Przyczyny zwiększonego stężenia wapnia we krwi (hiperkalcemia)

Obecnie istnieje wiele chorób i stanów, które są związane z podwyższonym poziomem wapnia we krwi. Jest to szczególnie prawdziwe, ponieważ rutynowym badaniem przesiewowym populacji jest oznaczanie całkowitego lub zjonizowanego wapnia w surowicy krwi.

Hiperkalcemia, czyli zwiększone stężenie wapnia we krwi, to stan, w którym stężenie całkowitego wapnia w osoczu przekracza 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Zgodnie z fizjologią metabolizmu wapnia, bezpośrednią przyczyną zwiększonego stężenia wapnia pozakomórkowego jest jego zwiększona mobilizacja z tkanki kostnej z powodu procesów osteoresorpcyjnych, zwiększone wchłanianie wapnia w jelitach lub zwiększone wchłanianie zwrotne przez nerki.

W populacji ogólnej główną przyczyną zwiększonego stężenia wapnia we krwi jest pierwotna nadczynność przytarczyc, która odpowiada za ponad 80% wszystkich przypadków zwiększonego stężenia wapnia we krwi. Wśród pacjentów hospitalizowanych najczęstszą przyczyną hiperkalcemii (50–60%) są nowotwory złośliwe.

Pierwotna nadczynność przytarczyc najczęściej dotyka kobiety, zwłaszcza kobiety po menopauzie.

Wtórna nadczynność przytarczyc występuje w wyniku długotrwałego pobudzania przytarczyc przez obniżone stężenie wapnia we krwi (początkowo jako proces kompensacyjny). Dlatego choroba ta, w większości przypadków związana z przewlekłą niewydolnością nerek, charakteryzuje się nie hiperkalcemią, lecz hipo- lub normokalcemią. Zwiększone stężenie wapnia we krwi występuje w fazie przejścia od wtórnej nadczynności przytarczyc do trzeciorzędowej (tj. w procesie rozwoju autonomizacji przerośniętych lub zmienionych gruczolakowato przytarczyc w długotrwałej wtórnej nadczynności przytarczyc - w tym przypadku utracone zostaje sprzężenie zwrotne i odpowiednia synteza parathormonu). Ponadto próby zawieszenia procesu kompensacyjnej hiperplazji i nadczynności przytarczyc we wtórnej nadczynności przytarczyc poprzez przepisywanie preparatów wapnia i dużych dawek aktywnej witaminy D3 często prowadzą do jatrogennej hiperkalcemii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Główne przyczyny zwiększonego stężenia wapnia we krwi

• Pierwotna nadczynność przytarczyc
  • Pierwotna nadczynność przytarczyc izolowana;
  • Pierwotna nadczynność przytarczyc jako część MEN 1, MEN 2a;
• Nadczynność przytarczyc trzeciorzędowa
• Nowotwory złośliwe:
  • choroby krwi: szpiczak mnogi, chłoniak Burkitta, chłoniak Hodgkina
  • nowotwory lite z przerzutami do kości: rak piersi, rak płuc
  • nowotwory lite bez przerzutów do kości: hipernerczak, rak płaskonabłonkowy
• Ziarniniakowatość
  • Sarkoidoza, gruźlica
• Przyczyny jatrogenne
  • Leki moczopędne tiazydowe, preparaty litu, zatrucie witaminą D, hiperwitaminoza A;
  • Zespół mleczno-alkaliczny;
  • Unieruchomienie
• Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna
• Choroby endokrynologiczne
  • Tyreotoksykoza, niedoczynność tarczycy, hiperkortycyzm, hipokortycyzm, guz chromochłonny, akromegalia, nadmiar somatotropiny i prolaktyny

Nowotwory złośliwe

U pacjentów poddawanych leczeniu szpitalnemu najczęstszą przyczyną hiperkalcemii są różne nowotwory złośliwe. Przyczyny zwiększonego stężenia wapnia we krwi w nowotworach złośliwych nie są takie same, ale zwiększonym źródłem wapnia przedostającego się do krwi jest prawie zawsze resorpcja kości.

Choroby nowotworowe układu krwiotwórczego - szpiczak, niektóre typy chłoniaków i mięsaki limfatyczne - wpływają na tkankę kostną poprzez produkcję specjalnej grupy cytokin, które stymulują osteoklasty, powodując resorpcję kości, powstawanie zmian osteolitycznych lub rozlaną osteopenię. Takie ogniska osteolizy należy odróżnić od włóknisto-torbielowatego zapalenia kości, charakterystycznego dla ciężkiej nadczynności przytarczyc. Zazwyczaj mają one wyraźnie określone granice, często prowadząc do patologicznych złamań.

