Rebetol

Rebetol jest lekiem przeciwwirusowym.

Wskazania Rebetola

Lek stosuje się wyłącznie w skojarzeniu z interferonem α-2b lub peginterferonem α-2b w przypadku następujących schorzeń:

• przewlekłe zapalenie wątroby typu C u osób, które wcześniej przeszły cykl leczenia interferonem α-2b/peginterferonem i uzyskały pozytywną odpowiedź na tę terapię (stabilizację poziomu ALT) – w przypadku nawrotu choroby;
• nieleczone wcześniej wirusowe zapalenie wątroby typu C w stadium przewlekłym, przebiegające bez rozwoju objawów dekompensacji wątroby, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność HCV RNA, a także podwyższonymi wartościami ALT – w przypadku obecności włóknienia lub wyraźnego procesu zapalnego na tle choroby.

Formularz zwolnienia

Produkt sprzedawany jest w kapsułkach, pakowanych po 140 sztuk w osobnym pudełku.

Farmakodynamika

Rebetol jest lekiem syntetycznym, członkiem grupy analogów nukleozydów wykazujących aktywność in vitro przeciwko niektórym wirusom zawierającym DNA lub RNA. Przy stosowaniu w standardowych dawkach nie zaobserwowano żadnych specyficznych objawów zahamowania enzymów HCV ani oznak replikacji tego wirusa – ani pod wpływem rybawiryny, ani pod wpływem jej metabolitów.

W przypadku monoterapii rybawiryną przez okres 0,5-1 roku, a także w trakcie późniejszej obserwacji pacjenta przez 6 miesięcy, nie stwierdzono poprawy wskaźników histologicznych wątroby ani procesu eliminacji HCV RNA.

Zastosowanie wyłącznie rybawiryny w terapii zapalenia wątroby typu C (również w jego stadium przewlekłym) nie dało oczekiwanego rezultatu. Jednocześnie kompleksowe leczenie osób z HCV, w którym rybawiryna była uzupełniana o interferon α-2b/peginterferon, wykazało większą skuteczność w porównaniu z monoterapią, w której pacjentowi przepisywano wyłącznie interferon α-2b/peginterferon.

Mechanizm, który sprzyja rozwojowi efektów przeciwwirusowych przy takim połączeniu leków, nie został jeszcze poznany.

Farmakokinetyka

Po podaniu pojedynczej dawki rybawiryny doustnie, wchłanianie jest słabe (szczytowe poziomy obserwuje się po 1,5 godziny), a następnie lek szybko rozprowadza się w organizmie. Lek jest wydalany dość powoli.

Wchłanianie rybawiryny jest prawie całkowite, tylko 10% leku jest wydalane z kałem. Jednocześnie poziom bezwzględnej biodostępności leku mieści się w granicach 45-65%, prawdopodobnie ze względu na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Po przyjęciu pojedynczych dawek leku w granicach 0,2-1 g obserwuje się liniową zależność między wielkością dawki a wskaźnikiem AUC. Objętość dystrybucji wynosi około 5000 l. Lek nie jest syntetyzowany z białkiem w osoczu.

Dokładne badanie czerwonych krwinek podczas dystrybucji leku z krążenia systemowego wykazało, że lek jest transportowany głównie przez przekaźniki równowagi form nukleozydowych es. Ten pierwiastek występuje praktycznie we wszystkich komórkach organizmu.

Rybawiryna ma 2 szlaki przemian metabolicznych: procesy hydrolityczne (de-rybozylacja i hydroliza amidu), podczas których następuje wydalanie karboksylowego produktu degradacji typu triazolu, a także odwracalna fosforylacja. Produkty degradacji elementu leczniczego (triazolokarboksylowy kwas wraz z triazolokarboksyamidem), podobnie jak sam lek, są wydalane z moczem.

Przy wielokrotnym podawaniu rybawiryny obserwuje się zauważalną akumulację leku w osoczu. Wartości biodostępności dla pojedynczego i wielokrotnego użycia leku mają stosunek 1 do 6.

