Rak prostaty z przerzutami: leczenie

Z definicji lokalnie zaawansowany i przerzutowy rak gruczołu krokowego nie nadaje się do radykalnego leczenia. Historycznie większość pacjentów była reprezentowana tą formą choroby. Niemniej jednak, wraz z nadejściem ery selekcji PSA, sytuacja zmieniła się na lepsze, jednak pomimo tego na świecie jest wielu mężczyzn, u których zdiagnozowano chorobę na późnym etapie.

Lokalnie zaawansowany rak prostaty obejmuje rozprzestrzenianie się poza kapsułkę bez obecności odległych przerzutów i przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Przerzutowy rak gruczołu krokowego oznacza przerzuty w węzłach chłonnych, przerzuty do kości lub przerzuty w tkankach miękkich

Główną metodą leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanymi i przerzutowymi postaciami raka prostaty jest leczenie hormonalne.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonalne leczenie raka prostaty

Skuteczność leczenia hormonalnego (kastracja operacyjna i podawanie estrogenu) u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty po raz pierwszy wykazano w 1941 r.

Od tego momentu hormonoterapia jest jedną z głównych metod leczenia pacjentów z zaawansowanymi postaciami raka prostaty. Obecnie zastosowanie terapii hormonalnej nie ogranicza się do grupy pacjentów z przerzutową postacią choroby, stosując ją jako monoterapię lub jako część leczenia multimodalnego omawia się również w przypadku nieprzerzutowego raka gruczołu krokowego

Molekularne podstawy hormonalnej kontroli prostaty

Wzrost, aktywność funkcjonalna i proliferacja komórek gruczołu krokowego są możliwe przy odpowiedniej stymulacji androgenowej. Główny androgen, krążący we krwi, testosteron. Nie posiada onkogennych właściwości, konieczne jest do wzrostu komórek nowotworowych.

Głównym źródłem androgenów w męskim jądrze, około 5-10% androgenów syntetyzuje nadnercza. Ponad połowa testosteronu wiąże się we krwi z hormonem płciowym, około 40% z albuminą. Funkcjonalnie aktywny. Niepowiązana forma testosteronu wynosi tylko 3%.

Po biernej dyfuzji przez błonę komórkową testosteron ulega przemianie w dihydrotestosteron pod wpływem enzymu 5-a-reduktazy. Pomimo tego, że fizjologiczne efekty testosteronu i dihydrotestosteronu są podobne, ta ostatnia ma 13 razy więcej aktywności. Biologiczny efekt obu substancji uzyskuje się poprzez wiązanie z receptorami androgenowymi znajdującymi się w cytoplazmie komórek. Później kompleks ligand-receptor przesuwa się do jądra komórki, gdzie łączy się ze specyficznymi strefami promotorowymi genów.

Wydzielanie testosteronu znajduje się pod regulacyjnym wpływem osi podwzgórze-przysadka-gonady. LHRH wydzielany przez podwzgórze stymuluje wydzielanie LH i FSH w przednim płacie przysadki. Działanie LH ma na celu stymulowanie uwalniania testosteronu przez śródmiąższowe komórki Leydiga w jądrach.

Negatywne sprzężenie zwrotne od podwzgórza jest dostarczane przez androgeny i estrogeny, utworzone z androgenów w wyniku biotransformacji krążących we krwi.

Regulacja syntezę androgenu w gruczołach nadnerczowych następuje przez „podwzgórza (czynnik uwalniający kortykotropinę), mózgowa (hormon adrenokortykotropowy) - nadnerczy (androgenów)” osi mechanizmu sprzężenia zwrotnego. Prawie wszystkie androgeny wydzielane przez nadnercza są w stanie związanym z albuminą, ich aktywność funkcjonalna jest niezwykle niska w porównaniu z testosteronem i dihydrotestosteronem. Poziom androgenów. Wydzielany przez nadnercze, pozostaje na tym samym poziomie po obustronnej ortektomii.

Pozbawianie androgenów komórek gruczołu krokowego jest zakończone przez ich apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki).

Stworzenie blokady androgenowej

Obecnie stosuje się dwie główne zasady w celu utworzenia blokady androgenowej:

• supresja wydzielania androgenu przez jądra z powodu kastracji lekowej lub operacyjnej;
• hamowanie działania androgenu krążącego we krwi na poziomie oddziaływania receptorowego w komórkach prostaty (antyandrogeny).