Najczęstszą przyczyną hiperkalcemii w nowotworach złośliwych są guzy lite z przerzutami do kości. Ponad 50% wszystkich przypadków hiperkalcemii związanej ze złośliwym nowotworem to rak piersi z odległymi przerzutami do kości. U takich pacjentów osteoresorpcja występuje albo z powodu lokalnej syntezy cytokin aktywujących osteoklasty lub prostaglandyn, albo przez bezpośrednie zniszczenie tkanki kostnej przez przerzutowy guz. Takie przerzuty są zwykle liczne i można je wykryć za pomocą radiografii lub scyntygrafii).

W niektórych przypadkach hiperkalcemia występuje u pacjentów z nowotworami złośliwymi bez przerzutów do kości. Jest to typowe dla różnych rodzajów raka płaskonabłonkowego, raka nerkowokomórkowego, raka piersi lub raka jajnika. Wcześniej uważano, że stan ten jest spowodowany ektopową produkcją parathormonu. Jednak współczesne badania wskazują, że nowotwory złośliwe bardzo rzadko produkują prawdziwy parathormon. Jego poziom, gdy jest określany standardowymi metodami laboratoryjnymi, jest albo stłumiony, albo całkowicie niewykrywalny, pomimo obecności hipofosfatemii, fosfaturii i wzrostu nerkowego cAMP w moczu. Peptyd podobny do parathormonu został niedawno wyizolowany z niektórych form nowotworów związanych z hiperkalcemią bez przerzutów do kości. Ten peptyd jest znacznie większy niż natywna cząsteczka parathormonu, ale zawiera fragment N-końcowy swojego łańcucha, który wiąże się z receptorami parathormonu w kościach i nerkach, naśladując wiele jego efektów hormonalnych. Ten parathormonopodobny peptyd można obecnie określić za pomocą standardowych zestawów laboratoryjnych. Możliwe, że inne formy peptydu są związane z poszczególnymi ludzkimi nowotworami. Istnieje również możliwość, że niektóre nowotwory (np. chłoniak lub mięśniak gładkokomórkowy) nieprawidłowo syntetyzują aktywną 1,25(OH)2-witaminę D3, co prowadzi do zwiększonego wchłaniania wapnia w jelitach, powodując wzrost wapnia we krwi, chociaż spadek poziomu witaminy D we krwi jest typowy dla złośliwych nowotworów litych.

Sarkoidoza

Sarkoidoza jest związana z hiperkalcemią w 20% przypadków, a z hiperkalciurią w 40% przypadków. Objawy te zostały również opisane w innych chorobach ziarniniakowych, takich jak gruźlica, trąd, beryloza, histioplazmoza i kokcydioidomykoza. Przyczyną hiperkalcemii w tych przypadkach jest najwyraźniej nieregulowana nadmierna konwersja niskoaktywnej 25(OH)-witaminy Dg do silnego metabolitu 1,25(OH)2D3 z powodu ekspresji 1a-hydroksylazy w komórkach jednojądrowych ziarniniaków.

Choroby endokrynologiczne i zwiększone stężenie wapnia we krwi

Wiele chorób endokrynologicznych może również wystąpić przy umiarkowanej hiperkalcemii. Należą do nich tyreotoksykoza, niedoczynność tarczycy, hiperkortyzol, hipokortyzol, guz chromochłonny, akromegalia, nadmiar somatotropiny i prolaktyny. Ponadto, jeśli nadmiar hormonów działa głównie poprzez stymulację wydzielania parathormonu, to ich niedobór hormonów prowadzi do zmniejszenia procesów mineralizacji kości. Ponadto hormony tarczycy i glikokortykosteroidy mają bezpośrednie działanie osteoresorpcyjne, stymulując aktywność osteoklastów, powodując wzrost wapnia we krwi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Leki

Leki moczopędne tiazydowe stymulują wchłanianie zwrotne wapnia i w ten sposób zwiększają stężenie wapnia we krwi.

Działanie preparatów litu nie zostało do końca wyjaśnione. Uważa się, że lit oddziałuje zarówno z receptorami wapniowymi, zmniejszając ich wrażliwość, jak i bezpośrednio z komórkami przytarczyc, stymulując ich hipertrofię i hiperplazję przy długotrwałym stosowaniu. Lit zmniejsza również aktywność funkcjonalną tyreocytów, co prowadzi do niedoczynności tarczycy, która wiąże się również z innymi, hormonalnymi, mechanizmami hiperkalcemii. Ten wpływ tego pierwiastka doprowadził do zidentyfikowania odrębnej postaci pierwotnej nadczynności przytarczyc - nadczynności przytarczyc indukowanej litem.