Przy codziennym doustnym podaniu 1,2 g leku, pod koniec 1 miesiąca kuracji obserwuje się wartości równowagowe leku w osoczu, które wynoszą około 2200 ng/ml. Okres półtrwania po zaprzestaniu stosowania Rebetolu wynosi około 298 godzin. Wskazuje to na powolne wydalanie substancji z płynów z tkankami (wyjątkiem jest jedynie osocze).

U pacjentów z chorobą nerek (klirens kreatyniny poniżej 90 ml/min) obserwuje się zwiększenie maksymalnych wartości leku w osoczu, jak również jego wartości AUC. Procedura hemodializy nie ma prawie żadnego wpływu na maksymalne wartości leku w osoczu.

Dawkowanie i administracja

Kapsułki należy przyjmować doustnie, 2 razy na dobę (rano i wieczorem) - z jedzeniem. Zakres dawek dobowych leku waha się w granicach 0,8-1,2 g. Podczas przyjmowania leku należy wykonać podskórne podanie interferonu α-2b w ilości 3 000 000 IU trzy razy na 7 dni lub peginterferonu α-2b w ilości 1,5 mg/kg jednorazowo w pierwszym tygodniu.

W przypadku stosowania w skojarzeniu z interferonem α-2b osoby o masie ciała nie większej niż 75 kg powinny przyjmować Rebetol według następującego schematu: 0,4 g rano i 0,6 g wieczorem. Osoby o masie ciała większej niż 75 kg powinny przyjmować 0,6 g rano i 0,6 g wieczorem.

W przypadku skojarzenia z peginterferonem α-2b lek przyjmuje się według następującego schematu:

• osoby o masie ciała poniżej 65 kg – 0,4 g rano i wieczorem;
• osoby o masie ciała 65-85 kg – 0,4 g rano i 0,6 g wieczorem;
• osoby o masie ciała powyżej 85 kg – 0,6 g rano i wieczorem.

Leczenie trwa zazwyczaj maksymalnie 12 miesięcy, przy czym istnieją różne ograniczenia indywidualne, uzależnione od przebiegu choroby, wrażliwości na leki i reakcji pacjenta na działanie leku.

Po sześciu miesiącach leczenia należy zbadać pacjenta w celu określenia jego odpowiedzi wirusologicznej. Jeśli nie ma odpowiedzi, należy rozważyć możliwość przerwania terapii.

Jeżeli badanie wykaże obecność poważnych objawów negatywnych lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, należy zmienić sposób dawkowania leku lub przerwać leczenie na jakiś czas.

Jeśli poziom Hb obniży się o więcej niż 10 g/dl, dawkę dobową leku należy zmniejszyć do 0,6 g – przyjmować 0,2 g rano i 0,4 g wieczorem. Jeśli poziom Hb obniży się do wartości poniżej 8,5 g/dl, leczenie należy przerwać.

U pacjentów ze stabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego konieczna jest zmiana wielkości dawki leku w przypadku, gdy poziom Hb w pierwszym miesiącu terapii obniży się do 2 g/dl.

W przypadku zaburzeń hematologicznych z liczbą leukocytów, płytek krwi lub neutrofili mniejszą niż odpowiednio 1500, 50 000 i 750 µl, konieczne jest zmniejszenie dawki interferonów. Jeśli leukocyty, płytki krwi i neutrofile mają wskaźniki mniejsze niż odpowiednio 1000, 25 000 i 500 µl, konieczne jest przerwanie leczenia.

Leczenie należy przerwać również w przypadku wzrostu stężenia bilirubiny bezpośredniej 2,5-krotnie (w porównaniu do GGN).

W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej o więcej niż 5 mg/dl, dawkę dobową leku należy zmniejszyć do 0,6 g, a jeśli w pierwszym miesiącu wartość ta regularnie wzrasta o więcej niż 4 mg/dl, leczenie należy przerwać.

W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad dwukrotnie powyżej normy lub zwiększenia stężenia CC o więcej niż 2 mg/dl należy przerwać stosowanie leku.

Jeżeli po dostosowaniu wielkości porcji nie nastąpi zauważalna poprawa, należy przerwać terapię skojarzoną.