Połączenie tych dwóch zasad znajduje odzwierciedlenie w koncepcji "maksymalnej (lub całkowitej) blokady androgenowej"

[9], [10], [11], [12],

Zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi (kastracja)

Dwustronna orchiektomia

Obustronna orchiektomia w krótkim czasie prowadzi do obniżenia poziomu testosteronu o mniej niż 50 ng / dl (w oparciu o wyniki operacji, ten poziom uważa się za kastrację). 24 godziny po kastracji operacyjnej stężenie testosteronu zmniejsza się o 90%. Biorąc to pod uwagę, obustronna orchiektomia jest uważana za "złoty" standard tworzenia blokady androgenowej, skuteczność wszystkich innych metod jest oceniana w porównaniu z tą operacją.

Można wykonać tę operację w warunkach ambulatoryjnych w znieczuleniu miejscowym w jednej z dwóch metod: pełne wycięcie jądra lub podtorebkowa wycięcie jądra z zachowaniem najądrza i osłonki pochwowej trzewnego liść. Stomatologia podtorebkowa pozwala pacjentom uniknąć negatywnego efektu psychologicznego "pustego" moszny, jednak urolog musi zwrócić uwagę na całkowite usunięcie tkanki śródbłonka zawierającej komórki Leydiga. Przy technicznie poprawnej operacji wyniki orchidektomii protetycznej i podtorebkowej są identyczne.

W ostatnich latach możemy zauważyć spadek częstości operacyjnego kastracji związanej z diatoniką choroby we wczesnym stadium, a także stosowanie farmakologicznych metod leczenia równoważnych wydajności kastracyjnej.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeny

Estrogeny mają wieloskładnikowy mechanizm działania:

• zmniejszenie wydzielania LHRH z powodu mechanizmu sprzężenia zwrotnego:
• inaktywacja androgenów;
• bezpośrednie tłumienie funkcji komórki Leydiga:
• bezpośredni wpływ cytotoksyczny na nabłonek prostaty (udowodniono tylko in vitro).

Najczęściej stosowanym estrogenem jest dietylostilbestrol. Stosowanie estrogenów jest ograniczone ze względu na wysoki stopień ryzyka kardiotoksyczności i powikłania naczyniowe (właściwości skrzeplin metabolitów estrogenów), nawet przy niskiej dawce (1 mg), jednak porównywalna ze skutecznością operacyjnego kastracji.

Obecnie zainteresowanie terapią estrogenową opiera się na trzech pozycjach.

• W porównaniu z agonistami receptorów LHRH, estrogeny są tańsze i nie prowadzą do niebezpiecznych skutków ubocznych (osteoporoza, zaburzenia funkcji poznawczych).
• Estrogeny są wysoce skuteczne u pacjentów z opornym na androgeny rakiem gruczołu krokowego.
• Obecnie odkryto nowe receptory dla estrogenów klasy beta. Przypuszczalnie związane z onkogenezą w prostacie.

Aby zapobiec toksyczności estrogenów na układ sercowo-naczyniowy, sugeruje się stosowanie pozajelitowej drogi podawania leku (w celu wykluczenia tworzenia się toksycznych metabolitów, ze względu na działanie pierwszego przejścia przez wątrobę), jak również leków kardioprotekcyjnych. Niemniej jednak badania wykazały, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych w celu ich działania ochronnego przed angioprotycznością nie zmniejsza w rzeczywistości ryzyka powikłań tromowo-zatorowych.

[21], [22],

Inhibitory hormonu uwalniającego

Agoniści receptorów uwalniającego hormonu (LHRH) (buserelina, goserelina, leuprorelina, tryptorenyl) są syntetycznymi analogami LHRH. Mechanizm ich działania polega na początkowej stymulacji receptorów LHRH przysadki i uwalnianiu LH i FSH, które zwiększają produkcję testosteronu przez komórki Leydiga. Po 2-4 tygodniach mechanizm sprzężenia zwrotnego hamuje syntezę przysadki LH i FSH, co prowadzi do obniżenia poziomu testosteronu we krwi przed kastracją. Niemniej jednak, zastosowanie agonistów receptora LHRH nie pozwala na osiągnięcie tego w około 10% obserwacji.

Metaanaliza 24 głównych badaniach z udziałem około 6600 pacjentów, wykazały, że średnia długość życia pacjentów z rakiem prostaty w warunkach monoterapia agonistami receptora LHRH nie różniły się od pacjentów, którzy przeszli zabieg usunięcia jąder dwustronnej.

Początkowe "wybuchy" stężenia LH, a w związku z tym testosteronu we krwi, rozpoczyna się 2 3 dni po wstrzyknięciu tych leków i trwa do 10-20 dni. Taki "wybuch" może prowadzić do zagrażającego życiu nasilenia objawów choroby, zwłaszcza u pacjentów o typowych formach. Wśród nich należy wymienić objawy bólu kości, ostre zatrzymanie moczu, niewydolności nerek spowodowanej niedrożności moczowodu, kompresję rdzenia kręgowego, poważnych komplikacji w układzie sercowo-naczyniowym seodechno tendencji do nadkrzepliwości. Istnieją różnice między zjawiskami "ogniska klinicznego" a "wybuchem biochemicznym" (wzrost poziomu PSA). Najbardziej dotknięci pacjenci to pacjenci z dużą ilością uszkodzeń tkanki kostnej, które są objawowe (około 4-10% pacjentów z chorobą stopnia Ml).