Tak zwany zespół mleczno-alkaliczny, związany z masywnym przyjmowaniem nadmiaru wapnia i zasad z pożywieniem, może prowadzić do odwracalnej hiperkalcemii. Z reguły wzrost wapnia we krwi obserwuje się u pacjentów, którzy niekontrolowanie leczą nadkwaśne zapalenie żołądka lub wrzód trawienny lekami alkalizującymi i świeżym mlekiem krowim. Może wystąpić zasadowica metaboliczna i niewydolność nerek. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej i blokerów H2 znacznie zmniejszyło prawdopodobieństwo wystąpienia tego schorzenia. Jeśli podejrzewa się zespół mleczno-alkaliczny, nie należy zapominać o możliwym połączeniu wrzodu trawiennego (o przewlekłym ciężkim przebiegu), gastrinoma i pierwotnej nadczynności przytarczyc w ramach wariantu zespołu MEN 1 lub zespołu Zollingera-Ellisona.

Przyczyny jatrogenne

Stan długotrwałego unieruchomienia, zwłaszcza całkowitego unieruchomienia, prowadzi do hiperkalcemii z powodu przyspieszonej resorpcji kości. Ten nie do końca wytłumaczalny efekt jest związany z brakiem grawitacji i obciążeniami szkieletu. Zwiększone stężenie wapnia we krwi rozwija się w ciągu 1-3 tygodni po rozpoczęciu leżenia w łóżku z powodu zabiegów ortopedycznych (gips, wyciąg szkieletowy), urazów kręgosłupa lub zaburzeń neurologicznych. Wraz ze wznowieniem obciążeń fizjologicznych stan metabolizmu wapnia normalizuje się.

Do przyczyn jatrogennych zalicza się przedawkowanie witamin D i A, długotrwałe stosowanie leków moczopędnych tiazydowych i preparatów litu.

Hiperwitaminoza D, jak już wspomniano powyżej, powoduje hiperkalcemię poprzez zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach i stymulację osteoresorpcji w obecności parathormonu.

Choroby dziedziczne prowadzące do hiperkalcemii

Łagodna rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna jest autosomalną dominującą patologią dziedziczną związaną z mutacją receptorów wrażliwych na wapń, zwiększającą próg ich wrażliwości. Choroba objawia się od urodzenia, dotyka ponad połowę krewnych i jest łagodna, klinicznie nieistotna. Zespół charakteryzuje się hiperkalcemią (wyraźną), hipokalciurią (mniej niż 2 mmol/dzień), zmniejszonym stosunkiem klirensu wapnia do klirensu kreatyniny (mniej niż 1%), umiarkowanie podwyższonym lub górnym prawidłowym poziomem parathormonu we krwi. Czasami występuje umiarkowany rozlany przerost przytarczyc.

Idiopatyczna hiperkalcemia niemowlęca to rzadkie zaburzenie genetyczne charakteryzujące się zwiększonym wchłanianiem wapnia przez jelita. Zwiększone stężenie wapnia jest spowodowane zwiększoną wrażliwością receptorów enterocytów na witaminę D lub zatruciem witaminą D (zwykle przez organizm matki karmiącej piersią przyjmującej suplementy witaminowe).

Diagnostyka różnicowa pierwotnej nadczynności przytarczyc i innych hiperkalcemii często stanowi poważny problem kliniczny, jednak pewne podstawowe ustalenia pozwalają znacząco zawęzić zakres możliwych przyczyn patologii.

Przede wszystkim należy wziąć pod uwagę, że pierwotna nadczynność przytarczyc charakteryzuje się niewystarczającym wzrostem poziomu parathormonu we krwi (niezgodnym z podwyższonym lub górnym prawidłowym poziomem wapnia pozakomórkowego). Jednoczesny wzrost wapnia i parathormonu we krwi można wykryć oprócz pierwotnej nadczynności przytarczyc w trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc i rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej. Jednak wtórna i odpowiednio następcza trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc mają długą historię i charakterystyczną początkową patologię. W rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej występuje spadek wydalania wapnia z moczem, rodzinny charakter choroby, jej wczesny początek, wysoki poziom wapnia we krwi z niewielkim wzrostem parathormonu we krwi, co jest nietypowe dla pierwotnej nadczynności przytarczyc.

Inne formy hiperkalcemii, z wyjątkiem niezwykle rzadkiej ektopowej sekrecji parathormonu przez guzy neuroendokrynne innych narządów, są związane z naturalnym obniżeniem poziomu parathormonu we krwi. W przypadku humoralnej hiperkalcemii w nowotworach złośliwych bez przerzutów do kości, we krwi można wykryć peptyd podobny do parathormonu, podczas gdy poziom natywnego parathormonu będzie bliski zeru.

W przypadku wielu chorób związanych ze zwiększonym wchłanianiem wapnia w jelitach, w badaniach laboratoryjnych można wykryć podwyższone stężenie 1,25(OH)2 -witaminy D3 we krwi.

Inne metody diagnostyki instrumentalnej pozwalają na wykrycie zmian w kościach, nerkach i samych przytarczycach, charakterystycznych dla pierwotnej nadczynności przytarczyc, co pomaga w odróżnieniu jej od innych odmian hiperkalcemii.