Racjonalna antybiotykoterapia: narzędzia i taktyka

Zakażenia są jednym z głównych problemów oddziału intensywnej terapii (mogą być główną przyczyną hospitalizacji pacjentów na oddziale intensywnej terapii lub powikłaniem innych chorób), najważniejszym kryterium rokowania pacjentów. Zakażenia pozaszpitalne wymagające hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii i zakażenia szpitalne są niezależnymi czynnikami śmiertelności. Prowadzą do wydłużenia leczenia szpitalnego. W związku z powyższym opracowanie strategii terapii przeciwbakteryjnej ma fundamentalne znaczenie dla poprawy rokowania pacjentów.

Złożoność leczenia zakażeń bakteryjnych na oddziale intensywnej terapii wynika z wielu czynników, ale najważniejsze z nich to:

• wysoki poziom oporności patogenów na tradycyjne antybiotyki i szybki rozwój oporności w trakcie leczenia,
• zwykle polimikrobialny charakter choroby,
• ciężkość stanu pacjenta,
• częste izolowanie tzw. mikroorganizmów problemowych,
• częste nawroty lub nadkażenia w trakcie i po zakończeniu terapii przeciwbakteryjnej

Ponadto nieuzasadnione i niesystematyczne stosowanie antybiotyków prowadzi do szybkiej selekcji i rozprzestrzeniania się szczepów opornych mikroorganizmów.

Czynniki sprzyjające rozwojowi zakażeń u pacjentów oddziału intensywnej terapii:

• Choroba podstawowa.
• Stopień nasilenia stanu pacjenta według skali APACHE II służącej do oceny ostrych i przewlekłych zmian czynnościowych wynosi >15.
• Wiek powyżej 60 lat.
• Zabiegi inwazyjne diagnostyczne i terapeutyczne:
  • intubacja,
  • IVL-ka
  • cewnikowanie pęcherza moczowego,
  • cewnikowanie żył centralnych.
• Stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy i blokerów receptora H2.
• Czas pobytu na oddziale intensywnej terapii.

Nieselektywne lub powszechne profilaktyczne stosowanie antybiotyków. Źródło zakażenia może być endogenne (kolonizacja lub aspiracja jamy ustnej i gardła) lub egzogenne (sprzęt oddechowy, cewniki, personel medyczny, inni pacjenci).

Ze względu na ciężkość stanu pacjentów i niebezpieczeństwo powikłań infekcyjnych, leczenie przeciwbakteryjne należy rozpocząć natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów choroby (bez czekania na wyniki badań bakteriologicznych), ponieważ zwłoka może prowadzić do niebezpiecznych konsekwencji. W swojej codziennej praktyce w szpitalach lekarze spotykają się z dwiema grupami chorób zakaźnych:

• pozaszpitalny – powstający poza szpitalem i powodujący hospitalizację,
• szpitalny (szpitalny) - rozwijający się u pacjenta w szpitalu.

Główne różnice między grupami to rodzaje patogenów i ich oporność na antybiotyki. Zakażenia pozaszpitalne charakteryzują się ograniczoną i dość stabilną kompozycją najbardziej prawdopodobnych patogenów, w zależności od lokalizacji procesu. Spektrum patogenów zakażeń szpitalnych jest zwykle mniej przewidywalne. Patogeny zakażeń szpitalnych są bardziej oporne na antybiotyki niż patogeny zakażeń pozaszpitalnych. Różnice te są ważne dla wyboru racjonalnej terapii empirycznej.

W szpitalach, a szczególnie na oddziałach intensywnej terapii, stwarzane są sprzyjające warunki do wymiany mikroorganizmów - bliski kontakt pacjentów z personelem. Jednocześnie na tle intensywnego leczenia następuje ich selekcja. W efekcie powstaje sytuacja mikroekologiczna z dominacją określonych szczepów (głównie opornych na antybiotyki). Nazywa się je szczepami szpitalnymi. Nie ma jednoznacznych kryteriów uznawania danego szczepu za szczepy szpitalne (oporność na antybiotyki jest ważna, ale nie obowiązkowa).

Przyjmując pacjenta do szpitala, nieuchronnie wchodzi on w kontakt ze szczepami bakterii szpitalnych. Wraz ze wzrostem długości pobytu w placówce medycznej wzrasta prawdopodobieństwo zastąpienia własnej mikroflory pacjenta mikroflorą szpitalną - wzrasta ryzyko rozwoju zakażeń wywołanych przez nią. Dość trudno jest dokładnie określić okres potrzebny do kolonizacji organizmu pacjenta przez mikroflorę szpitalną, ponieważ zależy on od wielu czynników (wiek, pobyt na oddziałach intensywnej terapii, ciężkość współistniejącej patologii, antybiotykoterapia lub profilaktyka). Trudno jest również określić przedział czasowy, w którym zakażenie należy uznać za nabyte w szpitalu. W większości przypadków zakażenie uważa się za nabyte w szpitalu, gdy jego objawy pojawiają się po upływie ponad 48 godzin od hospitalizacji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologia i przyczyny zakażeń

Trudno jest oszacować częstość zakażeń szpitalnych w naszym kraju ze względu na brak oficjalnej rejestracji takich chorób. Na oddziałach intensywnej terapii ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych u pacjentów jest 5-10 razy wyższe niż na oddziałach ogólnych. Jedna czwarta ogólnej liczby zakażeń szpitalnych występuje na oddziałach intensywnej terapii. Według międzynarodowych badań wieloośrodkowych średnia częstość występowania zakażeń szpitalnych w placówkach medycznych wynosi 5-10%, a na oddziałach intensywnej terapii sięga 25-49%. Prace naukowe poświęcone badaniu ich etiologii odzwierciedlają sytuację w badanych szpitalach, dlatego ich wyniki są ekstrapolowane na inne placówki z dużym stopniem konwencjonalności. Nawet badania wieloośrodkowe nie są uważane za wyczerpujące, chociaż są najbardziej reprezentatywne.

Najbardziej szczegółowo zbadano strukturę i etiologię zakażeń na oddziałach intensywnej terapii (OIT). Według wieloośrodkowego badania EPIC, przeprowadzonego w ciągu jednego dnia na 1417 oddziałach w 17 krajach europejskich (obejmującego ponad 10 tysięcy pacjentów), u 44,8% zdiagnozowano zakażenia, przy czym częstość zakażeń związanych z OIT wyniosła 20,6%. Najczęstszymi zakażeniami na OIT były zapalenie płuc (46,9%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (17,8%) i zakażenia dróg moczowych (17,6%) oraz zakażenia angiogenne (12%). W strukturze etiologicznej dominowały bakterie Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), gronkowce koagulazo-ujemne (19,1%) i grzyby (17,1%). Stwierdzono, że wiele istotnych pod względem etiologicznym mikroorganizmów jest opornych na tradycyjne antybiotyki; w szczególności częstość występowania gronkowców opornych na metycylinę wyniosła 60%, a 46% szczepów P. aeruginosa było opornych na gentamycynę.