Podczas stosowania agonistów receptora LHRH konieczne jest jednoczesne przepisywanie leków antyandrogennych, co zapobiega opisywanym niepożądanym działaniom podwyższonego poziomu testosteronu. Antyandrogeny stosuje się przez 21-28 dni.

W przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem kompresji rdzenia kręgowego konieczne jest stosowanie środków prowadzących do szybkiego obniżenia poziomów testosteronu we krwi (operacyjna kastracja, antagoniści LHRH).

Uwalnianie antagonistów receptorów hormonalnych

Podawanie antagonistów receptora LHRH (cetroreliksu) prowadzi do szybkiego spadku poziomu testosteronu z powodu blokady receptorów LHRH w przysadce: w ciągu 24 godzin po podaniu stężenie LH zmniejsza się do 84%. Biorąc to pod uwagę, nie ma potrzeby przepisywania leków antyandrogennych ze względu na brak zjawiska "flash".

Skuteczność monoterapii antagonistami LHRH jest porównywalna do skuteczności agonistów LHRH w połączeniu z antyandrogenami.

Możliwość powszechnego stosowania leków w tej grupie komplikuje szereg faktów. Większość antagonistów receptorów LHRH może powodować poważne reakcje alergiczne, w których pośredniczy histamina, w tym po wcześniejszym pomyślnym powoływaniu. Biorąc to pod uwagę. Leki te są przepisywane pacjentom, którzy odmówili operacyjnej kastracji, dla której nie są możliwe pozostałe opcje leczenia hormonalnego.

Personel medyczny monitoruje pacjenta w ciągu 30 minut po podaniu leku ze względu na wysokie ryzyko reakcji alergicznych.

Inhibitory syntezy androgenów

Ketokonazol jest doustnym lekiem przeciwgrzybiczym, który hamuje syntezę androgenów przez nadnercza i testosteron przez komórki Leydiga. Efekt po podaniu leku występuje bardzo szybko, czasami w ciągu 4 godzin po przyjęciu: działanie ketokonazolu jest również szybko odwracalne, dlatego do utrzymania testosteronu na niskim poziomie wymagany jest stały schemat dawkowania (400 mg co 8 godzin).

Ketokonazol jest dość dobrze tolerowanym i skutecznym lekiem, przepisywany jest pacjentom, u których leczenie hormonalne pierwszego rzutu było nieskuteczne.

Pomimo szybko rozwijającego się efektu, przedłużone leczenie ketokonazolem u pacjentów bez współistniejącej modulacji hormonalnej (chirurgicznej, kastracyjnej) prowadzi do stopniowego wzrostu poziomu testosteronu we krwi do prawidłowych wartości w ciągu 5 miesięcy.

W chwili obecnej stosowanie ketokonazolu jest ograniczone do grupy pacjentów z opornym na leczenie androgenem rakiem prostaty.
Skutki uboczne leczenia ketokonazolem: ginekomastia, letarg, ogólne osłabienie, zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia widzenia, nudności.
Biorąc pod uwagę supresję czynności nadnerczy, ketokonazol jest zazwyczaj przepisywany w skojarzeniu z hydrokortyzonem (20 mg dwa razy na dobę).

Leczenie antyandrogenowe

Antyandrogeny blokują receptory wewnątrzkomórkowe, wykazując większe powinowactwo niż testosteron, tym samym indukując apoptozę komórek prostaty.

Doustnie przepisane antyandrogeny dzieli się na dwie główne grupy:

• antyandrogeny mające strukturę steroidową (cyproteron, medroksyprogesteron);
• niesteroidowe antyandrogeny (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Antyandrogeny, steroidowe również hamujący wpływ na przysadkę, co ma miejsce na skutek spadku poziomu testosteronu, podczas gdy leczenie niesteroidowe leki poziomu testosteronu normalnym lub lekko podwyższonej.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antyandrogeny niesteroidowe

Ciproteron jest jednym z pierwszych i najbardziej znanych leków z grupy antyandrogenów o bezpośrednim działaniu blokującym receptory androgenowe, co również zmniejsza stężenie testosteronu we krwi z powodu supresji centralnej (właściwości progestagenne). Ciproteron przyjmuje się doustnie, zalecana dawka wynosi -100 mg 2-3 razy na dobę.

W monoterapii skuteczność cyproteronu jest porównywalna do flutamidu.

