Oporny na leczenie hormonalne rak gruczołu krokowego - leczenie

Hormonooporny rak prostaty to heterogenna choroba obejmująca kilka podgrup pacjentów o różnej średniej długości życia.

Przybliżona długość życia chorych na hormonoopornego raka prostaty w zależności od obrazu klinicznego

Obraz kliniczny	Szacowana długość życia pacjenta
Bezobjawowy wzrost PSA
Brak przerzutów Minimalne przerzuty Duża liczba przerzutów	24-27 miesięcy 16-18 miesięcy 9-12 miesięcy
Objawowy wzrost PSA
Minimalne przerzuty Duża liczba przerzutów	14-16 miesięcy 9-12 miesięcy

Do zdefiniowania raka prostaty, który rozwija się po początkowo skutecznym leczeniu, użyto wielu terminów. Należy jednak odróżnić niezależnego od androgenów, ale wrażliwego na hormony raka prostaty od prawdziwie opornego na hormony raka prostaty. W pierwszym przypadku wtórne manipulacje hormonalne (odstawienie antyandrogenów, estrogenów, glikokortykosteroidów) zwykle mają inny efekt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kryteria hormonoopornego raka prostaty

• Poziom testosteronu w surowicy podczas kastracji.
• Dwa lub więcej wyników wskazujących na poziom PSA o 50% wyższy od najniższego w trzech kolejnych testach wykonanych w odstępie 2 tygodni.
• Zaprzestanie przyjmowania antyandrogenów na okres co najmniej 4 tygodni (konieczne w celu potwierdzenia rozpoznania hormonoopornego raka prostaty).
• Zwiększone stężenie PSA pomimo wtórnej manipulacji hormonalnej (koniecznej do potwierdzenia rozpoznania hormonoopornego raka prostaty).
• Postęp przerzutów do kości lub tkanek miękkich.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ocena skuteczności leczenia chorych na hormonoopornego raka prostaty

Chociaż nie ma pełnego zrozumienia, w jaki sposób leczenie wpływa na poziom PSA, ten marker jest jednym z głównych predyktorów przeżycia pacjentów. Poziomy PSA należy oceniać w powiązaniu z danymi klinicznymi.

Tak więc długotrwałe (do 8 tygodni) obniżenie poziomu PSA o ponad 50% w trakcie leczenia z reguły warunkuje znacznie dłuższą oczekiwaną długość życia pacjentów.

U chorych z objawowymi przerzutami do kości, zmniejszenie intensywności bólu lub jego całkowite ustąpienie może służyć jako parametr oceny skuteczności leczenia.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Blokada androgenów u pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty

Postęp raka prostaty na tle kastracji oznacza przejście choroby do postaci androgenoopornej. Jednak przed postawieniem tej diagnozy należy upewnić się, że poziom testosteronu we krwi odpowiada poziomowi kastracyjnemu (mniej niż 50 ng/dl).

Pomimo przejścia raka prostaty do postaci hormonoopornej, blokada androgenów musi być utrzymana. Dane, że utrzymanie blokady androgenów pozwala na przedłużenie życia pacjentów są sprzeczne, ale większość naukowców zgadza się co do jej konieczności.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Druga linia leczenia hormonalnego

W przypadku pacjentów z progresją raka prostaty na tle blokady androgenowej możliwe są następujące opcje terapeutyczne: przerwanie podawania antyandrogenów, dołączenie antyandrogenów do terapii, leczenie estrogenami, adrenolitykami i innymi nowymi lekami, które są obecnie badane.

Niezależnie od początkowego wyboru leczenia hormonalnego (kastracja farmakologiczna/chirurgiczna lub jonoterapia antyandrogenami) konieczne jest osiągnięcie maksymalnej blokady androgenowej poprzez dodanie do schematu leczenia odpowiednio antyandrogenów lub analogów LHRH.

W przyszłości, jeśli u pacjenta będzie stosowany antyandrogen flutamil, będzie można go zastąpić bikalutamidem w dawce 150 mg, którego działanie obserwuje się u 25-40% pacjentów.

Warunkiem koniecznym rozpoczęcia leczenia hormonalnego drugiej linii jest oznaczenie stężenia testosteronu we krwi i utrzymanie go na poziomie kastracyjnym.

W przypadku dalszego postępu choroby jedną z opcji terapeutycznych jest odstawienie leków antyandrogenowych. W tym przypadku zespół odstawienia antyandrogenów (spadek poziomu PSA o ponad 50%) występuje u około jednej trzeciej pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty w ciągu 4-6 tygodni po odstawieniu leku. Czas trwania efektu z reguły nie przekracza 4 miesięcy.

Biorąc pod uwagę, że około 10% krążących androgenów jest syntetyzowanych przez nadnercza, ich usunięcie z krwi (obustronna adrenalektomia, ablacja lekowa) może zatrzymać postęp hormonoopornego raka prostaty, ponieważ niektóre komórki nowotworowe z reguły zachowują wrażliwość hormonalną. Aby osiągnąć ten cel, stosuje się ketokonazol i glikokortykoidy; odpowiedź na leczenie tymi lekami występuje średnio u 25% pacjentów (czas trwania około 4 miesięcy).

W leczeniu drugiej linii możliwe jest również stosowanie dużych dawek estrogenów, których działanie jest prawdopodobnie realizowane poprzez bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe. Efekt kliniczny, osiągany średnio u 40% pacjentów, często wiąże się z powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego (zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zawał mięśnia sercowego).

Leczenie niehormonalne (leki cytotoksyczne)

Obecnie w przypadku raka prostaty u pacjentów z chorobą hormonooporną stosuje się kilka schematów chemioterapii. Nieco skuteczniejsze (na podstawie analizy przeżycia pacjentów) są schematy leczenia z zastosowaniem docetakselu w porównaniu z mitoksantronem i połączeniami tego ostatniego z prednizolonem. Nasilenie działań niepożądanych na ogół nie różni się przy stosowaniu różnych schematów. Średni czas przeżycia pacjentów leczonych docetakselem wynosi 15,6–18,9 miesięcy. Czas podawania leków chemioterapeutycznych jest zazwyczaj ustalany indywidualnie; potencjalne korzyści ze stosowania środków chemioterapeutycznych i możliwe działania niepożądane należy omówić z każdym pacjentem.

Jednym z najskuteczniejszych obecnie schematów terapeutycznych jest stosowanie docetakselu w dawce 75 mg/m2 co 3 tygodnie. Podczas stosowania docetakselu zwykle występują działania niepożądane: mielosupresja, obrzęk, zmęczenie, neurotoksyczność, dysfunkcja wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest dwukrotne potwierdzenie postępującego wzrostu poziomu PSA na tle terapii hormonalnej. Dla prawidłowej interpretacji skuteczności leczenia cytotoksycznego poziom PSA przed jego rozpoczęciem powinien wynosić ponad 5 ng/ml.

Obecnie prowadzone są badania nad połączeniami docetakselu z kalcytriolem, a także nad alternatywnymi schematami chemioterapii wykorzystującymi pegylowaną doksorubicynę, estramustynę, cisplatynę, karboplatynę i inne leki, których wyniki są obiecujące.