Podobne wyniki dotyczące struktury etiologicznej zakażeń uzyskano w innym badaniu. Jego wyniki potwierdziły również, że większości pacjentów na OIOM-ie (72,9%) przepisano antybiotyki w celach terapeutycznych lub profilaktycznych. Ponadto najczęściej stosowanymi były aminoglikozydy (37,2%), karbapenemy (31,4%), glikopeptydy (23,3%) i cefalosporyny (18,0%). Lista leków pośrednio potwierdza wysoki poziom antybiotykooporności patogenów na OIOM-ie. Analiza wyników amerykańskiego systemu kontroli zakażeń szpitalnych z lat 1992-1997 wykazała rozpowszechnienie zakażeń dróg moczowych (31%), zapalenia płuc (27%) i pierwotnych zakażeń angiogennych (19%) na OIOM-ie. Ponadto 87% pierwotnych zakażeń angiogennych było związanych z cewnikami dożylnymi, 86% zapaleń płuc - z wentylacją mechaniczną, a 95% zakażeń dróg moczowych - z cewnikami moczowymi. Głównymi czynnikami wywołującymi zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną (MVAP) były Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), a wśród czynników wywołujących zakażenia angiogenne - gronkowce koagulazo-ujemne (36%), enterokoki (16%), S. aureus (13%), grzyby (12%). W zakażeniach układu moczowego dominowały grzyby i Enterobacteriaceae.

Na podstawie pierwotnej lokalizacji źródła zakażenia można oszacować przypuszczalną etiologię choroby, co oczywiście służy jako wiarygodna wskazówka przy wyborze empirycznego schematu terapii przeciwbakteryjnej.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Zasady planowania terapii antybakteryjnej w zakażeniach

Biorąc pod uwagę wyżej wymienione trudności w leczeniu zakażeń szpitalnych (ciężkość stanu pacjentów, ich często polimikrobialny charakter, możliwość wyizolowania w zakażeniach szpitalnych patogenów z wielolekoopornością na leki przeciwbakteryjne) należy podkreślić następujące zasady racjonalnego stosowania antybiotyków na oddziałach intensywnej terapii:

• Terapię przeciwbakteryjną rozpoczyna się natychmiast po wykryciu zakażenia, nie czekając na wyniki badań bakteriologicznych.
• Wybór początkowego schematu terapii empirycznej powinien być programowalny, uwzględniający prawdopodobne spektrum patogenów i ich możliwą oporność (dane z lokalnego monitoringu oporności na antybiotyki).
• Początkową ocenę skuteczności terapii przeprowadza się po 48-72 godzinach od jej rozpoczęcia, czyli po zmniejszeniu nasilenia gorączki i zatrucia. Jeśli w podanym czasie nie ma pozytywnego efektu, schemat terapii jest korygowany.
• Nieracjonalne i niepożądane jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków w okresie pooperacyjnym lub podczas wentylacji mechanicznej (przy braku klinicznych objawów zakażenia).
• Antybiotyki są podawane zgodnie z oficjalnymi instrukcjami. Główne drogi podawania to dożylna, domięśniowa i doustna. Inne drogi (dotętnicza, endolimfatyczna, wewnątrzbrzuszna, dotchawicza itp.) nie mają udowodnionych zalet w porównaniu z tradycyjnymi.

Wybór leku przeciwbakteryjnego może być dokonany na podstawie ustalonej etiologii choroby i określonej wrażliwości patogenu na antybiotyki - terapia etiotropowa. W sytuacjach, gdy patogen jest nieznany, lek przepisuje się na podstawie podejścia empirycznego. W tym ostatnim przypadku antybiotyk dobiera się na podstawie znanej listy mikroorganizmów wywołujących zakażenie w określonej lokalizacji i znajomości głównych tendencji w oporności na antybiotyki najbardziej prawdopodobnych patogenów. Oczywiste jest, że w praktyce klinicznej najczęściej przed określeniem etiologii choroby lekarz zmuszony jest do stosowania podejścia empirycznego.

W przypadku ciężkich zakażeń należy przestrzegać zasady maksymalnej początkowej terapii empirycznej – przepisywania leków działających na maksymalną liczbę potencjalnych patogenów danej lokalizacji. Szczególnie konieczne jest przestrzeganie tej zasady w przypadku leczenia NPILV, zapalenia otrzewnej i ciężkiej sepsy. Ustalono bowiem, że w przypadku nieodpowiedniej początkowej terapii ryzyko zgonu znacznie wzrasta (np. w przypadku NPILV – 3-krotnie).

Odpowiednia empiryczna terapia antybakteryjna oznacza:

• po wybraniu wybranego trybu, wszystkie potencjalne patogeny zostaną dotknięte,
• przy wyborze leku przeciwbakteryjnego bierze się pod uwagę ryzyko wystąpienia wielooporności patogenów,
• Schemat leczenia nie powinien sprzyjać powstawaniu szczepów opornych w oddziale.

Empiryczna i celowana etiotropowa terapia antybakteryjna

Prowadzenie racjonalnej terapii przeciwbakteryjnej zakażeń szpitalnych na oddziale intensywnej terapii jest niemożliwe bez współczesnej wiedzy o strukturze etiologicznej chorób i antybiotykooporności ich patogenów. W praktyce oznacza to konieczność identyfikacji patogenu metodami mikrobiologicznymi i określenia jego wrażliwości na antybiotyki. Omówienie wyboru optymalnego leku przeciwbakteryjnego jest możliwe dopiero po przeprowadzeniu powyższych badań.

Jednak w medycynie praktycznej sytuacja nie jest tak prosta i nawet najnowocześniejsze metody mikrobiologiczne często nie są w stanie dać lekarzowi szybkiej odpowiedzi, ani nawet określić czynnika sprawczego choroby. W takich przypadkach z pomocą przychodzi wiedza o najbardziej prawdopodobnych czynnikach sprawczych konkretnych form zakażeń szpitalnych, spektrum naturalnego działania antybiotyków i poziomie nabytej na nie oporności w danym regionie i konkretnym szpitalu. Ten ostatni warunek jest najważniejszy przy planowaniu terapii przeciwbakteryjnej zakażeń szpitalnych na oddziałach intensywnej terapii, gdzie poziom nabytej oporności jest najwyższy. Ponieważ niewystarczające wyposażenie laboratoriów mikrobiologicznych i niski poziom standaryzacji badań oceniających wrażliwość na antybiotyki nie pozwalają nam na wyrobienie sobie rzeczywistego poglądu na sytuację epidemiologiczną w placówce medycznej i opracowanie zrównoważonych zaleceń dotyczących leczenia.

Etiologia chorób zakaźnych jest głównym czynnikiem determinującym strategię i taktykę terapii antybakteryjnej. Ze względu na brak możliwości ekspresowej diagnostyki zakażeń bakteryjnych i oceny wrażliwości na antybiotyki ich patogenów, przepisywanie terapii antybakteryjnej w intensywnej terapii jest zazwyczaj empiryczne.

