Przerzutowy rak gruczołu krokowego - leczenie

Z definicji miejscowo zaawansowany i przerzutowy rak prostaty nie nadaje się do radykalnego leczenia. Historycznie większość pacjentów miała tę postać choroby. Jednak wraz z nadejściem ery badań przesiewowych PSA sytuacja zmieniła się na lepsze. Jednak mimo to na świecie nadal jest wielu mężczyzn, u których chorobę diagnozuje się w późnym stadium.

Miejscowo zaawansowany rak prostaty oznacza, że rozprzestrzenił się poza torebkę bez przerzutów odległych lub przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Przerzutowy rak prostaty oznacza przerzuty do węzłów chłonnych, przerzuty do kości lub przerzuty do tkanek miękkich.

Podstawową metodą leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego i przerzutowego raka prostaty jest terapia hormonalna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie hormonalne raka prostaty

Skuteczność leczenia hormonalnego (kastracja chirurgiczna i podawanie estrogenów) u chorych na przerzutowego raka prostaty po raz pierwszy wykazano w 1941 roku.

Od tego czasu terapia hormonalna jest jedną z głównych metod leczenia pacjentów z zaawansowanymi postaciami raka prostaty. Obecnie stosowanie terapii hormonalnej nie ogranicza się do grupy pacjentów z przerzutowymi postaciami choroby; jej stosowanie jako monoterapii lub jako części leczenia multimodalnego jest również omawiane w przypadku raka prostaty bez przerzutów.

Molekularne podstawy kontroli hormonalnej prostaty

Wzrost, aktywność funkcjonalna i proliferacja komórek prostaty są możliwe przy odpowiedniej stymulacji androgenami. Głównym androgenem krążącym we krwi jest testosteron. Chociaż nie ma on właściwości onkogennych, jest niezbędny do wzrostu komórek nowotworowych.

Głównym źródłem androgenów w męskim ciele są jądra, około 5-10% androgenów jest syntetyzowanych przez nadnercza. Ponad połowa testosteronu we krwi jest związana z hormonem płciowym, około 40% z albuminą. Funkcjonalnie aktywna, niezwiązana forma testosteronu stanowi tylko 3%.

Po biernej dyfuzji przez błonę komórkową testosteron jest przekształcany w dihydrotestosteron przez enzym 5-a-reduktazę. Chociaż fizjologiczne efekty testosteronu i dihydrotestosteronu są podobne, ten drugi jest 13 razy bardziej aktywny. Biologiczne działanie obu substancji jest realizowane poprzez wiązanie się z receptorami androgenowymi zlokalizowanymi w cytoplazmie komórek. Następnie kompleks ligand-receptor przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie przyłącza się do specyficznych stref promotorowych genów.

Wydzielanie testosteronu podlega regulacyjnemu wpływowi osi podwzgórze-przysadka-gonady. LHRH wydzielany przez podwzgórze stymuluje wydzielanie LH i FSH w przednim płacie przysadki mózgowej. Działanie LH ma na celu stymulację wydzielania testosteronu przez śródmiąższowe komórki Leydiga w jądrach.

Ujemne sprzężenie zwrotne z podwzgórzem zapewniają androgeny i estrogeny krążące we krwi, które powstają z androgenów w wyniku biotransformacji.

Regulacja syntezy androgenów w nadnerczach odbywa się poprzez oś „podwzgórze (czynnik uwalniający kortykotropinę) przysadka mózgowa (hormon adrenokortykotropowy) - nadnercza (androgeny)” poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego. Prawie wszystkie androgeny wydzielane przez nadnercza znajdują się w stanie związanym z albuminą, ich aktywność funkcjonalna jest niezwykle niska w porównaniu z testosteronem i dihydrotestosteronem. Poziom androgenów wydzielanych przez nadnercza pozostaje na tym samym poziomie po obustronnej orchidektomii.

Pozbawienie komórek prostaty androgenów kończy się ich apoptozą (zaprogramowaną śmiercią komórki).

Tworzenie blokady androgenowej

Obecnie do tworzenia blokady androgenowej stosuje się dwie główne zasady:

• zahamowanie wydzielania androgenów przez jądra poprzez kastrację medyczną lub chirurgiczną;
• hamowanie działania androgenów krążących we krwi na poziomie interakcji receptorowej w komórkach prostaty (antyandrogeny).

