5 roku życia - 10 mg/kg, w wieku 5-8 lat - 15 mg/kg. Podczas wykonywania testu krew żylna powinna być pobierana rano przed przyjęciem leku i rano 3. dnia (po 2. dniu jego przyjmowania). Zwykle w odpowiedzi na przyjęcie leku poziom 17-OP, DHEAS i testosteronu spada o 50% lub więcej. Brak dynamiki stężeń hormonów sugeruje obecność guza produkującego androgeny.

Test z syntetycznym ACTH (tetrakozaktydem) o krótkim lub przedłużonym działaniu wykonuje się w przypadku wykrycia podwyższonego stężenia 17-OP, DHEAS w osoczu oraz niskiego lub prawidłowego stężenia kortyzolu w celu wykluczenia nieklasycznej postaci CAH. Test należy wykonać w warunkach szpitalnych, ponieważ po podaniu leku możliwy jest gwałtowny wzrost ciśnienia krwi i rozwój reakcji alergicznych. Tetrakozaktyd [α-(1-24)-kortykotropina] podaje się w dawce 0,25–1 mg podskórnie lub dożylnie bezpośrednio po pobraniu krwi żylnej o godzinie 8–9 rano. Podczas podawania leku krótko działającego próbkę ocenia się po 30 i 60 minutach. Po podaniu tetrakozaktydu o przedłużonym działaniu pobranie krwi żylnej powtarza się co najmniej 9 godzin później. Oceniając wyniki testu, należy porównać początkowe i stymulowane stężenia 17-OP i kortyzolu. U pacjentów z przedwczesnym pubarche można podejrzewać nieklasyczny CAH, jeśli wyjściowy poziom 17-OP wzrasta o 20–30% lub o więcej niż 6 SD od poziomu wyjściowego. Poziom stymulowanego 17-OP przekraczający 51 nmol/l jest najistotniejszym markerem nieklasycznego CAH. Podczas wykonywania testu z tetrakozaktydem o przedłużonym uwalnianiu można skupić się na wskaźniku dyskryminacji:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Gdzie D to indeks dyskryminacji; K1 i 17-OP1 to początkowy poziom kortyzolu i 17-OP-progesteronu; K2 i 17-OP2 to poziomy hormonów 9 godzin po podaniu tetrakozaktydu. Rozpoznanie nieklasycznego niedoboru 21-hydroksylazy uważa się za potwierdzone, gdy indeks dyskryminacji przekracza 0,069.

Metody instrumentalne

• Badanie ultrasonograficzne wewnętrznych narządów płciowych z oceną stopnia dojrzałości macicy i jajników, gruczołów piersiowych, tarczycy i nadnerczy.
• Rentgen lewej ręki i stawu nadgarstkowego z określeniem stopnia zróżnicowania szkieletu (wieku biologicznego) dziecka. Porównanie wieku biologicznego i chronologicznego.
• Badanie elektroencefalograficzne i echoencefalograficzne mające na celu wykrycie niespecyficznych zmian (pojawienie się rytmu patologicznego, podrażnienie struktur podkorowych, zwiększona gotowość napadowa), które najczęściej towarzyszą przedwczesnemu dojrzewaniu na tle zaburzeń organicznych i czynnościowych ośrodkowego układu nerwowego.
• MRI mózgu w sekwencji T2 jest wskazane dla wszystkich dziewcząt z rozwojem piersi przed 8. rokiem życia, wzrostem włosów łonowych przed 6. rokiem życia i poziomem estradiolu w surowicy powyżej 110 pmol/l w celu wykluczenia hamartoma i innych zmian zajmujących przestrzeń trzeciej komory i przysadki mózgowej. MRI zaotrzewnowe i nadnerczy jest wskazane dla dziewcząt z przedwczesnym pubarche.
• Badanie biochemiczne zawartości sodu, potasu i chloru we krwi żylnej u pacjentów z objawami przedwczesnego dojrzewania heteroseksualnego.

Dodatkowe metody

• Badanie cytogenetyczne (określenie kariotypu).
• Badania genetyki molekularnej mające na celu identyfikację specyficznych defektów w genie aktywatora enzymu steroidogenezy (21-hydroksylaza) oraz w układzie HLA u dziewcząt z heteroseksualnym przedwczesnym dojrzewaniem.
• Badanie okulistyczne obejmujące badanie dna oka, ocenę ostrości wzroku i pola widzenia w przypadku występowania objawów charakterystycznych dla zespołu McCune'a-Albrighta-Braitsewa.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diagnostyka różnicowa

Wczesne dojrzewanie zależne od GT

• Idiopatyczna (sporadyczna lub rodzinna) odmiana choroby. Historia rodzinna tych dzieci wskazuje na wczesny lub przedwczesny rozwój seksualny u krewnych. Dojrzewanie rozpoczyna się w czasie zbliżonym do fizjologicznego, występuje wczesny skok wzrostu i rozwój gruczołów sutkowych. Wartości LH, FSH, estradiolu w okresie dojrzewania lub odpowiedź dojrzewania na stymulację hormonu uwalniającego gonadotropinę przy braku patologii organicznej i czynnościowej ośrodkowego układu nerwowego.
• Nienowotworową odmianę choroby stwierdza się u pacjentów z historią pourazowych (w tym poporodowych), pozapalnych lub wrodzonych zmian ośrodkowego układu nerwowego; zakażenia przebyte w okresie prenatalnym (zakażenie cytomegalowirusem i wirusem opryszczki, toksoplazmoza, kiła, gruźlica, sarkoidoza), w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie (zapalenie opon mózgowych, zapalenie pajęczynówki, zapalenie mózgu, ropnie lub ziarniniakowe procesy pozapalne). Stan psychoneurologiczny wykazuje objawy organicznego psychosyndromu: wzmożoną pobudliwość, rozhamowanie emocjonalne. Badanie neurologiczne ujawnia objawy nieswoistego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.
• Wariant guza choroby powstaje w wyniku wzrostu podwzgórzowego guza hamartoma, glejaka, wyściółczaka, pajęczynówki lub torbieli pasożytniczej dna trzeciej komory, gruczolaka i torbieli przysadki mózgowej, szyszynki, a bardzo rzadko - na tle rozwoju kraniopharyngioma. Charakterystyczną cechą większości guzów jest łagodny i powolny wzrost do jamy komorowej z ograniczonym kontaktem ze ścianą trzeciej komory w postaci wąskiej szypuły. Objawy występujące podczas rozwoju guzów są jednolite i wynikają z miejsca przyczepu, wielkości i stopnia zaburzenia odpływu płynu mózgowo-rdzeniowego. Małe guzy, oprócz przedwczesnego dojrzewania, mogą klinicznie objawiać się tylko atakami bólów głowy z dużymi wyraźnymi przerwami. U dzieci w szczytowym momencie ataku bólu głowy obserwuje się czasami ogólne osłabienie, fantazyjną postawę z powodu odmózgowionej sztywności i wymuszony śmiech (jeśli guz znajduje się blisko obszaru regulującego śmiech ruchowy). Jeszcze rzadziej obserwuje się napady padaczkowe z zaburzeniami naczynioruchowymi i podrażnieniem sensorycznym (drżenia przypominające dreszcze w postaci krótkotrwałych paroksyzmów, obfite pocenie się, wzrost temperatury ciała z podgorączkowej do 38–39 °C; rzadziej utratę przytomności i drgawki toniczne). Zaburzenia psychiczne to sztywność i apatia, ale mogą rozwinąć się ataki niepokoju ruchowego.

