Przyczyny młodzieńczej twardziny układowej

Przyczyny twardziny nie zostały wystarczająco zbadane. Sugerują one złożoną kombinację hipotetycznych i już znanych czynników: genetycznych, zakaźnych, chemicznych, w tym medycznych, które prowadzą do uruchomienia kompleksu procesów autoimmunologicznych i włókniących, zaburzeń mikrokrążenia.

Omówiono związek między twardziną a infekcjami wirusowymi. Zakłada się, że wirusy są zdolne do wywoływania choroby ze względu na mimikrę molekularną. Wiadomo, że twardzina często rozwija się u dzieci po ostrych chorobach zakaźnych, szczepieniu, stresie, nadmiernym nasłonecznieniu lub hipotermii.

Genetyczną predyspozycję do twardziny potwierdza występowanie rodzinnych przypadków tej choroby, w tym bliźniąt jednojajowych, a także obciążona dziedziczność chorób reumatycznych i immunologicznych. Badania kohortowe wykazały, że twardzinę układową obserwuje się u 1,5-1,7% krewnych pierwszego stopnia pacjentów, co znacznie przekracza częstość występowania w populacji.

Liczba czynników środowiskowych, które uszkadzają śródbłonek naczyniowy, a następnie rozwijają reakcje immunologiczne i tworzą włóknienie, stale rośnie. W ostatnich latach twardzina i zespoły twardzinopodobne zostały zidentyfikowane po kontakcie z chlorkiem winylu, silikonem, parafiną, rozpuszczalnikami organicznymi, benzyną, po zażyciu niektórych leków [bleomycyna, tryptofan (L-tryptofan)], spożyciu produktów spożywczych niskiej jakości („hiszpański zespół toksycznych olejów”).

Patogeneza

Głównymi ogniwami patogenezy twardziny układowej są procesy zwiększonego tworzenia kolagenu i włóknienia, zaburzenia mikrokrążenia w wyniku zmian zapalnych i skurczu małych tętnic, tętniczek i naczyń włosowatych oraz zaburzenia odporności humoralnej z produkcją autoprzeciwciał przeciwko składnikom tkanki łącznej - lamininie, kolagenowi typu IV i składnikom jądra komórkowego.

U pacjentów ze sklerodermią rozwija się specyficzny dla twardziny fenotyp fibroblastów, które produkują nadmierne ilości kolagenu, fibronektyny i glikozaminoglikanów. Nadmiar syntetyzowanego kolagenu odkłada się w skórze i tkankach podskórnych, w podścielisku narządów wewnętrznych, co prowadzi do rozwoju charakterystycznych objawów klinicznych choroby.

Uogólnione uszkodzenie naczyń łożyska mikrokrążenia jest drugim ważnym ogniwem patogenezy choroby. Uszkodzenie śródbłonka w twardzinie układowej tłumaczy się obecnością enzymu granzymu A w surowicy niektórych pacjentów, który jest wydzielany przez aktywowane limfocyty T i rozkłada kolagen typu IV, powodując uszkodzenie błony podstawnej naczyń. Uszkodzeniu śródbłonka towarzyszy wzrost poziomu czynnika krzepnięcia VIII i czynnika von Willebranda w surowicy. Wiązanie czynnika von Willebranda z warstwą podśródbłonkową sprzyja aktywacji płytek krwi, uwalnianiu substancji zwiększających przepuszczalność naczyń i rozwojowi obrzęku. Aktywowane płytki krwi wydzielają czynnik wzrostu płytek krwi i transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta), które powodują proliferację komórek mięśni gładkich, fibroblastów, stymulują syntezę kolagenu, powodują włóknienie błony wewnętrznej, przydanki i tkanek okołonaczyniowych, czemu towarzyszy naruszenie właściwości reologicznych krwi. Dochodzi do włóknienia błony wewnętrznej tętniczek, pogrubienia ścian i zwężenia światła naczyń aż do ich całkowitego zamknięcia, rozwoju mikrozakrzepicy i w konsekwencji zmian niedokrwiennych.

W patogenezie twardziny układowej rolę odgrywa również upośledzona odporność komórkowa. Świadczy o tym powstawanie jednojądrowych nacieków komórkowych w skórze we wczesnych stadiach choroby, wokół naczyń i w miejscach gromadzenia się tkanki łącznej, upośledzona funkcja komórek pomocniczych T i naturalnych zabójców. W dotkniętej chorobą skórze pacjentów z twardziną układową stwierdza się TGF-beta-czynnik wzrostu płytek krwi, czynnik wzrostu tkanki łącznej i endotelinę-I. TGF-beta stymuluje syntezę składników macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu typu I i III, a także pośrednio sprzyja rozwojowi włóknienia poprzez hamowanie aktywności metaloproteinaz. W twardzinie układowej upośledzona jest nie tylko odporność komórkowa, ale także humoralna, w szczególności obecność niektórych przeciwciał sugeruje rolę reakcji autoimmunologicznych.

Ważnym ogniwem w patogenezie są zaburzenia apoptozy fibroblastów występujące w twardzinie układowej. W związku z tym wybierana jest populacja fibroblastów odpornych na apoptozę i funkcjonujących w autonomicznym trybie maksymalnej aktywności syntetycznej bez dodatkowej stymulacji.

Do wystąpienia zespołu Raynauda dochodzi prawdopodobnie w wyniku zaburzenia interakcji niektórych mediatorów śródbłonkowych (tlenku azotu, endoteliny-I, prostaglandyn), płytkowych (serotoniny, beta-tromboglobuliny) i neuropeptydów (peptydu związanego z genem kalcytoniny, wazoaktywnego polipeptydu jelitowego).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]