[ 1 ]

Stosuj Rebetola podczas ciąży

Leku Rebetol nie należy przepisywać kobietom karmiącym piersią ani kobietom w ciąży.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• ciężka choroba serca (w tym oporne na leczenie i niestabilne typy patologii) obserwowana u pacjenta przez co najmniej 6 miesięcy przed przepisaniem leku;
• hemoglobinopatia (obejmuje także talasemię i niedokrwistość sierpowatokrwinkową);
• choroby tarczycy oporne na leczenie;
• ciężka choroba nerek (w tym przewlekła niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/minutę, a także w przypadku zabiegów hemodializy);
• ciężka depresja, prowadząca do skłonności samobójczych (obecna również w wywiadzie);
• ciężka dysfunkcja wątroby;
• patologie autoimmunologiczne (w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby);
• zdekompensowane stadium marskości wątroby;
• występowanie nadwrażliwości na rybawirynę lub inne składniki leku;
• dzieci poniżej 18 roku życia.

Szczególną ostrożność należy zachować stosując leczenie skojarzone w przypadku następujących schorzeń:

• ciężkie choroby płuc (w tym przewlekłe stadia patologii obturacyjnych);
• inne choroby serca;
• cukrzyca, która może prowadzić do kwasicy ketonowej;
• zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego;
• jednoczesne stosowanie terapii antyretrowirusowej w przypadku zakażenia wirusem HIV o dużej aktywności (ponieważ zwiększa to prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy mleczanowej);
• problemy z krzepnięciem krwi (obecność zakrzepowego zapalenia żył lub zatorowości itp.).

Skutki uboczne Rebetola

Podczas jednoczesnego stosowania leku Rebetol z interferonem α-2b/peginterferonem zwykle obserwuje się występowanie następujących działań niepożądanych:

• uszkodzenie narządów krwiotwórczych: rozwój neutro-, trombocytopenii-, leukopenii- lub granulocytopenii, a także niedokrwistość (i jej postać aplastyczna) i hemoliza (jest to główny skutek uboczny);
• zaburzenia funkcji układu nerwowego: pojawienie się drżenia, bólów głowy, myśli samobójczych, parestezji, zawrotów głowy, a także niedoczulicy lub przeczulicy. Może wystąpić agresja, uczucie nerwowości, lęku, dezorientacji, drażliwości, niestabilności emocjonalnej i pobudzenia emocjonalnego. Ponadto występuje bezsenność lub depresja, a koncentracja ulega pogorszeniu;
• zaburzenia trawienne: wymioty lub nudności, biegunka lub wzdęcia, zaparcia i bóle brzucha, a także objawy dyspeptyczne. Jednocześnie może rozwinąć się zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, anoreksja lub zapalenie trzustki, a także zaburzenia smaku i krwawienie dziąseł;
• zaburzenia w funkcjonowaniu układu hormonalnego: wahania poziomu tyreotropiny, na tle których mogą rozwinąć się zaburzenia tarczycy, wymagające leczenia, a także rozwój niedoczynności tarczycy;
• zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego: rozwój tachykardii, pojawienie się kołatania serca lub bólu za mostkiem, a ponadto omdlenia i zmiany wartości ciśnienia tętniczego (spadek lub wzrost);
• uszkodzenie układu oddechowego: rozwój zapalenia gardła, kataru, kaszlu, duszności, zapalenia oskrzeli lub zapalenia zatok;
• reakcje ze strony narządów płciowych: rozwój braku miesiączki, zapalenia gruczołu krokowego, krwotoków miesiączkowych, a także spadku libido, pojawienia się uderzeń gorąca i zmian w cyklu miesiączkowym;
• objawy ze strony mięśni i kości: rozwój bólów mięśniowych lub bólów stawów, a także wzmożone napięcie mięśni gładkich;
• uszkodzenia narządów zmysłów: szumy uszne, zaburzenia widzenia, problemy ze słuchem lub jego całkowita utrata, rozwój zaburzeń czynności gruczołów łzowych lub zapalenie spojówek;
• zaburzenia powierzchni skóry: wysypki lub świąd, rumień wielopostaciowy, egzema, łysienie, a także zespół Stevensa-Johnsona, nadwrażliwość na światło, uszkodzenie struktury włosa, suchość skóry, rumień, TEN i zakażenie wirusem opryszczki;
• wyniki badań laboratoryjnych: zwiększone stężenie kwasu moczowego, a także bilirubiny pośredniej, które powstaje w wyniku hemolizy (normalizacja tych wskaźników następuje w ciągu 1 miesiąca po zakończeniu terapii);
• inne: rozwój infekcji (pochodzenia grzybiczego lub wirusowego), limfadenopatia, objawy alergii, zapalenie ucha środkowego, astenia, gorączka i nadmierna potliwość, a także zespół grypopodobny. Ponadto występuje uczucie pragnienia, złe samopoczucie i osłabienie, a także dreszcze. Możliwa jest utrata masy ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Interakcje z innymi lekami