Pomimo znacznej różnorodności patogenów na oddziale intensywnej terapii, tylko ograniczona liczba gatunków bakterii odgrywa wiodącą rolę w ich etiologii. Na podstawie wspólności spektrum naturalnej wrażliwości na leki przeciwbakteryjne i mechanizmów oporności można je połączyć w cztery grupy:

1. S. aureus i taksonomicznie heterogenna podgrupa gronkowców koagulazo-ujemnych,
2. Enterococcus spp. (głównie E. faecalis),
3. przedstawiciele rodziny Enterobacteriaceae,
4. Pseudomonas aeruginosa.

Wymienione patogeny są źródłem ponad 80% zakażeń układu moczowego i oddechowego, zakażeń wewnątrzbrzusznych i miejsc operowanych, a także zakażeń angiogennych. Pewne cechy etiologiczne są charakterystyczne dla zakażeń o różnej lokalizacji. Na przykład zakażenia angiogenne są najczęściej wywoływane przez gronkowce, a zakażenia układu moczowego przez drobnoustroje Gram-ujemne, podczas gdy enterokoki praktycznie nie wpływają na drogi oddechowe. Największą różnorodnością etiologiczną charakteryzują się zakażenia wewnątrzbrzuszne i ranne.

Przedstawione dane mogą służyć jako pierwsza wskazówka przy wyborze empirycznej terapii antybakteryjnej. Bardzo prostym i w niektórych przypadkach niezwykle przydatnym badaniem jest mikroskopia rozmazu z miejsca zakażenia. Niestety, tak prostej metodzie poświęca się bardzo mało uwagi w większości instytucji, mimo że informacje o częstości występowania flory Gram-dodatniej lub Gram-ujemnej są niezwykle ważne przy wyborze terapii antybakteryjnej.

Jeszcze ważniejsze informacje można uzyskać 24 godziny po pobraniu materiału patologicznego i jego pierwotnej hodowli. Dzięki dobrze zorganizowanemu laboratorium i jego połączeniu z kliniką lekarz może uzyskać odpowiedź na pytanie: „Czy w procesie zakaźnym biorą udział gronkowce, enterokoki, enterobakterie lub P. aeruginosa?” Znając spektrum naturalnej wrażliwości wymienionych grup mikroorganizmów i cechy rozprzestrzeniania się oporności w konkretnej placówce, można dostosować terapię przeciwbakteryjną i z dużym prawdopodobieństwem zapewnić jej adekwatność.

Najbardziej precyzyjna korekta terapii antybakteryjnej jest możliwa po otrzymaniu końcowych wyników identyfikacji patogenu i ocenie jego wrażliwości na antybiotyk.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące spektrum naturalnej wrażliwości na główne grupy czynników zakaźnych w oddziale intensywnej terapii oraz leków z wyboru w leczeniu chorób o znanej etiologii.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Wybór antybiotyku w leczeniu zakażeń o znanej etiologii

Sekcja koncentruje się na lekach pierwszego wyboru w leczeniu ciężkich i szpitalnych zakażeń. Inne leki przeciwbakteryjne mogą być stosowane w leczeniu pozaszpitalnych i łagodnych form.

Paciorkowiec pyogenes

Lekiem z wyboru jest benzylopenicylina. Aminopenicyliny są równie skuteczne; inne ß-laktamy nie mają żadnych zalet. Nie opisano nabytej oporności na ß-laktamy.

Leki alternatywne: makrolidy i linkozamidy (wskazane w przypadku alergii na ß-laktamy).

Częstość występowania nabytej oporności jest różna w różnych regionach geograficznych.

Paciorkowiec pneumoniae

Lekami z wyboru są benzylopenicylina (pozajelitowo), amoksycylina (doustnie) i inne ß-laktamy.

Częstość występowania nabytej oporności różni się w zależności od regionu geograficznego. W zapaleniach płuc wywołanych przez pneumokoki oporne na penicylinę, benzylopenicylina i amoksycylina są skuteczne, ale w zapaleniu opon mózgowych mogą zawieść.

Leki alternatywne - cefalosporyny III-IV generacji (cefotaksym, ceftriakson, cefepim), karbapenemy (na zapalenie opon mózgowych - meropenem), przeciwpneumokokowe fluorochinolony. W zapaleniu opon mózgowych wywołanym przez penicylinę oporne pneumokoki można stosować glikopeptydy

Streptococcus agalactiae

Lekami z wyboru są benzylopenicylina, ampicylina, wskazane jest łączenie z aminoglikozydami (gentamycyną). Nabyta oporność jest zjawiskiem rzadkim.

Leki alternatywne: cefalosporyny trzeciej generacji, karbapenemy.

Paciorkowce zieleniące

Lekami z wyboru są benzylopenicylina i ampicylina. W zapaleniu wsierdzia i ciężkich zakażeniach uogólnionych - w połączeniu z aminoglikozydami (gentamycyną). Nabyta oporność jest zjawiskiem rzadkim.

Alternatywnymi lekami są cefalosporyny trzeciej generacji, karbapenemy. W przypadku alergii na ß-laktamy można stosować glikopeptydy.

Enterococcus faecalis

Lekami z wyboru są benzylopenicylina lub ampicylina w skojarzeniu z gentamycyną lub streptomycyną - zapalenie wsierdzia i ciężkie zakażenia uogólnione, ampicylina, nitrofurany lub fluorochinolony - zakażenia układu moczowego.

Wykazano nabytą oporność na penicyliny, często na aminoglikozydy.

Leki alternatywne: glikopeptydy (zaleca się łączenie z aminoglikozydami), oksazolidynony.

Nabyta oporność na glikopeptydy wśród szczepów opisanych w Rosji jest rzadka.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Enterococcus faecium

Lekami z wyboru są glikopeptydy (najlepiej w połączeniu z aminoglikozydami). Możliwe są jednak niepowodzenia leczenia.

Nabyta oporność na glikopeptydy wśród szczepów opisanych w Rosji jest rzadka.

Alternatywne leki oksazolidynony

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Gronkowce wrażliwe na metycylinę

Lekami z wyboru są oksacylina, chronione aminopenicyliny i cefalosporyny pierwszej generacji.

Nabyta oporność w przypadku wrażliwości na oksacylinę, jednoczesna oporność na powyższe ß-laktamy nie jest znana.

Alternatywnymi lekami są fluorochinolony o zwiększonej aktywności przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim (lewofloksacyna, moksyfloksacyna, gatyfloksacyna), oksazolidynony. W ciężkich zakażeniach i alergiach typu natychmiastowego na ß-laktamy można stosować glikopeptydy, ale ich skuteczność jest niższa.

Gronkowce oporne na metycylinę

Lekami z wyboru są glikopeptydy. Oporność nabyta: zidentyfikowano pojedyncze szczepy oporne.