Połączenie tych dwóch zasad znajduje odzwierciedlenie w koncepcji „maksymalnej (lub całkowitej) blokady androgenów”

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Obniżony poziom testosteronu we krwi (kastracja)

Orchiektomia obustronna

Obustronna orchidektomia prowadzi do obniżenia poziomu testosteronu do mniej niż 50 ng/dl w krótkim okresie czasu (na podstawie wyników operacji, poziom ten jest uważany za kastrację). 24 godziny po chirurgicznej kastracji, stężenie testosteronu spada o 90%. Biorąc to pod uwagę, obustronna orchidektomia jest uważana za „złoty” standard w tworzeniu blokady androgenowej, skuteczność wszystkich innych metod jest oceniana w porównaniu z tą operacją.

Zabieg ten można wykonać ambulatoryjnie w znieczuleniu miejscowym, stosując jedną z dwóch metod: całkowitą orchidektomię lub podtorebkową orchidektomię z zachowaniem najądrza i warstwy trzewnej błony pochwy. Podtorebkowa orchidektomia pozwala pacjentom uniknąć negatywnego wpływu psychologicznego „pustego” moszny, ale wymaga uwagi urologa w celu całkowitego usunięcia tkanki śródjądrowej zawierającej komórki Leydiga. Jeśli zabieg zostanie wykonany technicznie prawidłowo, wyniki propio i podtorebkowej orchidektomii są identyczne.

W ostatnim czasie zauważa się spadek częstości wykonywania kastracji chirurgicznej, co wiąże się z diatonicznym charakterem choroby we wczesnych stadiach, a także stosowaniem metod leczenia farmakologicznego o skuteczności równoważnej kastracji.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogeny

Estrogeny mają wieloskładnikowy mechanizm działania:

• zmniejszenie wydzielania LHRH na skutek mechanizmu sprzężenia zwrotnego:
• inaktywacja androgenów;
• bezpośrednie hamowanie funkcji komórek Leydiga:
• bezpośredni efekt cytotoksyczny na nabłonek prostaty (udowodniony jedynie in vitro).

Najczęściej stosowanym estrogenem jest dietylostilbestrol. Stosowanie estrogenów jest ograniczone ze względu na wysoki poziom kardiotoksyczności i ryzyko powikłań naczyniowych (właściwości trombogenne metabolitów estrogenu) nawet przy niskich dawkach (1 mg), pomimo skuteczności porównywalnej do chirurgicznej kastracji.

Obecnie zainteresowanie terapią estrogenową opiera się na trzech stanowiskach.

• W porównaniu z agonistami receptora LHRH, estrogeny są tańsze i nie powodują niebezpiecznych skutków ubocznych (osteoporozy, upośledzenia funkcji poznawczych).
• Estrogeny są bardzo skuteczne u pacjentów z rakiem prostaty opornym na androgeny.
• Odkryto nowe receptory estrogenowe klasy beta, które prawdopodobnie mają związek z onkogenezą prostaty.

Aby zapobiec toksyczności sercowo-naczyniowej estrogenów, proponuje się stosowanie pozajelitowej drogi podawania leku (aby wykluczyć powstawanie toksycznych metabolitów w wyniku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę), a także leków kardioprotekcyjnych. Jednak badania wykazały, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych opartych na ich działaniu angioprotekcyjnym nie zmniejsza w rzeczywistości ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych.

[ 21 ], [ 22 ]

Inhibitory uwalniania hormonów

Agoniści receptora hormonu uwalniającego (LHRH) (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina) są syntetycznymi analogami LHRH. Ich mechanizm działania polega na początkowej stymulacji receptorów LHRH przysadki mózgowej i wydzielaniu LH i FSH, które zwiększają produkcję testosteronu przez komórki Leydiga. Po 2-4 tygodniach mechanizm sprzężenia zwrotnego hamuje syntezę LH i FSH przysadki mózgowej, co prowadzi do obniżenia poziomu testosteronu we krwi do poziomu kastracyjnego. Jednak stosowanie agonistów receptora LHRH nie osiąga tego w około 10% przypadków.

Metaanaliza 24 dużych badań, obejmujących około 6600 pacjentów, wykazała, że przeżycie pacjentów z rakiem prostaty leczonych wyłącznie agonistami receptora LHRH nie różniło się od przeżycia pacjentów, u których wykonano obustronną orchidektomię.

Początkowy „rozbłysk” stężenia LH, a co za tym idzie testosteronu we krwi, rozpoczyna się 2-3 dni po wstrzyknięciu tych leków i trwa do 10-20 dni. Taki „rozbłysk” może prowadzić do zagrażającego życiu zaostrzenia objawów choroby, zwłaszcza u pacjentów z jej rozprzestrzenionymi postaciami. Do takich objawów należy zaliczyć bóle kości, ostre zatrzymanie moczu, niewydolność nerek z powodu niedrożności moczowodów, ucisk rdzenia kręgowego, poważne powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego z powodu skłonności do hiperkoagulacji. Istnieją różnice między zjawiskami „rozbłysku klinicznego” i „rozbłysku biochemicznego” (zwiększone stężenie PSA). Pacjenci z dużą objętością uszkodzenia tkanki kostnej, która jest objawowa (około 4-10% pacjentów z chorobą w stadium M1), są najbardziej podatni na zjawisko „rozbłysku klinicznego”.