Gdy pojedyncza dawka leku była przyjmowana doustnie, jej biodostępność wzrastała, gdy była przyjmowana z tłustymi pokarmami. Wartości Cmax również wzrastały, a poziomy AUC wzrastały o 70%. Najprawdopodobniej reakcja ta była spowodowana spowolnieniem ruchu rybawiryny lub zmianami wartości pH żołądka. Nie udało się ustalić farmakokinetycznego znaczenia tych danych. Chociaż kliniczne testy skuteczności leku nie podkreślały stosowania leku z jedzeniem lub bez, zaleca się przyjmowanie kapsułek z jedzeniem, prawdopodobnie ze względu na przyspieszenie procesu osiągania wartości Cmax w osoczu.

Badania interakcji leków z innymi lekami ograniczają się do testów z udziałem interferonu α-2b/peginterferonu oraz leków zobojętniających kwas żołądkowy.

Przyjmowanie 0,6 g Rebetolu razem z lekami zobojętniającymi zawierającymi simetikon lub syntezę magnezu i glinu spowodowało 14% spadek biodostępności głównego leku. Podobnie jak w przypadku stosowania z tłustymi pokarmami, zjawisko to można przypisać reakcjom na zmiany wartości pH żołądka lub odchyleniu w ruchu leku. Efekty te nie mają znaczenia klinicznego.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania interferonu alfa-2b/peginterferonu z lekiem Rebetol.

Badania in vitro wykazały, że rybawiryna może hamować fosforylację zydowudyny ze stawudyną. Nie udało się w pełni wyjaśnić obrazu tej interakcji, ale uzyskane informacje pozwalają nam wnioskować, że przy łączeniu tych leków możliwy jest wzrost wskaźników HIV w osoczu. Dlatego przy łączeniu leku z zydowudyną lub stawudyną konieczne jest regularne monitorowanie wartości RNA HIV w osoczu. Jeśli ich poziom wzrośnie, konieczne jest dostosowanie warunków złożonego leczenia.

Rybawiryna może zwiększać poziom fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy mlekowej wywołanej przez nukleozydy purynowe (takie jak didanozyna lub abakawir itp.).

Ponieważ lek jest wydalany powoli, istnieje ryzyko, że będzie wchodził w interakcje z innymi lekami przez co najmniej kolejne 2 miesiące.

Badania in vitro wykazały, że Rebetol nie ma wpływu na hemoproteinę P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Warunki przechowywania

Rebetol należy przechowywać w normalnych warunkach dla leków. Temperatura nie powinna być wyższa niż 30°C.

Okres przydatności do spożycia

Rebetol można stosować przez okres 2 lat od daty wprowadzenia leku na rynek.

Recenzje

Rebetol ma dość ograniczone informacje na temat jego stosowania - ze względu na specyfikę leku. Dlatego nie można uzyskać pełnych informacji o jego zaletach i wadach. Niewielka liczba recenzji dostępnych w Internecie jasno wskazuje, że lek jest wysoce skuteczny, ale jednocześnie jest dość niebezpieczny, ponieważ ma wiele skutków ubocznych.