Przyczyny i patogeneza rozedmy płuc

W 1965 roku Eriksson opisał niedobór a1-antytrypsyny. Jednocześnie wysunięto hipotezę o istnieniu związku między rozwojem rozedmy płuc a niedoborem a1-antytrypsyny. W eksperymencie na zwierzętach odtworzono model rozedmy płuc, wprowadzając do płuc wyciągi z enzymów proteolitycznych z roślin.

Pierwotna rozedma płuc

Niedobór genetyczny alfa1-antytrypsyny

A1-antytrypsyna jest głównym inhibitorem proteaz serynowych, do których należą trypsyna, chymotrypsyna, elastaza neutrofilowa, kalikreina tkankowa, czynnik X i plazminogen. Gen dla a1-antytrypsyny znajduje się na długim ramieniu chromosomu 14 i jest nazywany genem PI (inhibitor proteinazy). Gen PI jest ekspresowany w dwóch typach komórek - makrofagach i hepatocytach.

Największe stężenie alfa1-antytrypsyny stwierdza się w surowicy krwi, a około 10% jej stężenia w surowicy stwierdza się na powierzchni komórek nabłonkowych dróg oddechowych.

Obecnie znanych jest 75 alleli genu PI. Dzielą się na 4 grupy:

• normalny – z fizjologicznym poziomem stężenia a1-antytrypsyny w surowicy krwi;
• niedobór – stężenie inhibitora trypsyny spada do 65% normy;
• „zero” -a1-antytrypsyny nie wykryto w surowicy krwi;
• W surowicy stężenie alfa1-antytrypsyny jest prawidłowe, natomiast jej aktywność w stosunku do elastazy jest obniżona.

Allele PI można również podzielić w zależności od ruchliwości elektroforetycznej glikoproteiny a1-antytrypsyny:

• opcja „A” - położona bliżej anody;
• „wariant” – katoda;
• Opcja „M” jest najpopularniejsza.

Główną część puli genów (ponad 95%) stanowią trzy podtypy normalnego allelu „M” – M1, M2, M3.

Patologia człowieka spowodowana genem PI występuje w niedoborze i allelach zerowych. Głównymi objawami klinicznymi niedoboru a1-antytrypsyny są rozedma płuc i młodzieńcza marskość wątroby.

U zdrowej osoby neutrofile i makrofagi pęcherzykowe w płucach wydzielają enzymy proteolityczne (głównie elastazę) w ilościach wystarczających do rozwoju rozedmy płuc, czemu zapobiega alfa1-antytrypsyna, obecna we krwi, wydzielinach oskrzelowych i innych strukturach tkankowych.

W przypadku niedoboru alfa1-antytrypsyny uwarunkowanego genetycznie, a także w przypadku niedoboru spowodowanego paleniem tytoniu, agresywnymi czynnikami etiologicznymi i zagrożeniami zawodowymi, dochodzi do przesunięcia układu proteolizy/alfa1-antytrypsyny w kierunku proteolizy, co powoduje uszkodzenie ścian pęcherzyków płucnych i rozwój rozedmy płuc.

Skutki dymu tytoniowego

Palenie powoduje zaburzenie równowagi w układzie utleniająco-antyoksydacyjnym, przy czym przeważają utleniacze, co ma szkodliwy wpływ na ściany pęcherzyków płucnych i przyczynia się do rozwoju rozedmy płuc.

Nadal nie jest jasne, dlaczego palenie powoduje rozedmę płuc u zaledwie 10-15% palaczy. Oprócz niedoboru alfa1-antytrypsyny, nieznane czynniki (być może genetyczne) prawdopodobnie odgrywają rolę w predysponowaniu palaczy do rozedmy płuc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Wpływ agresywnych czynników środowiskowych

„Rozedma płuc jest w pewnym stopniu chorobą uwarunkowaną środowiskowo” (AG Chuchalin, 1998). Agresywne czynniki zanieczyszczonego środowiska zewnętrznego (zanieczyszczenia) powodują uszkodzenia nie tylko dróg oddechowych, ale także ścian pęcherzyków płucnych, przyczyniając się do rozwoju rozedmy płuc. Spośród zanieczyszczeń największe znaczenie mają dwutlenek siarki i azotu; ich głównymi generatorami są elektrownie cieplne i transport. Ponadto w rozwoju rozedmy płuc dużą rolę odgrywają czarny dym i ozon. Zwiększone stężenia ozonu są związane ze stosowaniem freonu w życiu codziennym (lodówki, aerozole domowe, perfumy, formy dawkowania aerozoli). W upalną pogodę w atmosferze zachodzi reakcja fotochemiczna dwutlenku azotu (produktu spalania paliwa transportowego) z promieniowaniem ultrafioletowym, powstaje ozon, który powoduje rozwój zapalenia górnych dróg oddechowych.