Przy stosowaniu agonistów receptora LHRH konieczne jest równoczesne przepisywanie leków antyandrogennych, co zapobiega opisanym niepożądanym skutkom zwiększonego poziomu testosteronu. Antyandrogeny stosuje się przez 21-28 dni.

U pacjentów z dużym ryzykiem ucisku rdzenia kręgowego konieczne jest zastosowanie środków powodujących szybkie obniżenie poziomu testosteronu we krwi (kastracja chirurgiczna, antagoniści LHRH).

Antagoniści receptora hormonu uwalniającego

Podanie antagonistów receptora LHRH (cetroreliksu) powoduje szybki spadek poziomu testosteronu na skutek zablokowania receptorów LHRH w przysadce mózgowej: w ciągu 24 godzin po podaniu stężenie LH spada do 84%. Biorąc to pod uwagę, nie ma potrzeby podawania leków antyandrogenowych ze względu na brak zjawiska „flare”.

Skuteczność monoterapii antagonistami LHRH jest porównywalna ze skutecznością agonistów LHRH podawanych w skojarzeniu z antyandrogenami.

Możliwość powszechnego stosowania leków z tej grupy jest skomplikowana przez szereg faktów. Większość antagonistów receptora LHRH jest w stanie wywołać poważne reakcje alergiczne zależne od histaminy, w tym po wcześniejszym skutecznym podaniu. Biorąc to pod uwagę, leki te są przepisywane pacjentom, którzy odmówili chirurgicznej kastracji, dla których inne opcje leków w leczeniu hormonalnym są niemożliwe.

Personel medyczny monitoruje pacjenta przez 30 minut po podaniu leku ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych.

Inhibitory syntezy androgenów

Ketokonazol jest doustnym lekiem przeciwgrzybiczym, który hamuje syntezę androgenów przez nadnercza i testosteronu przez komórki Leydiga. Efekt po podaniu leku występuje bardzo szybko, czasami w ciągu 4 godzin od podania: efekt ketokonazolu jest również szybko odwracalny, dlatego w celu utrzymania niskiego poziomu testosteronu konieczny jest stały schemat dawkowania (400 mg co 8 godzin).

Ketokonazol jest lekiem dość dobrze tolerowanym i skutecznym; przepisuje się go pacjentom, u których leczenie hormonalne pierwszego rzutu okazało się nieskuteczne.

Pomimo szybko rozwijającego się efektu, długotrwałe leczenie ketokonazolem u pacjentów bez równoczesnej modulacji hormonalnej (kastracja chirurgiczna, farmakologiczna) prowadzi do stopniowego wzrostu poziomu testosteronu we krwi do wartości prawidłowych w ciągu 5 miesięcy.

Obecnie stosowanie ketokonazolu jest ograniczone do grupy pacjentów z androgenoopornym rakiem prostaty.
Efekty uboczne leczenia ketokonazolem obejmują ginekomastię, letarg, ogólne osłabienie, dysfunkcję wątroby, upośledzenie wzroku i nudności.
Biorąc pod uwagę zahamowanie czynności nadnerczy, ketokonazol jest zwykle przepisywany w połączeniu z hydrokortyzonem (20 mg 2 razy dziennie).

Leczenie antyandrogenne

Antyandrogeny blokują receptory wewnątrzkomórkowe z większym powinowactwem niż testosteron, powodując w ten sposób apoptozę komórek prostaty.

Antyandrogeny podawane doustnie można podzielić na dwie główne grupy:

• antyandrogeny o strukturze steroidowej (cyproteron, medroksyprogesteron);
• niesteroidowe antyandrogeny (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Antyandrogeny steroidowe działają również supresyjnie na przysadkę mózgową, co powoduje obniżenie poziomu testosteronu, podczas gdy w przypadku stosowania leków niesteroidowych poziom testosteronu pozostaje na prawidłowym poziomie lub jest nieznacznie podwyższony.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Antyandrogeny steroidowe

Cyproteron jest jednym z pierwszych i najbardziej znanych leków z grupy antyandrogenów o bezpośrednim działaniu blokującym receptory androgenowe, a także zmniejszającym stężenie testosteronu we krwi dzięki centralnej supresji (właściwości progestagenowe). Cyproteron przyjmuje się doustnie, zalecana dawka to 100 mg 2-3 razy dziennie.