Bezpośrednim następstwem zespołu wodogłowia i nadciśnienia są różne objawy utraty wzroku z powodu obrzęku brodawki sutkowej, uszkodzenia skrzyżowania wzrokowego lub patologicznego podrażnienia nerwów czaszkowych, głównie okoruchowych (anisocoria, niedowład patrzenia w górę itp.). Liczne glejaki, w tym te pochodzące z jąder podwzgórza, mogą powodować przedwczesne dojrzewanie u pacjentów z neurofibromatozą (chorobą Recklinghausena). Ta choroba, dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, charakteryzuje się wielokrotną ogniskową proliferacją skupisk neuroglejów i elementów tkanki włóknistej (objawiającą się na skórze jako gładkie plamy koloru kawy lub podskórne blaszki). Jeśli jeden z licznych neuroglejów znajduje się w łechtaczce, może powstać fałszywe wrażenie maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych, tj. heteroseksualne przedwczesne dojrzewanie. Charakterystyczne cechy to plamistość pach i liczne zmiany trzewne. Wady kostne (torbiele, krzywizny) są wykrywane już w pierwszym roku życia. Zgrubienia korzeni nerwów rdzeniowych w kształcie hantli mogą powodować silny ból, który ogranicza ruchy dziecka. Możliwe są drgawki, upośledzenie wzroku i upośledzenie umysłowe. Przedwczesne dojrzewanie u dzieci z neurofibromatozą rozwija się jako prawdziwe całkowite przedwczesne dojrzewanie w pierwszych latach życia.

W organicznej patologii mózgu objawy przedwczesnego dojrzewania pojawiają się zazwyczaj później lub równocześnie z rozwojem objawów neurologicznych. Często początek wzrostu piersi i pierwsza miesiączka pokrywają się. Przedwczesne dojrzewanie zależne od GT towarzyszy pojawieniu się wszystkich w pełni ukształtowanych drugorzędnych cech płciowych (Ma4-5/P4-5 według Tannera) i zawsze kończy się przedwczesną pierwszą miesiączką. Chronologiczny wiek klinicznego debiutu choroby waha się od 8 miesięcy do 6,5 roku. Spośród wszystkich dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem zależnym od GT tylko 1/3 zachowuje kolejność i tempo dojrzewania. W pierwszych latach choroby w obrazie klinicznym dominują objawy dojrzewania zależne od estrogenów przy braku objawów zależnych od androgenów (postać izoseksualna). Umiarkowanie dojrzałe gruczoły piersiowe (Ma2 według Tannera) pojawiają się zwykle u dziewcząt w wieku 1–3 lat jednocześnie po obu stronach. Wczesny początek i szybki postęp drugorzędnych cech płciowych są charakterystyczne dla hamartoma podwzgórza. U niektórych dziewcząt choroba, która rozpoczęła się od pojawienia się gruczołów sutkowych (przedwczesne thelarche), może przez długi czas nie ujawniać się innymi objawami dojrzewania. Niepełna postać GT-zależnego przedwczesnego dojrzewania często utrzymuje się do adrenarche (6-8 lat), po czym szybko (w ciągu 1-2 lat) następuje pubarche i menarche. Badanie hormonalne ujawnia wzrost poziomu estrogenów na tle zwiększonych początkowych i stymulowanych triptoreliną poziomów hormonów gonadotropowych (LH, FSH). W GT-zależnym przedwczesnym dojrzewaniu wielkość macicy i jajników (objętość powyżej 3 mm, wielopęcherzykowe zmiany w budowie - pojawienie się ponad 6 pęcherzyków o średnicy ponad 4 mm) odpowiada tym u dziewcząt w wieku dojrzewania. U miesiączkujących dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem objętość obu jajników i wielkość macicy odpowiadają wskaźnikom dojrzałości płciowej. U wszystkich pacjentów z GT-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem przyspieszony rozwój układu kostnego prowadzi do przesunięcia wieku kalendarzowego o wiek kostny o 2 lub więcej lat i szybkiego późniejszego zamknięcia stref wzrostu. Na początku dojrzewania dziewczęta te znacznie wyprzedzają swoje rówieśniczki pod względem rozwoju fizycznego, ale już w okresie dojrzewania mają dysplastyczną budowę ciała z powodu krótkich kończyn i szerokiej miednicy kostnej, długiego kręgosłupa i wąskiej obręczy barkowej. Wyjątek stanowią dziewczęta z GT-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem w zespole Russella-Silvera. Ta dziedziczna choroba charakteryzuje się wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu, zaburzonym kształtowaniem kości czaszki (trójkątna twarz) i szkieletu (wyraźna asymetria tułowia i kończyn z niskim wzrostem) we wczesnym dzieciństwie. Choroba występuje przy umiarkowanie nadmiernej produkcji gonadotropin. Noworodki urodzone o czasie z tą patologią mają niewystarczającą długość i masę ciała (zwykle poniżej 2000 g) i pozostają w tyle za rówieśnikami pod względem wzrostu na wszystkich etapach życia. Jednakże,wiek kostny i kalendarzowy tych dzieci pokrywa się. Pełna forma przedwczesnego dojrzewania rozwija się u dziewczynek z zespołem Russella-Silvera w wieku 5-6 lat.