Skutki uboczne są spowodowane cyproteronu gipogonadnzmom (spadek libido, impotencja, zmęczenie), do 10% pacjentów mogą wystąpić poważne powikłania układu sercowo-naczyniowego, co ogranicza stosowanie tego leku. Ginekomastia jest efektem ubocznym mniej niż 20% mężczyzn przyjmujących cyproteron. W literaturze wymieniono rzadkie obserwacje piorunującej hepatotoksyczności.

Niesteroidowe antyandrogeny ("czyste" antyandrogeny)

Blokowanie receptorów androgennych przez antyandrogeny prowadzi do zwiększenia stężenia LH i testosteronu o około 1,5-krotnie ze względu na mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego do podwzgórza. Brak spadku poziomu testosteronu pozwala uniknąć wielu skutków ubocznych spowodowanych hipogonadyzmem: utratą libido, złym stanem zdrowia, osteoporozą.

Chociaż bezpośrednie porównanie trzech leków stosowanych (bikalutamid, flutamid, nilutamid) prowadzi się w monoterapii, nie różnią się w ekspresji farmakologicznych skutków ubocznych: ginekomastii, mastodynia, gorąca. Jednak Bnalutamyl jest nieco bezpieczniejszy w porównaniu z nilutamidem i flutamidem.

Ginekomastia, mastodynia, uderzenia gorąca są spowodowane przez obwodowe aromatyzowanie nadmiaru testosteronu do zestradiolu.
Toksyczność dla przewodu żołądkowo-jelitowego (głównie biegunki) jest bardziej typowa dla pacjentów przyjmujących flutamyl. Hepatotoksyczne (od płuc do postaci piorunujących) w pewnym stopniu wszystkie antyandrogeny, w związku z tym konieczne jest okresowe monitorowanie czynności wątroby.

Pomimo faktu, że mechanizm działania "czystych" antyandrogenów nie implikuje redukcji testosteronu, długoterminowe zachowanie funkcji erekcji jest możliwe tylko u co piątego pacjenta.

Nilutamid. Do chwili obecnej nie ma badań dotyczących stosowania tego leku do monoterapii raka prostaty w porównaniu z innymi antyandrogenami lub kastracją.

Niedawne badania dotyczące stosowania nilutamidu jako leku drugiego rzutu w leczeniu pacjentów z opornym na androgeny rakiem prostaty wykazały dobrą odpowiedź na leczenie.

Niefarmakologiczne efekty uboczne obejmują niewyraźne widzenie (nilutamid ciągłym ciemnym adaptacji po odbicia - około 25% pacjentów), 1% pacjentów będzie dostępna śródmiąższowe zapalenie płuc (do zwłóknienia płuc), uszkodzenie wątroby, nudności, uczulenie na alkoholu.

Okres półtrwania nilutamidu wynosi 56 h. Eliminacja następuje przy udziale układu wątrobowego cytochromu P450. Zalecana dawka leku to 300 mg raz dziennie przez 1 miesiąc, a następnie utrzymywać dawkę 150 mg raz na dobę.

Flutamid jest pierwszym lekiem z rodziny "czystych" antyandrogenów. Flutamid jest prolekiem. Okres półtrwania czynnego metabolitu, 2-hydroksyflutamidu, wynosi 5-6 godzin, co wymaga 3-krotnego dziennego schematu dawkowania (250 mg 3 razy na dobę). Wydalanie 2-hydroksyflutamidu odbywa się przez nerki. W przeciwieństwie do antyandrogenów steroidowych, nie występują działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów w organizmie lub powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi

Zastosowanie flutamidu w monoterapii w porównaniu z wycięciem sutka i maksymalną blokadą androgenów nie wpływa na oczekiwaną długość życia pacjentów z zaawansowanymi postaciami raka prostaty.

Niefarmakologiczne działania niepożądane - biegunka, hepatotoksyczność (rzadko - piorunujące formy).

Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem o długim okresie półtrwania (6 dni). Bikalutamid przepisywany jest raz dziennie, charakteryzuje się wysoką podatnością.

Bikalutamid ma największą aktywność i najlepszy profil bezpieczeństwa wśród "czystych" antyandrogenów. Na farmakokinetykę leku nie ma wpływu wiek, niewydolność nerek i wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu.

U większości pacjentów poziom testosteronu we krwi pozostaje niezmieniony. Stosowanie bikalutamidu w dawce 150 mg u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi i przerzutowymi postaciami choroby jest porównywalne pod względem skuteczności w kastracji chirurgicznej lub lekowej. Jednocześnie ma znacznie lepszą tolerancję z punktu widzenia aktywności seksualnej i fizycznej. Częstość występowania ginekomastii (66,2%) i mastodynii (72,8%) w tej grupie chorych jest jednak wysoka.