W monoterapii skuteczność cyproteronu jest porównywalna ze skutecznością flutamidu.

Skutki uboczne cyproteronu są spowodowane hipogonadyzmem (obniżone libido, impotencja, zwiększone zmęczenie), do 10% pacjentów może doświadczyć poważnych powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, co ogranicza stosowanie tego leku. Ginekomastia jest skutkiem ubocznym u mniej niż 20% mężczyzn przyjmujących cyproteron. W literaturze wspomina się o rzadkich obserwacjach piorunującej hepatotoksyczności.

Niesteroidowe antyandrogeny ("czyste" antyandrogeny)

Blokowanie receptorów androgenowych antyandrogenami zwiększa stężenie LH i testosteronu o około 1,5 raza dzięki mechanizmowi dodatniego sprzężenia zwrotnego z podwzgórzem. Brak spadku poziomu testosteronu pozwala uniknąć szeregu skutków ubocznych wywołanych przez hipogonadyzm: utrata libido, zły stan zdrowia, osteoporoza.

Pomimo faktu, że nie przeprowadzono bezpośredniego porównania trzech stosowanych leków (bicalutamid, flutamid, nilutamid) w monoterapii, są one praktycznie takie same pod względem nasilenia działań niepożądanych farmakologicznych: ginekomastii, mastodynii, uderzeń gorąca. Jednak bcalutamil jest nieco bezpieczniejszy w porównaniu do nilutamidu i flutamidu.

Ginekomastia, mastodynia, uderzenia gorąca są spowodowane obwodową aromatyzacją nadmiaru testosteronu do estradiolu.
Toksyczność żołądkowo-jelitowa (głównie biegunka) jest częstsza u pacjentów przyjmujących flutamil. Wszystkie antyandrogeny są hepatotoksyczne w różnym stopniu (od łagodnych do piorunujących form), dlatego konieczne jest okresowe monitorowanie czynności wątroby.

Mimo że mechanizm działania „czystych” antyandrogenów nie polega na obniżeniu poziomu testosteronu, długotrwałe zachowanie funkcji erekcji udaje się uzyskać zaledwie u co piątego pacjenta.

Nilutamid: Obecnie nie ma badań dotyczących stosowania tego leku w monoterapii raka prostaty w porównaniu z innymi antyandrogenami lub środkami kastracyjnymi.

Najnowsze badania nad zastosowaniem nilutamidu jako leku drugiej linii w leczeniu pacjentów z rakiem prostaty opornym na androgeny wykazały dobrą odpowiedź na terapię.

Do niefarmakologicznych działań niepożądanych nilutamidu należą: upośledzenie wzroku (przedłużona adaptacja do ciemności po ekspozycji na jasne światło – około 25% pacjentów), śródmiąższowe zapalenie płuc (aż do zwłóknienia płuc) możliwe u 1% pacjentów, hepatotoksyczność, nudności i uczulenie na alkohol.

Okres półtrwania nilutamidu wynosi 56 godzin. Eliminacja następuje przy udziale układu cytochromu P450 wątroby. Zalecana dawka leku wynosi 300 mg raz dziennie przez 1 miesiąc, następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz dziennie.

Flutamid jest pierwszym lekiem z rodziny „czystych” antyandrogenów. Flutamid jest prolekiem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu, 2-hydroksyflutamidu, wynosi 5-6 godzin, co wymaga schematu dawkowania 3 razy dziennie (250 mg 3 razy dziennie). 2-hydroksyflutamid jest wydalany przez nerki. W przeciwieństwie do antyandrogenów steroidowych nie występują żadne skutki uboczne związane z zatrzymaniem płynów lub powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi.

Stosowanie flutamidu w monoterapii, w porównaniu z orchidektomią i maksymalną blokadą androgenów, nie ma wpływu na przeżycie u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty.

Działania niepożądane niefarmakologiczne - biegunka, hepatotoksyczność (rzadko - postać piorunująca).

Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem o długim okresie półtrwania (6 dni). Bikalutamid jest przepisywany raz dziennie i charakteryzuje się wysoką zgodnością.

Bikalutamid ma najwyższą aktywność i najlepszy profil bezpieczeństwa wśród „czystych” antyandrogenów. Farmakokinetyka leku nie jest zależna od wieku, łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek i wątroby.

U większości pacjentów poziom testosteronu we krwi pozostaje niezmieniony. Stosowanie bikalutamidu w dawce 150 mg u pacjentów z miejscowo zaawansowaną i przerzutową postacią choroby jest porównywalne pod względem skuteczności do kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej. Jednocześnie jest on znacznie lepiej tolerowany pod względem aktywności seksualnej i fizycznej. Jednak częstość występowania ginekomastii (66,2%) i mastodynii (72,8%) w tej grupie pacjentów jest wysoka.