U dziewcząt z pełną postacią GT-zależnego przedwczesnego dojrzewania, rozwój umysłowy, emocjonalny i intelektualny, pomimo zewnętrznej dorosłości, odpowiada wiekowi kalendarzowemu.

Pełne postacie choroby mogą wystąpić u dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem GT niezależnym, a także po radioterapii i chemioterapii lub po leczeniu operacyjnym wewnątrzczaszkowych guzów mózgu.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-niezależne przedwczesne dojrzewanie (izoseksualne)

Przedwczesne thelarche. Selektywne powiększenie gruczołów piersiowych najczęściej obserwuje się u dziewczynek poniżej 3 i powyżej 6 roku życia. Z reguły nie występuje pigmentacja otoczki brodawki sutkowej, wzrost owłosienia narządów płciowych i oznaki estrogenizacji zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych. W wywiadzie u dziewczynek z przedwczesnym thelarche z reguły nie ma danych na temat patologii makroskopowej w okresie przedporodowym i poporodowym. Rozwój fizyczny odpowiada wiekowi. Zaawansowanie dojrzewania układu kostnego nie przekracza 1,5–2 lat i nie postępuje dalej. W niektórych przypadkach u dziewczynek z przedwczesnym thelarche występują epizodyczne wybuchy wydzielania FSH i estradiolu na tle poziomów LH przedpokwitaniowych. U dziewczynek z izolowanym przedwczesnym thelarche pęcherzyki znajdują się w jajnikach w 60–70% przypadków, osiągając niekiedy średnicę 0,5–1,5 cm. W stanie hormonalnym dzieci najczęściej nie występują odchylenia od normatywnych dla ich wieku wskaźników LH i FSH. W teście GnRH u dziewcząt z przedwczesnym thelarche w porównaniu ze zdrowymi rówieśniczkami wykrywa się zwiększony poziom odpowiedzi FSH. Odpowiedź LH ma charakter przedpokwitaniowy. Przedwczesnemu thelarche nie towarzyszy przyspieszony rozwój fizyczny. Zazwyczaj gruczoły piersiowe samodzielnie zmniejszają się do normalnych rozmiarów w ciągu roku, ale w niektórych przypadkach pozostają powiększone aż do okresu dojrzewania. Niestabilność regulacji gonadotropowej może prowadzić do postępu rozwoju płciowego u 10% pacjentów.

Przedwczesna menarche to występowanie cyklicznych krwawień przypominających miesiączkę u dziewcząt poniżej 10 roku życia przy braku innych drugorzędnych cech płciowych. Przyczyny tego stanu nie są określone. Badanie anamnezy (stosowanie leków hormonalnych, przyjmowanie dużych ilości fitoestrogenów z pożywieniem) pomaga w postawieniu diagnozy. Wzrost i wiek kostny dziewcząt odpowiadają wiekowi kalendarzowemu. Podczas badania często wykrywa się przejściowy wzrost poziomu estrogenów w okresach acyklicznej krwawej wydzieliny z dróg rodnych.

Przedwczesne pubarche częściej występuje u dziewczynek w wieku 6–8 lat. Przedwczesne izolowane pubarche u dziewczynek może być spowodowane nadmierną konwersją testosteronu (nawet przy prawidłowych wartościach) do aktywnego metabolitu dihydrotestosteronu we krwi obwodowej. Dihydrotestosteron zaburza naturalny rytm rozwoju mieszka włosowo-łojowego, utrzymując go w fazie wzrostu. Rozwój seksualny i fizyczny dziewczynek ze zwiększoną aktywnością 5α-reduktazy nie odbiega od norm wiekowych. Możliwe jest umiarkowane powiększenie łechtaczki, dlatego przez długi czas tę postać przedwczesnego pubarche określano jako idiopatyczną lub konstytucyjną. Przedwczesny wzrost włosów łonowych może być spowodowany zwiększoną obwodową produkcją testosteronu na tle przedwczesnego wzrostu wydzielania androgenów nadnerczowych. Markerem przedwczesnego pubarche jest wzrost poziomu DHEAS do poziomu dojrzewania. Przedwczesne pubarche jest klasyfikowane jako stan niepostępujący, który nie wpływa na tempo prawidłowego dojrzewania. Wiek kostny i wzrost prawie zawsze odpowiadają wiekowi kalendarzowemu, a jeśli go wyprzedzają, to nie więcej niż o 2 lata. U dziewczynek nie występują żadne oznaki wpływu estrogenów: tkanka gruczołowa gruczołów piersiowych, wielkość wewnętrznych narządów płciowych odpowiadają wiekowi. Parametry hormonalne (gonadotropiny, estradiol) odpowiadają tym u dzieci przedpokwitaniowych, często poziom DHEAS w surowicy krwi wzrasta do wartości pokwitaniowych. Podczas badania dzieci z przedwczesnym pubarche wykrywa się tak zwane nieklasyczne (późne, postnatalne, wymazane lub pokwitaniowe) formy CAH. Przedwczesne pubarche często służy jako pierwszy marker szeregu zaburzeń metabolicznych, które prowadzą do rozwoju zespołu metabolicznego u kobiet dojrzałych płciowo.