Nie zaleca się stosowania bikalutamidu u pacjentów z ograniczonymi postaciami choroby, ponieważ wiąże się to ze spadkiem oczekiwanej długości życia. Odpowiedź na leczenie hormonalne

Po przepisaniu leków, które powodują deprywację androgenów. Efekt jest mniej lub bardziej oczywisty u większości pacjentów. Biorąc pod uwagę, że celem leczenia hormonalnego są wrażliwe na androgeny komórki gruczołu krokowego, niepełny lub wymazany efekt wskazuje na obecność populacji komórek opornych na androgeny. PSA jako marker biologiczny ma pewną zdolność predykcyjną w odpowiedzi na leczenie hormonalne. Na przykład, u pacjentów z dynamiką spadku PSA o ponad 80% po 1 miesiącu terapii hormonalnej, oczekiwana długość życia jest znacznie większa. Zdolności predykcyjne są również takimi wskaźnikami, jak nadir PSA i poziom testosteronu przed rozpoczęciem leczenia.

Prawdopodobieństwo przejścia na oporną na androgeny postać raka prostaty w ciągu 24 miesięcy jest 15 razy większe u pacjentów, u których poziom PSA na tle leczenia hormonalnego nie osiągnął niewykrywalnych wartości we krwi. Wzrost wyniku Gleasona o 1 punkt zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju raka refrakcji androgenów o 70%.

Przy obliczaniu prawdopodobieństwa progresji choroby konieczne jest uwzględnienie dynamiki wzrostu ilości PSA przed rozpoczęciem leczenia i obniżenia poziomu leczenia hormonalnego. Gwałtowny wzrost poziomu PSA przed rozpoczęciem leczenia i jego powolny spadek są prognostycznie niekorzystnymi czynnikami dotyczącymi oczekiwanej długości życia pacjentów.

Prawie wszyscy pacjenci bez wyjątku, klinicznie nie reagują na leczenie hormonalne (przejście do androgenów w postaci opornego nowotworu prostaty), powinny być w stanie blokady androgenów jak pozostały materiał ogniotrwały, aby przy braku androgenów, komórki prostaty są wrażliwe na nich. Według niektórych autorów, predyktorami długości życia tych pacjentów - ogólny stan somatycznych LDH alkaliczne poziomy aktywności fosfatazy i hemoglobiny w osoczu i nasilenie odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu. Również czynniki prognostyczne to 50% redukcja poziomów PSA w stosunku do chemioterapii, obecność lub brak chorób wewnętrznych, wyjściowy poziom PSA.

Połączone leczenie hormonalne

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimalna blokada androgeniczna (obwodowa blokada androgenowa)

Zakłada równoczesne stosowanie inhibitora 5-a-reduktazy i niesteroidowego leku przeciw-androgenowego. Zalety tego schematu leczenia - zachowanie jakości życia i funkcji seksualnych na akceptowalnym poziomie

Do czasu uzyskania ostatecznych wyników badań klinicznych nie zaleca się stosowania tego schematu.

Maksymalna blokada androgenowa

Biorąc pod uwagę, że po kastracji chirurgicznej lub lekowej utrzymuje się pewien niski poziom androgenów wydzielanych przez nadnercze we krwi, koncepcja maksymalnej blokady androgenicznej (połączenie kastracji i antyandrogenów) jest interesująca.

Niemniej jednak, kliniczna korzyść z takiego schematu jest wątpliwa w kontekście rutynowej praktyki klinicznej.

Systematyczne przeglądy i metaanalizy niedawno zakończonych badań na dużą skalę wykazały, że 5-letnie przeżycie pacjentów na tle maksymalnej blokady androgenicznej jest wyższe niż u pacjentów otrzymujących monoterapię (kastrację) o mniej niż 5%.

Zastosowanie maksymalnej blokady androgenowej u pacjentów z zaawansowanymi postaciami raka prostaty wiąże się z dużą częstością i nasileniem działań niepożądanych, a także znacznym wzrostem kosztów leczenia.

Ciągłe lub przerywane leczenie hormonalne

Po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia mającego na celu pozbycie się androgenów, komórkom nowotworowym w prostacie nadano status oporności na androgeny: brak androgenów nie służy już jako wyzwalacz apoptozy dla pewnych linii komórkowych.

Pojęcie przerywanego leczenia hormonalnego opiera się na założeniu, że. że po zniesieniu terapii hormonalnej dalszy rozwój nowotworu wynika z różnicowania wrażliwej na androgeny linii komórkowej. Pozwalając tym samym na wielokrotne stosowanie zjawiska wycofania androgenu. Dlatego przejście raka gruczołu krokowego do opornego na androgeny może zostać odłożone w czasie.