Bikalutamid nie jest zalecany pacjentom z ograniczoną postacią choroby, ponieważ wiąże się ze skróceniem oczekiwanej długości życia.

Po podaniu leków powodujących niedobór androgenów efekt jest mniej lub bardziej widoczny u większości pacjentów. Biorąc pod uwagę, że celem leczenia hormonalnego są komórki prostaty wrażliwe na androgeny, niekompletny lub zatarty efekt wskazuje na obecność populacji komórek opornych na androgeny. PSA jako marker biologiczny ma pewną zdolność predykcyjną dotyczącą odpowiedzi na leczenie hormonalne. Na przykład u pacjentów z dynamiką spadku PSA o ponad 80% po 1 miesiącu terapii hormonalnej oczekiwana długość życia jest znacznie dłuższa. Takie wskaźniki jak najniższy poziom PSA i poziom testosteronu przed leczeniem również mają zdolność predykcyjną.

Prawdopodobieństwo przejścia w opornego na androgeny raka prostaty w ciągu 24 miesięcy jest 15 razy wyższe u pacjentów, u których poziom PSA nie osiągnął niewykrywalnych wartości we krwi podczas leczenia hormonalnego. Wzrost sumy Gleasona o 1 punkt zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju opornego na androgeny raka o 70%.

Przy obliczaniu prawdopodobieństwa progresji choroby należy uwzględnić dynamikę wzrostu poziomu PSA przed rozpoczęciem leczenia i spadku poziomu w trakcie leczenia hormonalnego. Gwałtowny wzrost poziomu PSA przed rozpoczęciem leczenia i jego powolny spadek są czynnikami prognostycznie niekorzystnymi w odniesieniu do oczekiwanej długości życia pacjentów.

Prawie wszyscy pacjenci bez wyjątku, którzy klinicznie nie reagują już na leczenie hormonalne (przejście do opornego na androgeny raka prostaty), muszą znajdować się w stanie blokady androgenowej, ponieważ pozostając opornymi na brak androgenów, komórki prostaty są na nie wrażliwe. Według niektórych autorów, predyktorami oczekiwanej długości życia w tej grupie pacjentów są ogólny stan somatyczny, aktywność LDH i fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi, poziom hemoglobiny i nasilenie odpowiedzi na leczenie drugiej linii. Predyktorami są również 50% spadek poziomu PSA podczas chemioterapii, obecność lub brak chorób narządów wewnętrznych, początkowy poziom PSA.

Leczenie hormonalne skojarzone

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimalna blokada androgenów (blokada androgenów obwodowych)

Polega na równoczesnym stosowaniu inhibitora 5-a-reduktazy i niesteroidowego leku antyandrogenowego. Zaletami tego schematu leczenia są utrzymanie jakości życia i funkcji seksualnych na akceptowalnym poziomie.

Do czasu uzyskania końcowych wyników badań klinicznych nie zaleca się stosowania tego schematu leczenia.

Maksymalna blokada androgenów

Biorąc pod uwagę fakt, że po kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej we krwi utrzymuje się pewien niski poziom androgenów wydzielanych przez nadnercza, koncepcja maksymalnej blokady androgenów (połączenie kastracji i antyandrogenów) jest interesująca.

Jednakże korzyści kliniczne wynikające ze stosowania takiego schematu leczenia w codziennej praktyce klinicznej są wątpliwe.

Przeglądy systematyczne i metaanalizy ostatnio zakończonych badań na dużą skalę wykazały, że 5-letnie przeżycie pacjentów leczonych maksymalną blokadą androgenów jest o mniej niż 5% wyższe niż u pacjentów leczonych monoterapią (kastracja).

Stosowanie maksymalnej blokady androgenowej u chorych z zaawansowanymi postaciami raka prostaty wiąże się z dużą częstością występowania i nasileniem działań niepożądanych, a także ze znacznym wzrostem kosztów leczenia.

Ciągłe lub przerywane leczenie hormonalne

Po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia polegającego na blokowaniu androgenów komórki raka prostaty stają się androgenooporne: brak androgenów nie wywołuje już apoptozy w przypadku niektórych linii komórkowych.

Koncepcja przerywanej terapii hormonalnej opiera się na założeniu, że po przerwaniu terapii hormonalnej następuje dalszy rozwój guza z powodu różnicowania linii komórek wrażliwych na androgeny. Pozwala to na wielokrotne wykorzystanie zjawiska odstawienia androgenów. Dlatego przejście raka prostaty do opornego na androgeny może zostać opóźnione w czasie.