Alternatywnymi lekami są oksazolidynony. Fluorochinolony, kwas fusydowy, ryfampicyna, kotrimoksazol, fosfomycyna są czasami skuteczne. Jednak ich schematy leczenia nie są precyzyjnie określone.

Corynebacterium diphtheriae

Lekami z wyboru są makrolidy i linkozamidy. Częstość występowania nabytej oporności nie została odpowiednio zbadana.

Leki alternatywne: benzylopenicylina, ryfampicyna, tetracykliny.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Corynebacterium jeikeium

Lekami z wyboru są glikopeptydy. Częstość występowania nabytej oporności nie została wystarczająco zbadana.

Nie zidentyfikowano żadnych alternatywnych leków.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Listeria monocytogenes

Lekami z wyboru są ampicylina, najlepiej w połączeniu z gentamycyną. Cefalosporyny są nieskuteczne. Częstość występowania nabytej oporności nie została wystarczająco zbadana.

Alternatywnym lekiem jest kotrimoksazol. Znaczenie kliniczne wrażliwości in vitro na makrolidy, tetracykliny i chloramfenikol nie zostało określone.

Pałeczka wąglika

Lekami z wyboru są benzylopenicylina i ampicylina. Cefalosporyny nie są zbyt skuteczne.

Oporność nabyta: opublikowano pojedyncze doniesienia o szczepach opornych.

Leki alternatywne: fluorochinolony, tetracykliny, makrolidy, chloramfenikol.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Laseczka woskowa

Lekami z wyboru są klindamycyna i wankomycyna. Nabyta oporność nie została wystarczająco zbadana. Lekami alternatywnymi są gentamycyna i cyprofloksacyna.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Nocardia asteroides

Lekiem z wyboru jest kotrimoksazol. Nabyta oporność nie została wystarczająco zbadana.

Leki alternatywne: imipenem + glikopeptydy, amikacyna + cefalosporyny, minocyklina (ich stosowanie nie jest wystarczająco uzasadnione).

Neisseria meningitidis

Lekiem z wyboru jest benzylopenicylina. Nabyta oporność: opublikowano pojedyncze raporty o szczepach opornych.

Leki alternatywne: cefalosporyny trzeciej generacji, chloramfenikol.

Pałeczki Haemophilus spp.

Lekami z wyboru są aminopenicyliny. Oporność nabyta: w niektórych regionach powszechne są szczepy oporne produkujące β-laktamazy (ich udział w Rosji wynosi mniej niż 5-6%).

Leki alternatywne: cefalosporyny trzeciej generacji, chloramfenikol. W przypadku zakażeń miejscowych - cefalosporyny drugiej generacji, penicyliny chronione, fluorochinolony.

Legionella spp.

Lekami z wyboru są erytromycyna, azytromycyna lub klarytromycyna (najlepiej w połączeniu z ryfampicyną). Nabyta oporność nie występuje. Lekami alternatywnymi są fluorochinolony, doksycyklina, kotrimoksazol.

Wibrio cholery

Lekami z wyboru są fluorochinolony. Oporność nabyta została opisana w pojedynczych przypadkach.

Leki alternatywne: doksycyklina, kotrimoksazol.

Enterobacteriaceae

Lekami z wyboru w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae są antybiotyki β-laktamowe. Jednak w zależności od naturalnej wrażliwości poszczególnych gatunków konieczne jest stosowanie różnych leków. Uzasadnione jest również stosowanie aminoglikozydów i fluorochinolonów. Wybór konkretnych leków opiera się na danych dotyczących lokalizacji i ciężkości zakażenia, rozprzestrzeniania się oporności.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Lekami z wyboru są chronione aminopenicyliny, cefalosporyny II-III generacji. Nabyta oporność jest powszechna.

Leki alternatywne - fluorochinolony, aminoglikozydy, cefalosporyny czwartej generacji, cefoperazon + sulbaktam, karbapenemy (ich różne kombinacje). Możliwa jest oporność na wszystkie leki alternatywne. Najmniej prawdopodobna jest jednak amikacyna, karbapenemy (oporność na nie jest zjawiskiem niezwykle rzadkim).

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter divesus

Lekami z wyboru są chronione aminopenicyliny, cefalosporyny II-III generacji. Nabyta oporność jest powszechna.

Leki alternatywne: fluorochinolony, aminoglikozydy, cefoperazon + sulbaktam, cefalosporyny czwartej generacji, karbapenemy (ich różne kombinacje).

Możliwa jest oporność na wszystkie alternatywne leki. Jednak najmniej prawdopodobna jest amikacyna i karbapenemy (oporność na nie jest zjawiskiem niezwykle rzadkim).

Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Lekami z wyboru są cefalosporyny III-IV generacji. Oporność nabyta jest powszechna.

Leki alternatywne: fluorochinolony, aminoglikozydy, cefoperazon + sulbaktam, cefalosporyny czwartej generacji, karbapenemy (ich różne kombinacje).

Oporność może rozwinąć się na wszystkie alternatywne leki. Jednak najmniej prawdopodobne jest rozwinięcie się oporności na amikacynę i karbapenemy (istnieją pojedyncze doniesienia o szczepach opornych).

[ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Shigella spp.

Lekami z wyboru są fluorochinolony. Nabyta oporność jest rzadka.

Leki alternatywne: kotrimoksazol, ampicylina Salmonella spp., w tym S. typhi (zakażenia uogólnione).

Leki z wyboru: fluorochinolony, cefalosporyny trzeciej generacji (cefotaksym, ceftriakson). Oporność nabyta - pojedyncze przypadki.

Leki alternatywne: chloramfenikol, kotrimoksazol, ampicylina.

Pseudomonas aeruginosa

Leki z wyboru: ceftazydym + aminoglikozydy. Nabyta oporność jest powszechna.

Leki alternatywne: chronione penicyliny przeciwpseudomonasowe (stosowane wyłącznie w skojarzeniu z aminoglikozydami), cyprofloksacyna, cefalosporyny czwartej generacji, karbapenemy, polimyksyna B.

Może rozwinąć się oporność na wszystkie alternatywne leki.

Cepacia burkholderia

Lekami z wyboru są karbapenemy, cyprofloksacyna, ceftazydym i cefoperazon, ureidopenicyliny (w tym chronione), kotrimoksazol i chloramfenikol. Jednakże schematy leczenia nie są wystarczająco uzasadnione.

Nabyta oporność jest zjawiskiem dość powszechnym. W mukowiscydozie szczepy oporne na wszystkie powyższe leki są szczególnie powszechne.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ]

Stenotrophomonas maltophilia

Lekiem z wyboru jest kotrimoksazol. Nabyta oporność jest zjawiskiem stosunkowo rzadkim.

Alternatywnymi lekami są tikarcylina + kwas klawulanowy, doksycyklina i minocyklina, chloramfenikol. Mogą mieć wystarczającą aktywność, ale ich schematy stosowania nie są wystarczająco uzasadnione.