Ponadto przerywane leczenie hormonalne może poprawić jakość życia pacjentów pomiędzy cyklami terapeutycznymi, a także obniżyć koszty leczenia.

Równoważność podejść przerywanych i ciągłych w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, a także nawrót po radykalnym leczeniu została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych.

W jednym badaniu nadir PSA, osiągnięty po 9 miesiącach wstępnego leczenia hormonalnego, służył jako niezależny czynnik prognostyczny w oczekiwanej długości życia pacjentów. Obniżenie poziomu PSA po cyklu leczenia indukcyjnego jest mniejsze niż 0,2 ng / ml, mniejsze niż 4 ng / ml, 4 ng / ml odpowiada średniej długości życia pacjentów z powszechnych form raka prostaty, 75 miesięcy, 44 miesięcy i 13 miesięcy, odpowiednio.

[33], [34], [35], [36]

Natychmiastowe lub opóźnione leczenie hormonalne

Obecnie nie ma jasnej opinii na temat terminu rozpoczęcia leczenia hormonalnego. Proponowane wcześniej schematy sugerują możliwość rozpoczęcia leczenia zarówno natychmiast po niepowodzeniu radykalnego leczenia, jak i po pojawieniu się klinicznych objawów przerzutów.

Sytuacja ta jest związana z brakiem możliwości ekstrapolacji wyników badań klinicznych z powodu ich ograniczeń w codziennej praktyce.

Przebieg raka prostaty i stosowanie leczenia hormonalnego charakteryzuje wiele faktów.

Po pierwsze, nawet u mężczyzn, nienaruszonych w planie hormonalnym, progresja raka prostaty zajmuje dużo czasu. Badania wykazują, że po nawrocie raka gruczołu krokowego przed wystąpieniem przerzutów wynosi 8 lat. 5 kolejnych lat od momentu przerzutu do śmierci pacjenta.

Po drugie, u 20% mężczyzn na tle hormonalnego leczenia raka prostaty, przyczyna zgonu nie będzie związana z tą chorobą, podczas gdy reszta przyczyny śmierci - przejście raka w postać oporną na hormony. Pokazano jedno prospektywne, randomizowane badanie. że w ciągu 10 lat od rozpoczęcia leczenia hormonalnego w grupie pacjentów tylko 7% pozostało przy życiu. Średnia długość życia po rozpoczęciu terapii hormonalnej wynosi 4,4 roku, po 8 latach około 4,5% pacjentów pozostaje przy życiu.

Po trzecie, leczenie hormonalne nie jest wcale nieszkodliwe. Nie biorąc pod uwagę skutków ubocznych terapii, mężczyźni otrzymujący hormonoterapię na raka prostaty starzeją się znacznie szybciej, co prowadzi do wczesnej śmierci z przyczyn związanych z wiekiem.

W związku z tym potrzebne jest rozsądne podejście do terminu rozpoczęcia leczenia hormonalnego u pacjentów z rakiem prostaty.

Obecnie istnieje zdecydowane stanowisko dotyczące leczenia hormonalnego u chorych na zlokalizowany rak prostaty. Średnia długość życia tej grupy pacjentów w warunkach terapii hormonalnej jest znacznie niższa niż w przypadku strategii odroczonego leczenia. Wynika to z faktu. że leczenie hormonalne prowadzi do szybkiego starzenia się tych pacjentów, którzy mają ryzyko śmierci z powodu raka prostaty i są tak niskie.

W tej sytuacji ustalenie leczenia hormonalnego powinno być szczegółowo omówione z pacjentem.

Rak prostaty z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych

Wyniki są natychmiastowe i odroczony leczenie terapii hormonalnej u pacjentów ze stadium choroby PNL-H (badanie histologiczne po Rp), grupa badaczy oceniano Eastern Cooperative Oncology Grour (The ECoG) i Europejskiego Centrum Badań i Leczenia raka pęcherza moczowego.

Pierwsze badanie wykazało, że po 7,1 latach obserwacji śmiertelność w grupie pacjentów z odroczonym leczeniem przewyższała śmiertelność w grupie pacjentów z natychmiastową terapią hormonalną. Późniejsza aktualizacja informacji na temat tego badania wykazała, że średnia długość życia z natychmiastowym leczeniem wynosi 13,9 lat w porównaniu do 11,3 lat u pacjentów z opóźnioną terapią choroby. Pomimo wysokiej śmiertelności z przyczyn niezwiązanych z rakiem prostaty (55 vs 11% w grupie z odroczonym leczeniem), natychmiastowe zastosowanie leczenia hormonalnego miało niewątpliwą przewagę kliniczną.