Ponadto przerywane leczenie hormonalne może poprawić jakość życia pacjentów pomiędzy cyklami leczenia i obniżyć koszty terapii.

Równoważność metod przerywanych i ciągłych w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, a także nawrotem po radykalnym leczeniu, została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych.

W jednym badaniu najniższy poziom PSA osiągnięty po 9 miesiącach wstępnego leczenia hormonalnego stanowił niezależny czynnik prognostyczny dla przeżycia pacjentów. Spadek poziomu PSA po cyklu wstępnego leczenia o mniej niż 0,2 ng/ml, mniej niż 4 ng/ml lub więcej niż 4 ng/ml odpowiadał medianie przeżycia wynoszącej odpowiednio 75 miesięcy, 44 miesiące i 13 miesięcy u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Leczenie hormonalne natychmiastowe lub opóźnione

Obecnie nie ma jasnej opinii na temat momentu rozpoczęcia leczenia hormonalnego. Wcześniej proponowane schematy sugerują możliwość rozpoczęcia terapii zarówno bezpośrednio po niepowodzeniu radykalnego leczenia, jak i po pojawieniu się klinicznych objawów przerzutów.

Sytuacja ta związana jest z brakiem możliwości ekstrapolacji wyników badań klinicznych na praktykę codzienną ze względu na ich ograniczenia.

Przebieg raka prostaty i stosowanie leczenia hormonalnego charakteryzują liczne fakty.

Po pierwsze, nawet u mężczyzn z prawidłową gospodarką hormonalną rak prostaty rozwija się przez długi okres czasu. Badania pokazują, że po nawrocie raka prostaty potrzeba 8 lat, aby doszło do przerzutów. Kolejne 5 lat od momentu przerzutów do śmierci pacjenta.

Po drugie, u 20% mężczyzn poddawanych leczeniu hormonalnemu raka prostaty przyczyna zgonu nie będzie związana z tą chorobą, podczas gdy u pozostałych przyczyną zgonu jest przejście nowotworu do postaci hormonoopornej. Jedno z prospektywnych badań randomizowanych pokazuje, że po 10 latach od rozpoczęcia leczenia hormonalnego przy życiu pozostało tylko 7% grupy pacjentów. Średnia długość życia po rozpoczęciu terapii hormonalnej wynosi 4,4 roku, po 8 latach przy życiu pozostaje około 4,5% pacjentów.

Po trzecie, leczenie hormonalne nie jest nieszkodliwe. Niezależnie od skutków ubocznych terapii, mężczyźni, którzy otrzymują leczenie hormonalne na raka prostaty, starzeją się znacznie szybciej, co prowadzi do przedwczesnej śmierci z przyczyn związanych z wiekiem.

Dlatego konieczne jest racjonalne podejście do momentu rozpoczęcia leczenia hormonalnego u pacjentów z rakiem prostaty.

Obecnie istnieje bardzo jasne stanowisko w sprawie leczenia hormonalnego u pacjentów z miejscowym rakiem prostaty. Oczekiwana długość życia tej grupy pacjentów w ramach terapii hormonalnej jest znacznie niższa niż w ramach strategii leczenia opóźnionego. Wynika to z faktu, że powołanie leczenia hormonalnego prowadzi do szybkiego starzenia się tych pacjentów, u których ryzyko zgonu z powodu raka prostaty jest już niskie.

W takiej sytuacji należy szczegółowo omówić z pacjentem decyzję o rozpoczęciu leczenia hormonalnego.

Rak prostaty z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych

Grupa badaczy z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka Pęcherza Moczowego oceniła wyniki natychmiastowego i opóźnionego leczenia lekami hormonalnymi u chorych na raka w stadium pN1-3 (badanie histologiczne po RP).

Pierwsze badanie wykazało, że po 7,1 roku obserwacji śmiertelność była wyższa w grupie leczenia odroczonego niż w grupie natychmiastowej terapii hormonalnej. Późniejsza aktualizacja tego badania wykazała, że mediana przeżycia wyniosła 13,9 roku w grupie leczenia natychmiastowego w porównaniu z 11,3 roku w grupie leczenia odroczonego. Pomimo wysokiej śmiertelności z powodu raka innego niż prostata (55% w porównaniu z 11% w grupie leczenia odroczonego), natychmiastowa terapia hormonalna miała wyraźną przewagę kliniczną.

Jednakże jednoznaczna interpretacja i obiektywność wyników tego badania są ograniczone ze względu na małą grupę badanych pacjentów (100 mężczyzn), brak wyliczenia korelacji pomiędzy długością życia a stopniem zróżnicowania komórek nowotworowych oraz brak grupy pacjentów, którzy otrzymywali wyłącznie leczenie hormonalne.