Szczepy odporne na alternatywne leki są dość powszechne.

Bakterie Acinetobacter spp.

Leki z wyboru Ze względu na ekstremalną różnorodność wrażliwości szczepów trudno jest uzasadnić schematy terapii empirycznej. Najczęściej sugerowanymi połączeniami są karbapenemy lub ceftazydym z aminoglikozydami (głównie z amikacyną), a także fluorochinolony z aminoglikozydami. Skuteczne mogą być ampicylina lub cefoperazon z sulbaktamem (ze względu na jego własne działanie przeciwbakteryjne).

Nabyta oporność na wszystkie stosowane leki jest powszechnym zjawiskiem.

[ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ]

Clostridium petrifringens

Lekami z wyboru są benzylopenicylina, prawdopodobnie w połączeniu z klindamycyną. Nabyta oporność nie została odpowiednio zbadana.

Lekami alternatywnymi są niemal wszystkie ß-laktamy, chloramfenikol, metronidazol.

[ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ]

Clostridium difficile

Lekiem z wyboru jest metronidazol. Nie opisano nabytej oporności. Alternatywnym lekiem jest wankomycyna.

[ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Actinomyces israelii i inne promieniowce beztlenowe

Lekami z wyboru są benzylopenicylina i aminopenicyliny. Nie opisano nabytej oporności. Lekami alternatywnymi są cefalosporyny trzeciej generacji, erytromycyna i klindamycyna, doksycyklina.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ], [ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ]

Peptostreptokoki

Lekiem z wyboru jest benzylopenicylina. Nabyta oporność nie jest powszechna.

Leki alternatywne: inne ß-laktamy, metronidazol, klindamycyna, erytromycyna, doksycyklina.

Bacteroides fragilis

Lekiem z wyboru jest metronidazol. Nabyta oporność jest zjawiskiem niezwykle rzadkim.

Leki alternatywne: klindamycyna, karbapenemy, cefoksytyna, penicyliny chronione.

[ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Gronkowce spp.

Obecnie opisano 34 gatunki gronkowców. Są one zdolne do wytwarzania znacznej liczby różnych czynników wirulencji. Najbardziej kompletny „zestaw” z nich znajduje się w szczepach S. aureus. Izolacja bakterii z materiału patologicznego (z odpowiadającym obrazem klinicznym) prawie zawsze wskazuje na ich znaczenie etiologiczne.

W praktyce często nie jest konieczna dokładna identyfikacja gatunkowa innych gronkowców, zaliczanych do grupy „koagulazo-ujemnych”. Taka informacja jest ważna dla monitoringu epidemiologicznego, a także w przypadku ciężkich zakażeń. Izolacja gronkowców koagulazo-ujemnych z niesterylnych obszarów ciała ludzkiego zwykle wskazuje na kolonizację lub zanieczyszczenie materiałem patologicznym. Problem wykluczenia skażenia pojawia się nawet przy izolowaniu takich mikroorganizmów ze środowisk sterylnych (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy).

Spektrum naturalnej wrażliwości Staphylococcus spp. i nabytej oporności. Gronkowce charakteryzują się wysokim poziomem naturalnej wrażliwości na zdecydowaną większość leków przeciwbakteryjnych (beta-laktamy, aminoglikozydy, fluorochinolony, makrolidy, linkozamidy, tetracykliny, glikopeptydy, kotrimoksazol, chloramfenikol, kwas fusydowy i ryfampicyna). Jednak nawet przy tak szerokiej gamie antybiotyków do wyboru, w niektórych przypadkach leczenie zakażeń gronkowcowych stanowi poważny problem ze względu na rozwój oporności na antybiotyki u mikroorganizmów.

Antybiotyki Β-laktamowe

Spośród wszystkich leków przeciwbakteryjnych są one najbardziej aktywne przeciwko gronkowcom, ale ze względu na powszechną zdolność bakterii do wytwarzania β-laktamaz, penicyliny naturalne i półsyntetyczne całkowicie utraciły swoje znaczenie kliniczne. Pomimo pewnych różnic w poziomie aktywności mikrobiologicznej, oksacylina, penicyliny chronione, cefalosporyny pierwszej do czwartej generacji (z wyjątkiem ceftazydymu i cefoperazonu) i karbapenemy mają niemal taką samą skuteczność. Wybór konkretnego leku zależy od łatwości użycia, kosztów i prawdopodobieństwa mieszanego procesu zakaźnego (udział bakterii Gram-ujemnych).

Jednak stosowanie antybiotyków β-laktamowych jest możliwe tylko wtedy, gdy gronkowce nie mają innego mechanizmu oporności – dodatkowego białka wiążącego penicylinę. Markerem takiego mechanizmu jest oporność na oksacylinę. Zgodnie z tradycją historyczną, S. aureus z takim mechanizmem oporności zachował nazwę metycylinooporny (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus – MRSA), pomimo faktu, że metycylina od dawna jest praktycznie wykluczona z praktyki medycznej.

W przypadku wykrycia oporności na oksacylinę leczenie zakażeń gronkowcowych antybiotykami β-laktamowymi należy przerwać.

Wyjątkiem jest antybiotyk cefalosporynowy ceftobiprol. Jest on w stanie tłumić aktywność białka wiążącego penicylinę gronkowców.

Ważną cechą MRSA jest wysoka częstość występowania oporności na leki przeciwbakteryjne z innych grup (makrolidy i linkozamidy, aminoglikozydy, tetracykliny i fluorochinolony).

Przez długi czas MRSA uważano za wyłącznie szpitalne patogeny (ich częstość występowania na wielu oddziałach intensywnej terapii w Rosji przekracza 60%). Jednak ostatnio sytuacja uległa pogorszeniu: mikroorganizmy coraz częściej powodują ciężkie pozaszpitalne zakażenia skóry i tkanek miękkich, a także wyniszczające zapalenie płuc.

Antybiotyki glikopeptydowe (wankomycyna, teikoplanina i szereg innych leków na różnych etapach rozwoju) są uważane za leki z wyboru w leczeniu zakażeń MRSA. Jednak obecnie dostępne glikopeptydy (wankomycyna i teikoplanina) wykazują jedynie działanie bakteriostatyczne przeciwko gronkowcom (znaczna wada w porównaniu z β-laktamami). W przypadkach, w których glikopeptydy były przepisywane z różnych powodów w celu leczenia zakażeń wywołanych przez gronkowce wrażliwe na metycylinę, ich skuteczność kliniczna była niższa niż β-laktamów. Fakty te pozwalają nam uznać tę grupę antybiotyków za suboptymalną w leczeniu zakażeń gronkowcowych.