Zespół Van Wycka-Grombacha rozwija się u dzieci z niewyrównaną pierwotną niedoczynnością tarczycy. Ciężki pierwotny niedobór obu hormonów tarczycy (tyroksyny i trójjodotyroniny) powoduje zahamowanie wzrostu, nieproporcjonalną budowę ciała i opóźniony rozwój twarzoczaszki (szeroki zapadnięty grzbiet nosa, niedorozwój żuchwy, duże czoło, powiększone ciemiączko tylne). Historia choroby obejmuje późne pojawienie się zębów i ich opóźnioną zmianę. Wczesne objawy choroby są niespecyficzne, dziecko źle je, rzadko płacze, żółtaczka utrzymuje się dłużej w okresie noworodkowym, obserwuje się hipotonię mięśniową, makroglosję, przepuklinę pępkową, zaparcia i senność. Później w przebiegu klinicznym choroby u nieleczonych pacjentów rozwijają się powolne odruchy ścięgniste i zmniejszona siła mięśni, sucha skóra, bradykardia, niedociśnienie, niski, szorstki głos, opóźniony rozwój psychomotoryczny i wyraźne upośledzenie umysłowe aż do kretynizmu, otyłość i obrzęk śluzowaty. Wiek kostny wyprzedza wiek kalendarzowy o 2 lub więcej lat, a także obserwuje się przedwczesne wtórne cechy płciowe. Badanie hormonalne ujawnia zwiększone wydzielanie prolaktyny, a w jajnikach często stwierdza się zmiany wielotorbielowate lub pojawienie się pojedynczych torbieli pęcherzykowych. Wzrost włosów płciowych występuje znacznie rzadziej, a przedwczesne dojrzewanie kończy się.

Przedwczesne dojrzewanie w zespole McCune-Albright-Brajtseva zwykle zaczyna się od krwawienia z macicy, które pojawia się wcześnie (średnio w wieku 3 lat) i na długo przed thelarche i pubarche. Pacjentów charakteryzuje obecność asymetrycznych plam pigmentacyjnych na skórze, które przypominają jasnokawową mapę geograficzną, wielokrotna dysplazja włóknisto-torbielowata kości cewkowych i kości sklepienia czaszki. W tym zespole często upośledzona jest funkcja tarczycy (wole guzkowe), znacznie rzadziej występuje akromegalia i hiperkortyzm. Charakterystyczną cechą PPS na tle zespołu McCune-Albright-Brajtseva jest falowy przebieg choroby z przejściowym wzrostem poziomu estrogenów w surowicy krwi do wartości pokwitaniowych z niskimi (przedpokwitaniowymi) wskaźnikami hormonów gonadotropowych (LH, FSH).

Guzy produkujące estrogeny (guz ziarnisty, luteoma), torbiele pęcherzykowe jajników i nadnerczy. W dzieciństwie najczęściej występują torbiele pęcherzykowe jajników. Średnica tych torbieli waha się od 2,5 do 7 cm, ale najczęściej wynosi 3-4 cm. Na tle torbieli pęcherzykowej objawy kliniczne rozwijają się szybko. U dziewcząt rozwija się pigmentacja otoczek i brodawek sutkowych, przyspieszony wzrost gruczołów sutkowych i macicy, a następnie pojawia się krwawa wydzielina z dróg rodnych bez rozwoju owłosienia płciowego. Często obserwuje się zauważalne przyspieszenie rozwoju fizycznego. Torbiele pęcherzykowe mogą ulec niezależnemu odwrotnemu rozwojowi w ciągu 1,5-2 miesięcy. Przy samoistnej regresji lub po usunięciu torbieli obserwuje się stopniowe zmniejszanie się gruczołów sutkowych i macicy. Jednak w przypadku nawrotów lub dużych rozmiarów torbieli wahania wpływów estrogenowych mogą powodować aktywację regionu podwzgórzowo-przysadkowego z rozwojem pełnej postaci przedwczesnego dojrzewania. W przeciwieństwie do przedwczesnego dojrzewania, które występuje na tle autonomicznego rozwoju torbieli pęcherzykowej jajnika, w przypadku prawdziwego przedwczesnego dojrzewania usunięcie torbieli nie pozwala na powrót aktywności układu rozrodczego do poziomu odpowiadającego wiekowi kalendarzowemu. Guzy komórek ziarnistości-podścieliska, hiperplazja i hipertekoza podścieliska, potworniaki z elementami tkanki hormonalnie czynnej, nabłoniaki kosmówkowe, guzy komórek lipidowych jajników są rzadkie u dziewcząt, ale stały się drugą najczęstszą przyczyną autonomicznego wydzielania estrogenów, zdolnego do powodowania pojawienia się objawów przedwczesnego dojrzewania. W niektórych przypadkach estrogeny mogą być wydzielane przez gonadoblastomy zlokalizowane w gonadach nitkowatych, torbielakogruczolaki i torbielakogruczolakoraki jajników. Często kolejność pojawiania się drugorzędnych cech płciowych jest zaburzona (przedwczesna menarche poprzedza thelarche z terminowym pubarche). Krwawienie z macicy jest przeważnie acykliczne, owłosienie płciowe jest nieobecne (na początkowych etapach) lub słabo wyrażone. Badanie kliniczne i laboratoryjne ujawnia zwiększenie rozmiaru macicy do dojrzałości płciowej, jednostronne zwiększenie rozmiaru jajnika lub nadnerczy z wysokim poziomem estradiolu w surowicy krwi obwodowej na tle przedpokwitaniowych wartości gonadotropin. Charakterystyczną cechą przedwczesnego dojrzewania, które pojawiło się na tle guzów produkujących estrogeny, jest brak lub nieznaczne przesunięcie wieku biologicznego (kostnego) ponad wiek kalendarzowy (nie więcej niż 2 lata).