Mechanizm powstawania rozedmy płuc pod wpływem długotrwałego narażenia na zanieczyszczenia atmosferyczne jest następujący:

• bezpośrednie działanie uszkadzające błony pęcherzykowe;
• aktywacja aktywności proteolitycznej i oksydacyjnej w układzie oskrzelowo-płucnym, powodująca zniszczenie elastycznej struktury pęcherzyków płucnych;
• zwiększona produkcja mediatorów reakcji zapalnej – leukotrienów i szkodliwych cytokin.

Zagrożenia zawodowe, obecność przewlekłej lub nawracającej infekcji oskrzelowo-płucnej

U osób starszych, u których rozedmę płuc wykrywa się szczególnie często, zwykle ma wpływ równoczesne oddziaływanie kilku czynników etiologicznych przez wiele lat życia. W niektórych przypadkach pewną rolę odgrywa mechaniczne rozciąganie płuc (u muzyków orkiestry dętej, szklarzy).

Patogeneza

Główne mechanizmy rozwoju rozedmy płuc to:

• zaburzanie prawidłowego stosunku proteazy/alfa1-antytrypsyny i utleniaczy/przeciwutleniaczy w kierunku przewagi enzymów proteolitycznych i utleniaczy, które uszkadzają ścianę pęcherzyków płucnych;
• zakłócenie syntezy i funkcji surfaktantów;
• dysfunkcja fibroblastów (zgodnie z hipotezą Times i in., 1997).

Fibroblasty odgrywają ważną rolę w procesie naprawy tkanki płucnej. Wiadomo, że strukturyzacja i restrukturyzacja tkanki płucnej jest realizowana przez śródmiąższ i jego dwa główne składniki - fibroblasty i macierz zewnątrzkomórkową. Macierz zewnątrzkomórkowa jest syntetyzowana przez fibroblasty, łączy oskrzela, naczynia, nerwy, pęcherzyki płucne w jeden blok funkcjonalny. W ten sposób tkanka płucna jest strukturowana. Fibroblasty oddziałują z komórkami układu odpornościowego i macierzą zewnątrzkomórkową poprzez syntezę cytokin.

Głównymi składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej są kolagen i elastyna. Pierwszy i trzeci rodzaj kolagenu stabilizują tkankę śródmiąższową, czwarty rodzaj kolagenu jest częścią błony podstawnej. Elastyna zapewnia właściwości sprężyste tkanki płucnej. Połączenie między różnymi cząsteczkami macierzy zewnątrzkomórkowej zapewniają proteoglikany. Strukturalne połączenie między kolagenem i elastyną zapewniają proteoglikany dekorin i siarczan dermatanu; połączenie między czwartym rodzajem kolagenu i lamininą w błonie podstawnej zapewnia proteoglikan siarczan heparyny.

Proteoglikany wpływają na aktywność funkcjonalną receptorów na powierzchni komórek i uczestniczą w procesach naprawy tkanki płucnej.

Wczesna faza naprawy tkanki płucnej jest związana z proliferacją fibroblastów. Neutrofile migrują następnie do uszkodzonej tkanki płucnej, gdzie aktywnie uczestniczą w depolimeryzacji cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej. Procesy te są regulowane przez różne cytokiny wytwarzane przez makrofagi pęcherzykowe, neutrofile, limfocyty, komórki nabłonkowe i fibroblasty. Cytokiny biorą udział w procesie naprawczym - czynniki wzrostu płytek krwi, czynnik stymulujący kolonie granulocytów/makrofagów. Depot cytokin powstaje w macierzy zewnątrzkomórkowej i reguluje aktywność proliferacyjną fibroblastów.

Zatem w rozwoju rozedmy płuc istotną rolę odgrywa zaburzenie funkcji fibroblastów i prawidłowych procesów naprawy uszkodzonej tkanki płucnej.

Główne patofizjologiczne konsekwencje rozedmy płuc to:

• zapadanie się małych oskrzeli niechrzęstnych podczas wydechu i rozwój zaburzeń wentylacji płuc spowodowanych obturacją;
• postępujące zmniejszanie się powierzchni czynnościowej płuc, co prowadzi do zmniejszenia błon pęcherzykowo-włośniczkowych, gwałtownego spadku dyfuzji tlenu i rozwoju niewydolności oddechowej;
• zmniejszenie sieci naczyń włosowatych płuc, co prowadzi do rozwoju nadciśnienia płucnego.

Patomorfologia

Rozedma płuc charakteryzuje się rozszerzeniem pęcherzyków płucnych, dróg oddechowych, ogólnym zwiększeniem przewiewności tkanki płucnej, zwyrodnieniem włókien sprężystych ścian pęcherzyków płucnych i dezaktywacją naczyń włosowatych.

Anatomiczna klasyfikacja rozedmy płuc opiera się na stopniu zaangażowania acinusa w proces patologiczny. Wyróżnia się następujące warianty anatomiczne:

• rozedma pęcherzykowa proksymalna;
• rozedma panacynarna;
• rozedma dystalna;
• nieregularna rozedma płuc.