Oporność na glikopeptydy wśród MRSA nie była wykrywana przez długi czas, ale od drugiej połowy lat 90. ubiegłego wieku publikowane są doniesienia o szczepach o obniżonym poziomie wrażliwości na nie. Mechanizm oporności nie został do końca rozszyfrowany. Trudno jest oszacować częstość rozprzestrzeniania się takich szczepów ze względu na trudności metodologiczne w ich wykrywaniu, jednak oczywiste jest, że skuteczność wankomycyny jest znacznie zmniejszona w zakażeniach przez nie wywoływanych. Istnieją również pojedyncze doniesienia o wyizolowaniu MRSA o wysokim poziomie oporności na wankomycynę (przeniesienie genów oporności z enterokoków).

Oksazolidynony

Jedynym lekiem w tej grupie jest linezolid. Ma wysoką aktywność i jest skuteczny przeciwko wszystkim gronkowcom, niezależnie od oporności na inne antybiotyki. Jest uważany za poważną alternatywę dla glikopeptydów w leczeniu zakażeń wywołanych przez MRSA. Linezolid może być lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy gronkowców o zmniejszonej wrażliwości na glikopeptydy.

Fluorochinolony

Leki z tej grupy mają różną aktywność przeciwko gronkowcom: cyprofloksacyna i ofloksacyna są stosunkowo słabe, ale klinicznie istotne, podczas gdy lewofloksacyna, moksyfloksacyna, gemifloksacyna i inne nowe fluorochinolony są bardziej aktywne. Skuteczność kliniczna i bakteriologiczna lewofloksacyny przeciwko zakażeniom gronkowcowym została dobrze udowodniona. Jednak, jak zauważono powyżej, MRSA często wykazuje skojarzoną oporność na nie.

Leki z innych grup

Kwas fusydowy, kotrimoksazol i ryfampicyna są również skuteczne przeciwko gronkowcom. Jednak nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych w celu ich oceny. Ponieważ oporność na wszystkie wymienione leki rozwija się dość szybko, wskazane jest ich łączenie (na przykład kotrimoksazol i ryfampicyna). Takie połączenia są szczególnie obiecujące w leczeniu łagodnych zakażeń wywołanych przez MRSA.

Biorąc pod uwagę powyższe fakty, oczywistym jest, że przy opracowywaniu taktyki empirycznej terapii zakażeń gronkowcowych w konkretnym oddziale, konieczne jest uwzględnienie danych dotyczących częstości rozprzestrzeniania się MRSA.

[ 111 ], [ 112 ], [ 113 ]

Enterococcus spp.

Enterokoki zostały umieszczone w oddzielnym rodzaju od paciorkowców w 1984 roku. W obrębie rodzaju Enterococcus występuje ponad 10 gatunków, z których większość rzadko powoduje choroby u ludzi. Wśród izolatów klinicznych 80-90% to E. faecalis, a 5-10% to E. faecium, podczas gdy inne gatunki odgrywają ograniczoną rolę. W praktyce oddziałów intensywnej terapii (OIT) największe znaczenie mają enterokokowe zakażenia angiogenne, często związane z cewnikami. W zakażeniach ran enterokoki są zwykle częścią stowarzyszeń mikrobiologicznych i nie odgrywają znaczącej niezależnej roli. Ich rola w patogenezie zakażeń wewnątrzbrzusznych nie została dokładnie ustalona, ale swoista terapia przeciwenterokokowa nie poprawia wyników leczenia. Enterokokowe zakażenia dróg moczowych są zwykle związane z cewnikami i ustępują samoistnie po ich usunięciu lub po zastosowaniu leków o wąskim spektrum działania.

Spektrum naturalnej podatności Enterococcus spp. i nabytej oporności. Spośród znanych leków, niektóre ß-laktamy, glikopeptydy, ryfampicyna, makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny (doksycyklina), nitrofurantoina i fluorochinolony mają działanie przeciwenterokokowe. Jednak znaczenie kliniczne ryfampicyny, makrolidów i chloramfenikolu w leczeniu zakażeń nie zostało określone. Tetracykliny, nitrofurantoina i fluorochinolony są stosowane wyłącznie w leczeniu enterokokowych zakażeń dróg moczowych.

[ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ], [ 118 ]

Antybiotyki SS-laktamowe

Wśród nich benzylopenicylina, aminopenicyliny, ureidopenicyliny (największe doświadczenie zgromadzono dla piperacyliny) i karbapenemy mają działanie przeciwenterokokowe. Wszystkie cefalosporyny go nie mają. Ważne jest, aby zauważyć, że naturalna wrażliwość na ß-laktamy u dwóch głównych typów enterokoków jest różna. E. faecalis jest zwykle wrażliwy, a E. faecium jest oporny. Ani ureidopenicyliny, ani karbapenemy nie mają przewagi nad ampicyliną. Leki z tej grupy wykazują jedynie działanie bakteriostatyczne wobec enterokoków; aby uzyskać efekt bakteriobójczy, muszą być łączone z aminoglikozydami.

Glikopeptydy

Antybiotyki glikopeptydowe (wankomycyna i teikoplanina) są tradycyjnie uważane za leki pierwszego wyboru w leczeniu zakażeń enterokokowych wywołanych przez szczepy oporne na antybiotyki ß-laktamowe. Jednak glikopeptydy, podobnie jak ß-laktamy, mają jedynie działanie bakteriostatyczne na enterokoki. Aby uzyskać efekt bakteriobójczy, glikopeptydy należy łączyć z aminoglikozydami.

Oporność enterokoków na glikopeptydy zaczęto zauważać w połowie lat 80. ubiegłego wieku; w ostatnich latach szczepy takie pojawiły się również w Rosji.

Oksazolidynony

Linezolid to jedyny lek dostępny w Rosji w leczeniu zakażeń wywołanych przez enterokoki oporne na wankomycynę (VRE).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ], [ 122 ], [ 123 ], [ 124 ]

Rodzina Enterobacteriaceae

Rodzina enterobakterii obejmuje ponad trzydzieści rodzajów i kilkaset gatunków mikroorganizmów. Podstawowe znaczenie kliniczne mają bakterie z rodzajów Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Istnieją znaczne dowody potwierdzające etiologiczne znaczenie wymienionych mikroorganizmów. W każdym konkretnym przypadku ich izolacji z pierwotnie niesterylnych obszarów ciała ludzkiego ich znaczenie należy oceniać z najwyższą powagą.

Spektrum wrażliwości enterobakterii na antybiotyki i nabyta oporność. Naturalna wrażliwość poszczególnych członków rodziny na antybiotyki jest różna. Podstawą leczenia są jednak ß-laktamy, fluorochinolony i aminoglikozydy.