GT-niezależne przedwczesne dojrzewanie (heteroseksualne)

Przedwczesne dojrzewanie płciowe w kontekście wrodzonego przerostu. Nadmierna produkcja androgenów, zwłaszcza androstenedionu, powoduje wirylizację dziewczynek już w okresie prenatalnym - od przerostu łechtaczki (stadium I według Pradera) do powstania mikropenisa (stadium V według Pradera) z ujściem cewki moczowej na główce łechtaczki/penisa. Dziewczynki nabywają cech heteroseksualnych. Obecność zatoki moczowo-płciowej pokrywającej pogłębiony przedsionek pochwy, wysokie krocze, niedorozwój warg sromowych mniejszych i większych może prowadzić do tego, że przy urodzeniu dziecko bywa błędnie rejestrowane jako mężczyzna ze spodziectwem i wnętrostwem. Nawet przy wyraźnej maskulinizacji zestaw chromosomowy u dzieci z wrodzonym przerostem to chromosom 46 XX, a rozwój macicy i jajników odbywa się zgodnie z płcią genetyczną. W wieku 3-5 lat do objawów wrodzonej maskulinizacji dołączają objawy heteroseksualnego przedwczesnego dojrzewania. Na skórze twarzy i pleców pojawia się owłosienie płciowe i trądzik. Pod nadmiernym wpływem sterydów androgenowych, głównie DHEAS, dziewczęta doświadczają skoku wzrostu odpowiadającego wielkości skoku wzrostu pokwitaniowego, ale w wieku 10 lat pacjenci przestają rosnąć z powodu całkowitego zrośnięcia się szczelin nasadowych. Dysproporcja w rozwoju fizycznym wyraża się niskim wzrostem z powodu krótkich masywnych kończyn. W przeciwieństwie do dziewcząt z PPS zależnym od GT, które również mają niski wzrost, pacjenci z przedwczesnym dojrzewaniem na tle CAH wykazują męskie cechy budowy ciała (szeroki pas barkowy i wąska miednica w kształcie lejka). Anaboliczne działanie DHEAS i androstenedionu prowadzi do zagęszczenia tkanki tłuszczowej i przerostu mięśni. Dziewczynki wyglądają jak „mały Herkules”. Postępującej wirylizacji towarzyszy wzrost włosów na twarzy i kończynach, wzdłuż linii środkowej brzucha i pleców, głos staje się szorstki, chrząstka pierścieniowata powiększa się. Gruczoły piersiowe nie są rozwinięte, wewnętrzne narządy płciowe pozostają stabilnie wielkości przedpokwitaniowej. W obrazie klinicznym dominują androgenozależne objawy dojrzewania. Obecność w rodzinie braci z przedwczesnym dojrzewaniem lub sióstr z klinicznymi objawami wirylizacji, a także oznaki maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych od okresu noworodkowego pozwalają przypuszczać CAH. W przypadkach wykrycia przedwczesnego wzrostu włosów narządów płciowych w połączeniu z innymi objawami wirylizacji u dziewcząt z heteroseksualnym przedwczesnym dojrzewaniem konieczne jest wyjaśnienie rodzaju defektu enzymatycznego. W klasycznej postaci CAH związanej z niedoborem 21-hydroksylazy, podstawowe poziomy 17-OH i androgenów nadnerczowych, zwłaszcza androstenedionu, są podwyższone, przy normalnych lub podwyższonych poziomach testosteronu i DHEAS oraz niskich poziomach kortyzolu. Ciężki niedobór 21-hydroksylazy prowadzi do znacznego ograniczenia syntezy zarówno deoksykortyzolu, jak i deoksykortykosteronu,co z kolei powoduje rozwój objawów klinicznych niedoboru aldosteronu. Niedobór mineralokortykoidów powoduje wczesny rozwój postaci CAH powodującej utratę soli, co jest spowodowane znacznym niedoborem 21-hydroksylazy (zespół Debré-Fiebigera).

W celu terminowego wykrycia tej postaci CAH u dziewcząt z heteroseksualnym GT-niezależnym przedwczesnym dojrzewaniem konieczne jest zmierzenie ciśnienia krwi, a jeśli jest podwyższone, zbadanie zawartości potasu, sodu i chloru w osoczu krwi. Jednym z pierwszych objawów klinicznych nieklasycznych wariantów CAH jest przyspieszone pubarche. Badanie echograficzne pozwala wykryć obustronne powiększenie nadnerczy, nieznaczne w postaci nieklasycznej lub znaczne w wariancie klasycznym, przekraczające normy wiekowe. W przypadku trudności w interpretacji podstawowego poziomu hormonów steroidowych (umiarkowany wzrost poziomu 17-OP i DHEAS w surowicy krwi) u pacjentów z podejrzeniem nieklasycznego wariantu CAH wykonuje się test z syntetycznym ACTH (tetrakozaktydem). Szczegółowe badanie genetyczne z określeniem typu HLA pozwala na określenie płci genetycznej dziecka, potwierdzenie rozpoznania CAH, określenie, czy dziewczynka jest nosicielką hetero- lub homozygotyczną tej wady, a także przewidzenie ryzyka nawrotu choroby u potomstwa.

Przedwczesne dojrzewanie spowodowane guzem jajnika produkującym androgeny (arrenoblastoma, potworniak) lub nadnerczy. Charakterystyczną cechą tej postaci przedwczesnego dojrzewania jest stały postęp objawów hiperandrogenemii (przedwczesne adrenarche, przetłuszczenie skóry i skóry głowy, liczne trądziki proste na twarzy i plecach; baryfonia, wyraźny zapach potu). Guz jajników lub nadnerczy produkujący androgeny należy wykluczyć przede wszystkim u pacjentek z przedwczesnym dojrzewaniem, u których występuje szybkie powiększenie łechtaczki przy braku objawów wirylizacji przy urodzeniu. Kolejność pojawiania się drugorzędnych cech płciowych jest zaburzona, menarche zwykle nie występuje. Badania USG i MRI przestrzeni zaotrzewnowej i narządów miednicy ujawniają powiększenie jednego z jajników lub nadnerczy. Zachowany dobowy rytm wydzielania steroidów (kortyzolu, 17-OP, testosteronu, DHEAS), oznaczany w surowicy krwi (o godz. 8.00 i 23.00), pozwala wykluczyć autonomiczną produkcję steroidów przez nadnercza. Badania hormonalne wykazują, że poziom androgennych steroidów (testosteronu, androstenedionu, 17-hydroksyprogesteronu, DHEAS) jest kilkadziesiąt razy wyższy od norm wiekowych.

Leczenie przedwczesne dojrzewanie płciowe

Celem leczenia przedwczesnego dojrzewania zależnego od HT jest:

• Regresja drugorzędnych cech płciowych, zahamowanie czynności menstruacyjnej u dziewcząt.
• Hamowanie przyspieszonego dojrzewania kości i poprawa rokowania wzrostu.