Niemniej jednak, oczywiste interpretacja i obiektywny wyników tego badania są ograniczone ze względu na małe grupy badanych pacjentów (100 mężczyzn), brak obliczenia korelacji długości życia i stopień różnicowania komórek nowotworowych, brak grupie pacjentów, którzy otrzymywali tylko leczenie hormonalne.

Badania przeprowadzone przez grupę z Europejskiego Centrum Badań i Leczenia Raka pęcherza (302 pacjentów w stadium Pn1-Z choroby. M0 bez wcześniejszego leczenia współistniejącej trzonu) wykazały, że średnia długość życia pacjentów otrzymujących leczenie hormonalne bezpośrednio po rozpoznaniu wynosiła 7,8 lat w porównaniu z 6,2 lat w grupie pacjentów z opóźnionym leczeniem.

Miejscowy i bezobjawowy przerzutowy rak prostaty

W jednym badaniu Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Śledczy Group (934 pacjentów), uruchomiona w 1997 Więcej godu (2004 Wyniki oceniano w roku), wykazano, że dla tej grupy pacjentów natychmiastowe leczenie hormonem zadanie ma pozytywny wpływ zarówno na rakovo- oczekiwana długość życia oraz nasilenie objawów związanych z rakiem prostaty. Niemniej jednak, w kontekście długoterminowej obserwacji pacjentów, ogólna oczekiwana długość życia nie zmieniła się znacząco, w zależności od czasu rozpoczęcia leczenia hormonalnego.

Wnioski

• Leczenia hormonalnego nie można stosować u mężczyzn z miejscowym rakiem prostaty, ponieważ nie prowadzi to do wydłużenia ogólnej długości życia, a jedynie do pogorszenia wskaźnika śmiertelności z innych przyczyn.
• U pacjentów z miejscowo zaawansowanym, bezobjawowym rakiem z przerzutami i objawami, ale nie z rakiem prostaty, zastosowanie natychmiastowego leczenia hormonalnego prowadzi do znacznego wzrostu oczekiwanej długości życia raka, bez wpływu na całkowity czas przeżycia.
• U pacjentów z rakiem prostaty z stadium N + po RP średnia długość życia jest znacznie wyższa przy zastosowaniu natychmiastowego leczenia hormonalnego, u pacjentów bez leczenia pierwotnego wzrost oczekiwanej długości życia nie jest znaczący.

Obserwacja pacjentów z rakiem prostaty poddawanych leczeniu hormonalnym

• Pacjenci są badani po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Minimalna objętość badania: określenie poziomu PSA, badanie cyfrowe odbytnicy i staranna ocena objawów, mające na celu uzyskanie dowodów skuteczności leczenia i jego skutków ubocznych.
• Obserwacja pacjenta odbywa się indywidualnie, biorąc pod uwagę objawy, czynniki prognostyczne i przepisane leczenie.
• Pacjenci z chorobą stopnia M0 z dobrą odpowiedzią na leczenie są badani (punktacja objawowa, badanie odbytnicy cyfrowej, oznaczanie PSA) co 6 miesięcy.
• Pacjenci z niewydolnością M1 z dobrą odpowiedzią na leczenie, są badane (ocena objawów, badanie palpacyjne, PSA, ogólnie kliniczne morfologii krwi, kreatyniny, fosfatazy alkalicznej) co 3-6 miesięcy.
• W przypadkach, w których występują oznaki progresji choroby lub słaba odpowiedź na leczenie, konieczne jest indywidualne podejście do monitorowania.
• Nie zaleca się rutynowego stosowania metod instrumentalnych (USG, MRI, CT, osteoscintigraphy) o stabilnym statusie pacjenta.

Powikłania hormonalnego leczenia raka prostaty

Skutki uboczne hormonalnego leczenia pacjentów z rakiem są znane od dawna (tabele 33-19). Niektóre z nich Cosine negatywnie wpływają na jakość życia pacjentów, zwłaszcza młodych, podczas gdy inni mogą znacznie zwiększyć ryzyko problemów zdrowotnych związanych ze zmianami związanymi z wiekiem.