SS-laktamy

W zależności od spektrum naturalnej wrażliwości na nie, enterobakterie dzielimy na kilka grup:

• Escherichia coli, Proteus mirabilis są oporne na wszystkie antybiotyki ß-laktamowe, z wyjątkiem naturalnych i półsyntetycznych penicylin stabilnych pod względem penicylinazy. Jednak na oddziałach intensywnej terapii półsyntetyczne penicyliny (amino-, karboksy- i ureidopenicyliny) oraz cefalosporyny pierwszej generacji są rzadko stosowane ze względu na powszechną na nie oporność. Tak więc, w zależności od ciężkości i charakteru zakażenia (szpitalnego lub pozaszpitalnego), lekami z wyboru w empirycznym leczeniu zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy z omawianej grupy są penicyliny chronione inhibitorem lub cefalosporyny drugiej do czwartej generacji.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus mają węższe spektrum naturalnej wrażliwości. Jest ona ograniczona do cefalosporyn generacji II-IV, penicylin chronionych inhibitorem i karbapenemów.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii to typowe patogeny szpitalne, jedna z najtrudniejszych grup do leczenia antybiotykami ß-laktamowymi. Spektrum ich naturalnej wrażliwości ogranicza się do cefalosporyn III-IV generacji, karbapenemów i takich leków jak tykarcylina + kwas klawulanowy i piperacylina + tazobaktam.

Podstawą leczenia zakażeń enterobakteryjnych na oddziale intensywnej terapii są cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji. Przez długi czas uważano, że karbapenemy, penicyliny chronione i cefalosporyny (cefoperazon + sulbaktam) są lekami rezerwowymi, ale obecnie podejście to należy zrewidować. Ze względu na niezwykle rozpowszechniony w Rosji mechanizm oporności w postaci ß-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (EBLS), które niszczą wszystkie cefalosporyny, skuteczność takich leków w leczeniu zakażeń na oddziale intensywnej terapii uległa znacznemu obniżeniu.

Karbapenemy (imipenem, meropenem i ertapenem) są najskuteczniejsze w przypadku zakażeń enterobakteriami wytwarzającymi BERS, natomiast cefoperazon + sulbaktam są mniej skuteczne. Obecnie zdolność syntezy ESBL jest szeroko rozpowszechniona głównie wśród patogenów zakażeń szpitalnych. Ponadto nie można przewidzieć ich częstości występowania w konkretnej placówce, a nawet oddziale bez przeprowadzenia specjalnych badań mikrobiologicznych.

Podstawą taktyki empirycznej terapii zakażeń wywołanych przez producentów ESBL jest wiedza na temat ich rozpowszechnienia w danej placówce, a także wyraźne rozróżnienie patologii nabytej pozaszpitalnie i szpitalnie.

• W przypadku zakażeń pozaszpitalnych, nawet wyjątkowo ciężkich, najskuteczniejsze będą cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji.
• W zakażeniach szpitalnych stosowanie cefalosporyn jest możliwe przy niskiej częstości występowania ESBL w placówce, a także u pacjentów bez następujących czynników ryzyka: długotrwała hospitalizacja, poprzednia terapia przeciwbakteryjna, choroby współistniejące.
• W przypadku zakażeń szpitalnych w środowiskach, w których często występuje ESBL, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka wymienionymi powyżej, lekami z wyboru są karbapenemy lub cefoperazon + sulbaktam.

Leki z innych grup

Aminoglikozydy i fluorochinolony są znacznie mniej skuteczne od ß-laktamów w leczeniu zakażeń na oddziałach intensywnej terapii.

Przede wszystkim należy zauważyć, że stosowanie aminoglikozydów w monoterapii jest niewłaściwe. Ponadto obecnie nie ma danych potwierdzających potrzebę ich stosowania w połączeniu z ß-laktamami. Skuteczność takich połączeń nie jest bowiem wyższa niż monoterapii ß-laktamami.

Monoterapia zakażeń enterobakteryjnych na oddziałach intensywnej terapii fluorochinolonami jest całkiem możliwa, chociaż ich stosowanie jest mniej uzasadnione niż ß-laktamów. Należy zauważyć, że „nowe” fluorochinolony (lewofloksacyna, moksyfloksacyna, gemifloksacyna) nie przewyższają tradycyjnych leków z tej grupy (cyprofloksacyna i ofloksacyna) pod względem aktywności przeciwdrobnoustrojowej wobec enterobakterii i skuteczności. Na wszystkie fluorochinolony obserwuje się niemal całkowitą oporność krzyżową. Dość często fluorochinolony stosuje się w połączeniu z ß-laktamami, ale uzasadnienie takich połączeń jest również niewystarczające. Istotnym ograniczeniem stosowania fluorochinolonów jest bardzo wysoka częstość oporności towarzyszącej z ß-laktamami: do 50-70% szczepów enterobakterii produkujących ESBL jest również opornych na fluorochinolony.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa należy do rodzaju Pseudomonas. Wraz z rodzajami Burkholderia, Comamonasu i kilkoma innymi należy z kolei do rodziny Pseudomonadaceae. Przedstawiciele tej grupy taksonomicznej to wolno żyjące, niewymagające warunków uprawy, tlenowe pałeczki Gram-ujemne. Są one klasyfikowane jako tzw. bakterie niefermentujące (niezdolne do fermentacji glukozy). Rodzina Enterobacteriaceae (E. coli itp.) jest klasyfikowana jako mikroorganizmy „fermentujące”. Pseudomonadaceae charakteryzuje się metabolizmem oksydacyjnym.

Spektrum wrażliwości na antybiotyki

Niektóre ß-laktamy, aminoglikozydy, fluorochinolony i polimyksyna B wykazują klinicznie istotną aktywność przeciwpłciową.

SS-laktamy

Antybiotyki karbapenemowe wykazują największą aktywność przeciwko P. aeruginosa (meropenem jest nieco bardziej aktywny in vitro niż imipenem, podczas gdy ertapenem jest nieaktywny). Następne w kolejności malejącej aktywności są cefalosporyny czwartej generacji (cefepim), aztreonam, cefalosporyny trzeciej generacji (ceftazydym, cefoperazon), ureidopenicyliny (głównie piperacylina), tykarcylina i karbenicylina. Należy podkreślić, że powszechne cefalosporyny (cefotaksym i ceftriakson) są praktycznie pozbawione aktywności przeciwko Pseudomonas.

Nabyta oporność na ß-laktamy jest bardzo powszechnym zjawiskiem wśród P. aeruginosa. Jej głównymi mechanizmami są hiperprodukcja własnych chromosomalnych ß-laktamaz, opracowanie metod zapewniających usuwanie antybiotyków ze środowiska wewnętrznego komórek bakteryjnych oraz zmniejszenie przepuszczalności struktur zewnętrznych w wyniku całkowitej lub częściowej utraty białek porynowych. Nabyte ß-laktamazy różnych grup (najczęściej grupa OXA) są również powszechne wśród P. aeruginosa.

Różnorodność mechanizmów oporności skutkuje znaczną różnorodnością możliwych fenotypów. Zdecydowana większość szczepów krążących na OIOM-ie jest obecnie oporna na karbenicyliny i piperacylinę, co niemal całkowicie pozbawia te leki jakiejkolwiek wartości. Dość często P. aeruginosa zachowuje wrażliwość na kombinację piperacyliny + tazobaktamu.