Nie opracowano farmakoterapii w przypadku GT-niezależnych form przedwczesnego dojrzewania spowodowanych torbielami pęcherzykowymi lub guzami produkującymi hormony jajników lub nadnerczy, które utrzymują się dłużej niż 3 miesiące, a także guzami wewnątrzczaszkowymi (z wyjątkiem hamartoma podwzgórza). Główną metodą terapii jest leczenie chirurgiczne.

Wskazania do hospitalizacji

• Leczenie operacyjne zmian mózgowych powodujących zajęcie przestrzeni w specjalistycznym szpitalu neurochirurgicznym.
• Leczenie operacyjne rozległych zmian nadnerczy, hormonalnie czynnych zmian jajników i wątroby.
• Aby wykonać badanie tetrakozaktydu (ACTH).

Leczenie bez leków

Nie ma danych potwierdzających celowość terapii bezlekowej w przypadku wykrywania guzów przestrzennych ośrodkowego układu nerwowego (poza hamartomą podwzgórza), hormonalnie czynnych guzów nadnerczy, jajników, a także torbieli pęcherzykowych jajników utrzymujących się dłużej niż 3 miesiące.

Leczenie farmakologiczne

Główny patogenetycznie uzasadniony typ terapii farmakologicznej w przypadku GT-zależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego uznaje się za stosowanie długo działających analogów GnRH, które sprzyjają szybkiej desensytyzacji gonadotropin przysadkowych, obniżeniu poziomu gonadotropin i ostatecznie obniżeniu poziomu steroidów płciowych. Terapia analogami GnRH jest prowadzona u dzieci z GT-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym z szybkim postępem objawów klinicznych choroby (przyspieszenie wieku kostnego o ponad 2 lata i przyspieszenie tempa wzrostu o ponad 2 SD), z pojawieniem się innych objawów dojrzewania płciowego u dzieci z częściowymi postaciami GT-niezależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego, w obecności powtarzających się miesiączek u dziewcząt poniżej 7 roku życia.

Stosowanie agonistów GnRH w celu poprawy ostatecznej prognozy wzrostu jest wskazane w wieku kostnym nie wyższym niż 11,5–12 lat. Efekt terapii agonistycznej po kostnieniu stref wzrostu (12–12,5 roku) jest nie tylko słabo wyrażony, ale może być również niekorzystny.

U dzieci o masie ciała powyżej 30 kg stosuje się pełną dawkę 3,75 mg; u dzieci o masie ciała poniżej 30 kg stosuje się połowę dawki triptoreliny lub busereliny. Lek podaje się domięśniowo raz na 28 dni do ukończenia 8–9 roku życia. Możliwe jest przeznosowe stosowanie krótkotrwałego analogu GnRH, busereliny. Dawka dobowa wynosi 900 mcg dla dzieci o masie ciała powyżej 30 kg lub 450 mcg dla dzieci o masie ciała poniżej 30 kg (1 zastrzyk 3 razy dziennie); jeśli objawy przedwczesnego dojrzewania nie ustępują, dawkę dobową można zwiększyć do 1350 mcg lub 900 mcg (2 zastrzyki 3 razy dziennie) w zależności od masy ciała dziecka. Niezawodną pozytywną dynamikę objawów klinicznych choroby obserwuje się w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Skuteczność terapii monitoruje się 3–4 miesiące po jej rozpoczęciu, powtarzając test z agonistami GnRH. Terapia jest odwracalna. Poziom gonadotropin i hormonów płciowych wzrasta do wartości wyjściowych 3–12 miesięcy po ostatnim zastrzyku, a funkcja menstruacyjna u dziewcząt powraca 0,5–2 lata po zakończeniu leczenia. Przy długotrwałym stosowaniu rzadko dochodzi do uszkodzenia nasad kości udowych.

Progestageny (medroksyprogesteron, cyproteron) są stosowane w celu zapobiegania krwawieniom macicznym w kontekście postępującego, niezależnego od GT przedwczesnego dojrzewania. Efekt terapeutyczny wynika z działania antyestrogenowego na endometrium, przy słabym wpływie na objawy dojrzewania. W leczeniu prawdziwego dojrzewania skuteczność jest niska. Medroksyprogesteron w dawce dobowej 100-200 mg/m2 ^podaje się domięśniowo 2 razy w tygodniu. Przy długotrwałym stosowaniu mogą rozwinąć się objawy hiperkortycyzmu, co jest spowodowane pewną aktywnością glikokortykoidową progestagenu. Dawka dobowa cyproteronu wynosi 70-150 mg/ ^m2. Długotrwałe stosowanie leku opóźnia jedynie dojrzewanie kości, nie wpływając na ostateczne rokowanie wzrostu, ale może prowadzić do osłabienia odporności na stres w wyniku zahamowania wydzielania glikokortykoidów w korze nadnerczy.

Przedwczesny izolowany thelarche

Brak danych popierających stosowanie leków na przedwczesne thelarche. Zaleca się coroczne monitorowanie i tymczasowe zaprzestanie szczepień u dziewcząt z przedwczesnym thelarche, biorąc pod uwagę możliwość powiększenia piersi po szczepieniu.

W izolowanym thelarche na tle zmniejszonej funkcji tarczycy, w zespole Van Wycka-Grombacha, wskazana jest terapia zastępcza patogenetyczna hormonami tarczycy. Zgodnie z normą międzynarodową dawkę dobową oblicza się biorąc pod uwagę powierzchnię ciała (BSA), którą oblicza się według wzoru: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × 10 ^-4,

Gdzie M to masa ciała, kg; P to wzrost, cm. Przy takim przeliczeniu dobowa dawka lewotyroksyny sodowej u dzieci poniżej 1 roku wynosi 15–20 μg/m2 ^, powyżej 1 roku - 10–15 μg/m2 ^. Lewotyroksynę sodową stosuje się w sposób ciągły - rano na czczo 30 minut przed posiłkiem pod kontrolą poziomu TSH i wolnej tyroksyny (T4) w surowicy krwi co najmniej raz na 3–6 miesięcy. Kryteriami adekwatności leczenia są prawidłowe poziomy TSH i T4, prawidłowa dynamika wzrostu i zahamowanie wieku kostnego, zanik krwawej wydzieliny z dróg rodnych, odwrócenie rozwoju drugorzędnych cech płciowych, brak zaparć, przywrócenie tętna i normalizacja rozwoju umysłowego.