Badanie przeprowadzone przez grupę Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka Pęcherza Moczowego (302 pacjentów z chorobą w stadium pN1-3.M0 bez pierwotnego leczenia zmiany pierwotnej) wykazało, że średni czas przeżycia chorych, którzy otrzymali leczenie hormonalne bezpośrednio po rozpoznaniu choroby, wyniósł 7,8 roku w porównaniu z 6,2 roku w grupie chorych, u których zastosowano leczenie opóźnione.

Miejscowo zaawansowany i bezobjawowy przerzutowy rak prostaty

Jedno z badań przeprowadzonych przez Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 pacjentów), rozpoczęte w 1997 r. (wyniki oceniono w 2004 r.), wykazało, że u pacjentów z tej grupy natychmiastowe podanie leczenia hormonalnego ma pozytywny wpływ zarówno na czas przeżycia w przypadku nowotworu, jak i na nasilenie objawów związanych z rakiem prostaty. Jednak na tle długoterminowej obserwacji pacjentów, całkowity czas przeżycia nie zmienił się znacząco w zależności od czasu rozpoczęcia leczenia hormonalnego.

Wnioski

• Leczenia hormonalnego nie należy stosować u mężczyzn z miejscowym rakiem prostaty, ponieważ nie poprawia ono ogólnego przeżycia, a jedynie zwiększa śmiertelność z innych przyczyn.
• U pacjentów z miejscowo zaawansowanym, bezobjawowym przerzutowym i objawowym, ale nieokreślonym stopniem zaawansowania rakiem prostaty, zastosowanie natychmiastowego leczenia hormonalnego skutkuje istotnym wydłużeniem przeżycia swoistego dla nowotworu bez wpływu na całkowite przeżycie.
• U pacjentów z rakiem prostaty w stadium N+ po RP średni czas przeżycia jest istotnie dłuższy w przypadku natychmiastowego leczenia hormonalnego; w przypadku pacjentów, u których nie zastosowano leczenia pierwotnego, wydłużenie czasu przeżycia nie jest istotne statystycznie.

Monitorowanie pacjentów z rakiem prostaty poddawanych leczeniu hormonalnemu

• Pacjenci są badani po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Minimalny zakres badania to oznaczenie poziomu PSA, badanie per rectum i dokładna ocena objawów, mająca na celu uzyskanie dowodów na skuteczność leczenia i jego skutki uboczne.
• Monitorowanie stanu pacjenta odbywa się indywidualnie, z uwzględnieniem objawów, czynników prognostycznych i zaleconego leczenia.
• U pacjentów w stadium M0, u których leczenie przyniosło dobre efekty, wykonuje się badania (ocena objawów, badanie per rectum, oznaczenie PSA) co 6 miesięcy.
• U pacjentów z chorobą w stadium M1, u których leczenie przyniosło dobre efekty, wykonuje się ocenę (ocena objawów, badanie per rectum, oznaczenie PSA, morfologia krwi, kreatynina, fosfataza alkaliczna) co 3–6 miesięcy.
• W przypadku wystąpienia objawów postępu choroby lub słabej odpowiedzi na leczenie konieczne jest indywidualne podejście do monitorowania.
• Rutynowe stosowanie metod badań instrumentalnych (USG, MRI, TK, osteoscyntygrafia) w stabilnym stanie pacjenta nie jest zalecane.

Powikłania leczenia hormonalnego raka prostaty

Skutki uboczne leczenia hormonalnego u pacjentów z rakiem prostaty są znane od dawna (Tabela 33-19). Niektóre z nich negatywnie wpływają na jakość życia pacjentów, zwłaszcza młodych ludzi, podczas gdy inne mogą znacznie zwiększać ryzyko problemów zdrowotnych związanych ze zmianami związanymi z wiekiem.

Skutki uboczne leczenia hormonalnego

Kastracja
Skutki uboczne	Leczenie/profilaktyka
Zmniejszone libido	NIE
Impotencja	Inhibitory fosfodiesterazy-5, iniekcje do ciał jamistych, miejscowa terapia podciśnieniowa
Uderzenia gorąca (55-80% pacjentów)	Cyproteron, klonidyna, wenlafaksyna
Ginekomastia, mastodynia (maksymalna blokada androgenów 50%, kastracja 10-20%)	Profilaktyczna radioterapia, mammektomia, tamoksifen, inhibitory aromatazy
Przyrost masy ciała	Ćwiczenia fizyczne
Osłabienie mięśni	Ćwiczenia fizyczne
Niedokrwistość (ciężka u 13% pacjentów z maksymalną blokadą androgenów)	Preparaty erytropoetyny
Osteopenia	Ćwiczenia, suplementy wapnia i witaminy D, bisfosfoniany
Zaburzenia poznawcze	NIE
Patologia układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, udar, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)	Podawanie pozajelitowe, leki przeciwzakrzepowe
Antyandrogeny
Steroidy
Działania niepożądane farmakologiczne: zmniejszenie libido, impotencja, rzadko ginekomastia
Niefarmakologiczny
Niesteroidowy
Działania niepożądane farmakologiczne: mastodynia (40-72%), uderzenia gorąca (9-13%), ginekomastia (49-66%)	Profilaktyczna radioterapia, mammektomia, tamoksifen, inhibitory aromatazy
Niefarmakologiczny