Skutki uboczne leczenia hormonalnego

Kastracja
Efekty uboczne	Leczenie / profilaktyka
Zmniejszone libido	Nie
Impotencja	Inhibitory fosfodiesterazy-5, zastrzyk domaciczny, terapia z lokalnym podciśnieniem
Uderzenia gorąca (55-80% pacjentów)	Cyproteron, klonidyna. Wenlafaksyna
Ginekomastia, mastodynia (50% maksymalna blokada androgenów, 10-20% kastracja)	Profilaktyczna radioterapia, mammektomia, tamoksyfen, inhibitory aromatazy
Przyrost wagi	Ćwicz
Słabość mięśni	Ćwicz
Niedokrwistość (ciężka u 13% pacjentów z maksymalną blokadą androgenową)	Preparaty erytropoetyn
Osteopenia	Ćwiczenie, preparat wapnia i witaminy D, bisfosfonian
Zaburzenia poznawcze	Nie
Patologia układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, udar, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)	Podawanie pozajelitowe, antykoagulanty
Antiandrogenı
steryd
Farmakologiczne działania niepożądane: zmniejszenie libido, impotencja, rzadko ginekomastia
Niefarmakologiczne
Niesteroidowe
Farmakologiczne działania niepożądane: mastodynia (40-72%), uderzenia gorąca (9-13%), ginekomastia (49-66%)	Profilaktyczna radioterapia, mammektomia, tamoksyfen, inhibitory aromatazy
Niefarmakologiczne

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoza

Prawdopodobieństwo złamań kości w grupie pacjentów leczonych hormonalnie z powodu raka prostaty jest znacznie wyższe niż w populacji. Leczenie hormonalne przez 5 lat zwiększa ryzyko złamań 1,5 raza, ponad 15 lat - ponad 2 razy.

Rozpoznanie oteoporozy polega na wykonaniu absorpcjometrii rentgenowskiej w celu określenia gęstości kości udowej, wykonywanej przez wszystkich mężczyzn planujących leczenie hormonalne.

Polepszyć gęstość mineralną umożliwienia regularnego wysiłku, rzucenia palenia i zastosowanie wapń i witaminę D. W celu uniknięcia osteoporozy pomocą leków z grupy bisfosfonianów bisfosfoniany (korzystnie kwas zoledronowy) powinny być podawane do wszystkich z potwierdzoną osteoporozy.

Uderzenia gorąca

Uderzenia gorąca są subiektywnym odczuciem ciepła w górnej części ciała i głowy. Obiektywnie towarzyszy nadmierna potliwość.

Prawdopodobnie przyczyną tego powikłania zwiększona centrów tonu adrenergicznych podwzgórza patologiczne zmiany w stężeniu beta-endorfiny, wpływ peptydów, związany z genem kalcytoniny, na centrum termoregulacji podwzgórza.

Leczenie uderzeń gorąca powinno być wykonywane tylko u pacjentów, którzy nie tolerują tego skutku ubocznego leczenia hormonalnego.

Cyproteron (dawka początkowa 50 mg / dzień, dalsze miareczkowanie do 300 mg / dobę) ze względu na działanie progestagenne znacznie zmniejsza częstotliwość uderzeń gorąca.

Szczególnie skuteczne jest stosowanie estrogenów (dietylenostilbestrol w minimalnej dawce lub estradiol w postaci przezskórnej) (skuteczność ponad 90%). Niemniej jednak poważne powikłania mastodynii i powikłania zakrzepowo-zatorowe z powodu podawania estrogenu z reguły ograniczają ich stosowanie.

Leki przeciwdepresyjne (w szczególności selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, wenlafaksyna) zmniejszają częstość występowania uderzeń gorąca o 50%.

Funkcja seksualna

Około 20% pacjentów otrzymujących hormonoterapię zachowuje w ten czy inny sposób funkcje seksualne. Libido jest bardziej dotknięte. Tylko około 5% pacjentów zachowuje wysoki poziom zainteresowania seksualnego.

U pewnej grupy pacjentów skuteczne są doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5, cewnikowe iniekcje alprostadilu.

Ginekomastia

Ginekomastia jest spowodowana nadmiarem estrogenów w organizmie (terapia estrogenowa, obwodowa transformacja androgenów do estrogenów w leczeniu leków antyandrogenowych); do 66% pacjentów przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg. Wykrywają ginekomastię, z czego aż 72% wskazuje na ból w gruczołach sutkowych.

Aby zapobiec lub wyeliminować bolesne ginekomastię, zbadano możliwość zastosowania radioterapii (10 Gy), co jest nieskuteczne, jeśli ginekomastia już się zamanifestowała. Liposukcja i mastektomia są również stosowane w leczeniu tej powikłania. Aby zmniejszyć ciężkość mastodiny, należy stosować tamoksyfen.

Anemia

Normochromiczna niedokrwistość normocytowa występuje u 90% pacjentów leczonych hormonalnie z powodu raka prostaty. Z reguły obserwuje się spadek zawartości hemoglobiny o około 10%. Stężenie hemoglobiny zmniejsza się po 1 miesiącu. U większości mężczyzn (87%) powraca do wartości wyjściowych po 24 miesiącach z powodu mechanizmów wyrównawczych.

W leczeniu niedokrwistości, niezależnie od etiologii, stosuje się rekombinowane preparaty erytropoetyny. Niedokrwistość jest odwracalna po zniesieniu terapii hormonalnej przez rok.

[42], [43], [44]