Przedwczesne dojrzewanie

Nie ma danych, które potwierdzałyby zasadność leczenia farmakologicznego przedwczesnego pubarche. Środki zapobiegawcze są podejmowane w celu ukształtowania zdrowego stereotypu żywieniowego i zapobiegania przybieraniu na wadze:

• ograniczenie w diecie ilości produktów bogatych w rafinowane węglowodany i tłuszcze nasycone. Całkowita ilość tłuszczu w codziennej diecie nie powinna przekraczać 30%;
• zwalczanie braku aktywności fizycznej i utrzymanie prawidłowego stosunku wagi do wzrostu poprzez regularne ćwiczenia fizyczne;
• unikaj stresu psychicznego i fizycznego w godzinach wieczornych, zadbaj o to, aby długość snu w nocy wynosiła co najmniej 8 godzin.

Zespół McCune’a–Albrighta–Braitseva

Terapia patogenetyczna nie została opracowana. W przypadku częstych i masywnych krwawień można zastosować cyproteron. Dzienna dawka octanu cyproteronu wynosi 70–150 mg/m2 ^. Octan cyproteronu ma działanie antyproliferacyjne na endometrium, co prowadzi do ustania miesiączki, ale nie zapobiega tworzeniu się torbieli jajników. W przypadku nawracających torbieli pęcherzykowych jajników stosuje się tamoksifen w dawce dobowej 10–30 mg, który jest w stanie wiązać się z receptorami jądrowymi i kontrolować poziom estrogenu u pacjentek z zespołem McCune’a–Albrighta–Braitsewa. Stosowanie leku przez okres dłuższy niż 12 miesięcy przyczynia się do rozwoju leukopenii, trombocytopenii, hiperkalcemii, zmian napięcia małych naczyń i w konsekwencji rozwoju retinopatii. Alternatywnym leczeniem farmakologicznym jest stosowanie inhibitora aromatazy pierwszej generacji testolaktonu. Mechanizm działania leku ogranicza się do hamowania aromatazy i w konsekwencji do zmniejszenia konwersji androstenedionu do estronu i testosteronu do estradiolu. Lek jest wysoce toksyczny, więc jego stosowanie u dzieci jest ograniczone.

GT-niezależne przedwczesne dojrzewanie (heteroseksualne)

W przypadku heteroseksualnego przedwczesnego dojrzewania z CAH bez objawów utraty soli najskuteczniejsze leczenie rozpoczyna się przed ukończeniem 7 roku życia. Podczas leczenia dzieci z CAH konieczne jest unikanie stosowania leków o przedłużonym działaniu (deksametazon) i obliczenie dawki stosowanego leku, równoważnej hydrokortyzonowi. Początkowe dawki dobowe glikokortykoidów powinny być 2 razy wyższe od dawki kortyzonu, zapewniając całkowite zahamowanie produkcji ACTH. Dla dziewczynek poniżej 2 roku życia początkowe dawki dobowe prednizolonu wynoszą 7,5 mg/m2 ^, w wieku 2-6 lat - 10-20 mg/ ^m2, powyżej 6 roku życia - 20 mg/m2 ^. Podtrzymująca dawka dobowa prednizolonu dla dziewczynek poniżej 6 roku życia wynosi 5 mg/m2 ^, powyżej 6 roku życia - 5-7,5 mg/ ^m2. Obecnie lekiem z wyboru w leczeniu męskiej postaci CAH u dziewczynek powyżej 1 roku życia jest hydrokortyzon. Jest on przepisywany w dawce dobowej 15 mg/m2 ^w 2 dawkach dla dziewczynek poniżej 6 roku życia i 10 mg/m2 ^dla dziewczynek powyżej 6 roku życia. W celu maksymalnego zahamowania wydzielania ACTH, glikokortykosteroidy należy przyjmować po posiłkach, popijając dużą ilością płynu, 2/3 dawki dobowej rano i 1/3 dawki przed snem przez całe życie. Dawkę glikokortykosteroidów stopniowo zmniejsza się dopiero po normalizacji parametrów laboratoryjnych. Minimalną skuteczną dawkę podtrzymującą glikokortykosteroidów monitoruje się na podstawie poziomu 17-OP i kortyzolu we krwi pobranej o godzinie 8 rano, a mineralokortykosteroidy - na podstawie aktywności reniny osocza. W przypadku zamkniętych stref wzrostu hydrokortyzon należy zastąpić prednizolonem (4 mg/m2 ⁾ lub deksametazonem (0,3 mg/m2 ⁾. Ważne jest, aby zwrócić szczególną uwagę krewnych dziewczynki na fakt, że w przypadku stresu, ostrej choroby, operacji, zmiany klimatu, przepracowania, zatrucia i innych sytuacji obciążających organizm, należy przyjąć podwójną dawkę leku. Konieczne jest zaproponowanie krewnym, aby kupili dziewczynce bransoletkę wskazującą diagnozę i maksymalną skuteczną dawkę hydrokortyzonu, którą należy podać w przypadkach zagrażających życiu.

W heteroseksualnym przedwczesnym dojrzewaniu na tle wrodzonego przerostu nadnerczy z objawami utraty soli w okresie niemowlęcym oraz w postaci wrodzonego przerostu kory nadnerczy z utratą soli zaleca się stosowanie fludrokortyzonu, który jest jedynym syntetycznym glikokortykoidem zastępującym niedobór mineralokortykoidów. Terapię prowadzi się z uwzględnieniem aktywności reniny osocza. Początkowa dawka dobowa leku wynosi 0,3 mg. Całą dawkę dobową należy przyjąć w pierwszej połowie dnia. Następnie w ciągu kilku miesięcy dawkę dobową zmniejsza się do 0,05-0,1 mg. Podtrzymująca dawka dobowa dla dzieci poniżej 1 roku wynosi 0,1-0,2 mg, powyżej 1 roku - 0,05-0,1 mg. W przypadkach umiarkowanych do ciężkich zaleca się przepisanie dawki łączonej 15–20 mg tabletek hydrokortyzonu rano wraz z 0,1 mg fludrokortyzonu, a po południu tylko 5–10 mg hydrokortyzonu. Dzienna dieta dziewcząt z postacią CAH powodującą utratę soli powinna obejmować 2–4 g soli kuchennej.