Proksymalna postać zrazikowa charakteryzuje się tym, że oskrzeliki oddechowe, które są proksymalną częścią zrazika, są nienormalnie powiększone i uszkodzone. Istnieją dwie postacie proksymalnej rozedmy zrazikowej: rozedma środkowozrazikowa i rozedma w pylicy płucnej górników. W postaci środkowozrazikowej proksymalnej rozedmy zrazikowej oskrzeliki oddechowe zmieniają się proksymalnie do zrazika. Powoduje to efekt centralnego położenia w płaciku płucnym. Dystalna tkanka płucna nie ulega zmianie.

Pylica górnicza charakteryzuje się połączeniem śródmiąższowego włóknienia płuc i ognisk rozedmy płuc.

Rozedma panacinarna (rozlana, uogólniona, pęcherzykowa) charakteryzuje się zaangażowaniem całego zrazika płucnego.

W przypadku rozedmy pęcherzykowej dalszej dochodzi do zajęcia w procesie patologicznym przede wszystkim przewodów pęcherzykowych.

Nieregularna forma rozedmy płuc charakteryzuje się różnorodnym powiększeniem zrazików i ich zniszczeniem, a także jest połączona z wyraźnym procesem bliznowacenia w tkance płucnej. To powoduje nieregularny charakter rozedmy płuc.

Szczególną formą rozedmy płuc jest rozedma pęcherzowa. Rozedma pęcherzowa to obszar płuca z rozedmą o średnicy większej niż 1 cm.

Pierwotna rozedma płuc obejmuje w pewnym stopniu rozedmę inwolucyjną (starczą) płuc. Charakteryzuje się ona rozszerzeniem pęcherzyków płucnych i dróg oddechowych bez zmniejszenia układu naczyniowego płuc. Zmiany te są uważane za przejaw inwolucji, starzenia się.

W przypadku rozedmy płuc inwolucyjnej nie stwierdza się istotnych zaburzeń drożności oskrzeli, nie rozwija się hipoksemia i hiperkapnia.

Wtórna rozedma płuc

Wtórna rozedma płuc może być ogniskowa lub rozlana. Wyróżnia się następujące formy rozedmy ogniskowej: okołośródmiąższową (perifocal), niemowlęcą (lobar), paraseptalną (intermediate) i jednostronną rozedmę płuca lub płata.

Rozedma osierdziowa płuc - występuje wokół ognisk przebytego zapalenia płuc, gruźlicy, sarkoidozy. Główną rolę w rozwoju ogniskowej rozedmy płuc odgrywa regionalne zapalenie oskrzeli. Rozedma osierdziowa płuc jest zwykle zlokalizowana w okolicy szczytu płuc.

Rozedma płatowa niemowlęca to rozedmowa zmiana w jednym płacie płuca u małych dzieci, zwykle spowodowana atelektazą w innych płatach. Najczęściej dotknięty jest górny płat lewego płuca i środkowy płat prawego płuca. Rozedma płatowa niemowlęca objawia się ciężką dusznością.

Zespół McLeoda (jednostronna rozedma płuc) – rozwija się zwykle po jednostronnym zapaleniu oskrzelików lub zapaleniu oskrzeli przebytym w dzieciństwie.

Rozedma paraseptalna to ognisko zmienionej emfymatycznie tkanki płucnej sąsiadujące z zagęszczoną przegrodą łącznotkankową lub opłucną. Zwykle rozwija się w wyniku ogniskowego zapalenia oskrzeli lub zapalenia oskrzelików. Klinicznie objawia się tworzeniem pęcherzy i samoistną odmą opłucnową.

Znacznie większe znaczenie ma wtórna rozedma płuc. Główną przyczyną jej rozwoju jest przewlekłe zapalenie oskrzeli.

Wiadomo, że zwężenie małych oskrzeli i wzrost oporu oskrzelowego występuje zarówno podczas wdechu, jak i wydechu. Ponadto podczas wydechu dodatnie ciśnienie wewnątrz klatki piersiowej powoduje dodatkową kompresję i tak już słabo drożnych oskrzeli i powoduje opóźnienie wdychanego powietrza w pęcherzykach płucnych i wzrost ciśnienia w nich, co naturalnie prowadzi do stopniowego rozwoju rozedmy płuc. Istotne znaczenie ma również rozprzestrzenianie się procesu zapalnego z małych oskrzeli na oskrzeliki oddechowe i pęcherzyki płucne.

Miejscowa niedrożność małych oskrzeli prowadzi do nadmiernego rozciągnięcia małych obszarów tkanki płucnej i powstania cienkościennych jam - pęcherzy, zlokalizowanych podopłucnowo. W przypadku wielu pęcherzy tkanka płucna jest ściskana, co dodatkowo pogarsza wtórne obturacyjne zaburzenia wymiany gazowej. Pęknięcie pęcherza prowadzi do samoistnej odmy opłucnowej.

W przypadku wtórnej rozedmy rozlanej sieć naczyń włosowatych płuc ulega zmniejszeniu, a rozwija się nadciśnienie płucne przedwłośniczkowe. Z kolei nadciśnienie płucne sprzyja włóknieniu funkcjonujących małych tętnic.