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoza

Ryzyko złamań kości w grupie pacjentów otrzymujących leczenie hormonalne raka prostaty jest znacząco wyższe niż w populacji ogólnej. Leczenie hormonalne przez 5 lat zwiększa ryzyko złamań o 1,5 raza, a przez 15 lat – ponad 2 razy.

Diagnostykę osteoporozy przeprowadza się na podstawie absorpcjometrii rentgenowskiej w celu określenia gęstości kości udowej. Badanie wykonuje się u wszystkich mężczyzn, u których planuje się leczenie hormonalne.

Regularne ćwiczenia, rzucenie palenia i przyjmowanie suplementów wapnia i witaminy D mogą pomóc zwiększyć gęstość mineralną. Bisfosfoniany (najlepiej kwas zoledronowy) powinny być przepisywane wszystkim mężczyznom z potwierdzoną osteoporozą w celu zapobiegania osteoporozie.

Uderzenia gorąca

Uderzenia gorąca to subiektywne odczucie gorąca w górnej części ciała i głowie, któremu w sposób obiektywny towarzyszy wzmożone pocenie się.

Przypuszcza się, że przyczyną tego powikłania jest wzrost napięcia ośrodków adrenergicznych podwzgórza, patologiczne odchylenia w stężeniu beta-endorfin oraz wpływ peptydów związanych z genem kalcytoniny na ośrodki termoregulacyjne podwzgórza.

Leczenie uderzeń gorąca powinno być stosowane wyłącznie u pacjentów nietolerujących tego działania niepożądanego leczenia hormonalnego.

Cyproteron (dawka początkowa 50 mg/dobę, następnie zwiększana do 300 mg/dobę) znacząco zmniejsza częstość uderzeń gorąca ze względu na swoje działanie progestagenne.

Stosowanie estrogenów (minimalna dawka dietylostilbestrolu lub przezskórny estradiol) jest najskuteczniejsze (ponad 90% skuteczności). Jednak ciężka mastodynia i powikłania zakrzepowo-zatorowe spowodowane podawaniem estrogenów zwykle ograniczają ich stosowanie.

Leki przeciwdepresyjne (zwłaszcza selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, wenlafaksyna) zmniejszają częstość występowania uderzeń gorąca o 50%.

Funkcja seksualna

Około 20% pacjentów otrzymujących leczenie hormonalne zachowuje pewien stopień funkcji seksualnych. Libido jest bardziej negatywnie dotknięte. Tylko około 5% pacjentów zachowuje wysoki poziom zainteresowania seksualnego.

U pewnej grupy pacjentów skuteczne są doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 oraz iniekcje alprostadylu do ciał jamistych.

Ginekomastia

Ginekomastia spowodowana jest nadmiarem estrogenów w organizmie (terapia estrogenowa, obwodowa przemiana androgenów w estrogeny podczas leczenia lekami antyandrogenowymi); u 66% pacjentów przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg stwierdza się ginekomastię, z czego aż 72% zgłasza ból gruczołów piersiowych.

Aby zapobiec lub wyeliminować bolesną ginekomastię, zbadano możliwość zastosowania radioterapii (10 Gy), która jest nieskuteczna, jeśli ginekomastia już się ujawniła. W leczeniu tego powikłania stosuje się również liposukcję i mastektomię. Tamoxifen stosuje się w celu zmniejszenia nasilenia mastodynii.

Niedokrwistość

Niedokrwistość normochromowa, normocytarna występuje u 90% pacjentów otrzymujących leczenie hormonalne raka prostaty. Z reguły obserwuje się spadek zawartości hemoglobiny o około 10%. Stężenie hemoglobiny zmniejsza się po 1 miesiącu u większości mężczyzn (87%) i powraca do wartości wyjściowych po 24 miesiącach z powodu mechanizmów kompensacyjnych.

W leczeniu anemii, niezależnie od etiologii, stosuje się preparaty rekombinowanej erytropoetyny. Anemia jest odwracalna po zaprzestaniu terapii hormonalnej w ciągu roku.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]