W przypadku heteroseksualnego przedwczesnego dojrzewania płciowego na tle wrodzonego przerostu kory nadnerczy z wtórną aktywacją układu podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowego glikokortykosteroidy należy łączyć z analogami GnRH – tryptoreliną lub busereliną w dawce 3,75 mg domięśniowo raz na 28 dni do ukończenia 8-9 roku życia.

Leczenie chirurgiczne

U dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem rozwijającym się na tle hormonalnie czynnych guzów nadnerczy, jajników i przestrzennych zmian ośrodkowego układu nerwowego stosuje się metody leczenia chirurgicznego; usunięcie nowotworu nie prowadzi jednak do regresji przedwczesnego dojrzewania. Hamartoma podwzgórza jest usuwana wyłącznie zgodnie ze ścisłymi wskazaniami neurochirurgicznymi. Torbiele pęcherzykowe jajników produkujące estrogeny, które utrzymują się dłużej niż 3 miesiące, podlegają obowiązkowemu usunięciu chirurgicznemu. Leczenie chirurgiczne stosuje się, gdy u dziewcząt z heteroseksualnym przedwczesnym dojrzewaniem na tle CAH konieczna jest korekta budowy zewnętrznych narządów płciowych. Łechtaczka w kształcie penisa lub przerośnięta powinna zostać usunięta natychmiast po postawieniu diagnozy, niezależnie od wieku dziecka. Bardziej wskazane jest wycięcie zatoki moczowo-płciowej po pojawieniu się objawów estrogenizacji narządów płciowych - w wieku 10-11 lat. Długotrwałe stosowanie glikokortykoidów oraz naturalne działanie estrogenne przyczyniają się do rozluźnienia tkanek krocza, co znacznie ułatwia operację uformowania wejścia do pochwy.

Wskazania do konsultacji z innymi specjalistami

• Konsultacja neurochirurga w przypadku wykrycia zmian przestrzennych ośrodkowego układu nerwowego w celu podjęcia decyzji o celowości leczenia operacyjnego.
• Konsultacja endokrynologa w celu wyjaśnienia stanu czynnościowego tarczycy u chorych z objawami klinicznymi niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, rozlanego powiększenia tarczycy; ponadto u wszystkich chorych z zespołem McCune'a-Albrighta-Braitsewa w celu wykluczenia współistniejącej patologii układu endokrynologicznego.
• Konsultacja neurologiczna w celu wyjaśnienia stanu neurologicznego pacjentów z ośrodkowymi postaciami przedwczesnego dojrzewania przy braku patologii organicznej ośrodkowego układu nerwowego.
• Konsultacja onkologiczna w przypadku podejrzenia złośliwości zmiany zajmującej przestrzeń w jajnikach lub nadnerczach.

Dalsze postępowanie z pacjentem

Niezależnie od rodzaju leków, niezbędnym warunkiem powodzenia terapeutycznego efektu prawdziwego lub wtórnego całkowitego GT-niezależnego przedwczesnego dojrzewania jest przestrzeganie zasady ciągłości i czasu trwania terapii, gdyż przerwanie leczenia po 3-4 miesiącach powoduje zanik supresji gonadotropowej i wznowienie procesów dojrzewania. Terapię należy prowadzić do ukończenia co najmniej 8-9 roku życia. Po przerwaniu leczenia dziewczynki należy zarejestrować u ginekologa dziecięcego do zakończenia rozwoju płciowego. Wszystkie dzieci ze zdiagnozowanym przedwczesnym dojrzewaniem wymagają dynamicznej obserwacji (co najmniej raz na 3-6 miesięcy) przed rozpoczęciem i przez cały okres fizjologicznego dojrzewania. Wiek kostny u dziewcząt z jakąkolwiek postacią przedwczesnego dojrzewania określa się raz w roku. Dziewczynki otrzymujące GnRH należy obserwować raz na 3-4 miesiące do całkowitego zatrzymania dojrzewania (normalizacja tempa wzrostu, zmniejszenie lub ustanie rozwoju gruczołów sutkowych, zahamowanie syntezy LH i FSH). Badanie GnRH należy wykonać dynamicznie po raz pierwszy po 3-4 miesiącach terapii, następnie raz na rok.

Zapobieganie

Nie ma dowodów potwierdzających istnienie opracowanych środków zapobiegających przedwczesnemu dojrzewaniu u dziewcząt.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognoza

W przypadku przedwczesnego dojrzewania rozwijające się złośliwe nowotwory mózgu, jajników i nadnerczy mogą prowadzić do śmierci.

Zauważono znaczącą poprawę rokowania wzrostu u pacjentów z jakąkolwiek postacią przedwczesnego dojrzewania przy wczesnym rozpoczęciu terapii. Późne rozpoznanie i przedwczesne rozpoczęcie leczenia znacząco pogarszają rokowanie wzrostu u pacjentów z GT-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem i prowokują transformację choroby w postać całkowitą w częściowym GT-niezależnym przedwczesnym dojrzewaniu.

Chorzy na nowotwory mają niekorzystne rokowanie co do życia, co wynika z wysokiego odsetka złośliwości nowotworów zarodkowych. Napromieniowanie guzów o lokalizacji wewnątrzczaszkowej może prowadzić do rozwoju niewydolności przysadki z późniejszymi zaburzeniami endokrynologicznymi, wymagającymi odpowiednich metod rehabilitacji endokrynologicznej.

Przedwczesne thelarche przekształca się w prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe jedynie w 10% przypadków.

Nie ma wiarygodnych danych dotyczących płodności i zdrowia reprodukcyjnego u kobiet, u których wystąpiło przedwczesne dojrzewanie.

[ 36 ], [ 37 ]