Ceftazydym i cefepim są obecnie uważane za główne leki przeciwpseudomonas. Istnieje między nimi niepełna oporność krzyżowa. Istnieją szczepy, które są oporne na jeden ze wskazanych antybiotyków, ale wrażliwe na drugi. Wśród Pseudomonas oporność na karbapenemy jest najrzadsza, a nie ma całkowitej oporności krzyżowej między imipenemem i meropenemem. Mogą zdarzyć się przypadki, gdy drobnoustrój nie jest wrażliwy na karbapenemy, ale zastosowanie ceftazydymu lub cefepimu jest skuteczne. W takiej sytuacji zaplanowanie terapii empirycznej zakażeń Pseudomonas jest możliwe tylko na podstawie lokalnych danych dotyczących charakterystyki oporności drobnoustrojów na antybiotyki w danej placówce.

Jednak największym zagrożeniem dla całego systemu terapii antybakteryjnej jest zdolność pseudomonad do syntezy metalo-ß-laktamaz (takie szczepy są dość powszechne w Rosji), która pojawiła się stosunkowo niedawno. Osobliwością tych enzymów jest zdolność do hydrolizy niemal wszystkich ß-laktamów, w tym karbapenemów. W takich przypadkach aztreonam czasami zachowuje aktywność.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ], [ 129 ]

Aminoglikozydy

Wszystkie aminoglikozydy dostępne w Rosji (gentamycyna, tobramycyna, netilmycyna i amikacyna) wykazują mniej więcej taką samą aktywność przeciwko P. aeruginosa. MIC amikacyny jest nieco wyższe niż innych przedstawicieli tej grupy, ale jej dawki i odpowiednio stężenia w surowicy krwi są również wyższe. Szczepy P. aeruginosa powszechne w Rosji najczęściej wykazują oporność na gentamycynę i tobramycynę, a rzadko na amikacynę. Wzory oporności krzyżowej na aminoglikozydy są dość złożone i w praktyce można spotkać niemal każdy wariant. Mając dane dotyczące wrażliwości mikroorganizmu na trzy aminoglikozydy, nie można z całkowitą pewnością przewidzieć wrażliwości na czwarty.

Aminoglikozydy nie są stosowane w monoterapii zakażeń Pseudomonas. Jednak w przeciwieństwie do chorób enterobakteryjnych, w zakażeniach wywołanych przez P. aeruginosa, stosowanie kombinacji ß-laktamów i aminoglikozydów jest dość powszechne i całkiem uzasadnione (szczególnie na tle neutropenii).

Fluorochinolony

Spośród wszystkich dostępnych fluorochinolonów, cyprofloksacyna wykazuje najwyższą aktywność przeciwko P. aeruginosa. Jednak obliczenia farmakodynamiczne wskazują, że aby uzyskać wiarygodny efekt kliniczny, jej dawka dobowa powinna wynosić ponad 2,0 g, co jest wartością wyższą od dopuszczalnych.

[ 130 ]

Wielokrotny opór

Niezwykle trudnym problemem dla terapii antybakteryjnej są tzw. szczepy panoporne P. aeruginosa. Są one oporne na wszystkie ß-laktamy, aminoglikozydy i fluorochinolony. Takie szczepy z reguły zachowują wrażliwość tylko na polimyksynę B. Jednym z możliwych podejść do leczenia zakażeń wywołanych przez takie drobnoustroje może być ilościowa ocena wrażliwości i wybór kombinacji dwóch lub więcej antybiotyków wykazujących najniższe wartości MIC, ale skuteczność takiego podejścia w klinice nie została wystarczająco zbadana.

Czas trwania terapii antybakteryjnej

Terapia antybakteryjna jest stosowana do momentu osiągnięcia stabilnych pozytywnych zmian w stanie pacjenta i ustąpienia głównych objawów zakażenia. Ze względu na brak patognomonicznych objawów zakażenia bakteryjnego trudno jest ustalić bezwzględne kryteria jego zakończenia. Zazwyczaj kwestia przerwania terapii antybiotykowej jest rozstrzygana indywidualnie na podstawie kompleksowej oceny zmiany stanu pacjenta. Jednak ogólne kryteria adekwatności terapii antybakteryjnej są następujące:

• zanik lub zmniejszenie liczby mikroorganizmów w materiale pobranym metodą inwazyjną z głównego źródła zakażenia,
• wyniki posiewu krwi ujemne,
• brak objawów ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i dysfunkcji narządów wywołanej zakażeniem,
• pozytywna dynamika głównych objawów zakażenia,
• utrzymująca się normalizacja temperatury ciała (maksymalna w ciągu dnia <37,5 °C).

Utrzymywanie się tylko jednego objawu zakażenia bakteryjnego (gorączki lub leukocytozy) nie jest uważane za bezwzględne wskazanie do kontynuowania terapii przeciwbakteryjnej. Badania wykazały bowiem, że podczas pobytu pacjentów na oddziale intensywnej terapii przy wentylacji mechanicznej osiągnięcie prawidłowej temperatury, zanik leukocytozy i wyjałowienie błony śluzowej tchawicy są mało prawdopodobne nawet przy odpowiedniej terapii przeciwbakteryjnej. Izolowane stany podgorączkowe (maksymalnie w ciągu dnia <37,9 °C) bez dreszczy i zmian we krwi obwodowej mogą być objawem poinfekcyjnego osłabienia lub zapalenia abakteryjnego po operacji, urazie wielonarządowym, który nie wymaga kontynuowania terapii przeciwbakteryjnej. Podobnie ocenia się utrzymywanie się umiarkowanej leukocytozy (9-12x10 ⁹ /l) bez przesunięcia wzoru leukocytarnego w lewo i innych objawów zakażenia bakteryjnego.

Zwykły czas trwania terapii przeciwbakteryjnej w przypadku zakażeń szpitalnych o różnej lokalizacji wynosi 5-10 dni. Dłuższe okresy są niepożądane ze względu na rozwój możliwych powikłań leczenia, ryzyko selekcji szczepów opornych i rozwój nadkażenia. W przypadku braku stabilnej odpowiedzi klinicznej i laboratoryjnej na odpowiednią terapię przeciwbakteryjną w ciągu 5-7 dni konieczne jest dodatkowe badanie (USG, TK itp.) w celu poszukiwania powikłań lub źródła zakażenia w innej lokalizacji.

Dłuższe okresy terapii antybakteryjnej są konieczne w przypadku zakażeń narządów i tkanek, w których trudno jest osiągnąć terapeutyczne stężenia leków, dlatego istnieje większe ryzyko przetrwania patogenów i nawrotów. Do takich zakażeń zalicza się przede wszystkim zapalenie kości i szpiku, infekcyjne zapalenie wsierdzia, wtórne ropne zapalenie opon mózgowych. Ponadto w przypadku zakażeń wywołanych przez S. aureus zazwyczaj zaleca się również dłuższe cykle terapii antybakteryjnej (2-3 tygodnie).