Regulacja wydzielania hormonów przez jądra

Ważna fizjologiczna rola jąder wyjaśnia złożoność uporządkowania ich funkcji. Trzy hormony przedniego płata przysadki mózgowej mają na nie bezpośredni wpływ: hormon folikulotropowy, hormon luteinizujący i prolaktyna. Jak już wspomniano, LH i FSH są glikoproteinami składającymi się z 2 podjednostek polipeptydowych, przy czym podjednostka a w obu hormonach (i TSH) jest taka sama, a biologiczna specyficzność cząsteczki jest determinowana przez podjednostkę beta, która nabywa aktywności po połączeniu z podjednostką alfa dowolnego gatunku zwierzęcia. Prolaktyna zawiera tylko jeden łańcuch polipeptydowy. Synteza i wydzielanie hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego są z kolei kontrolowane przez czynnik podwzgórzowy - hormon uwalniający gonadotropinę (lub luliberynę), który jest dekapeptydem i jest wytwarzany przez jądra podwzgórza w naczyniach wrotnych przysadki mózgowej. Istnieją dowody na udział układów monoaminergicznych i prostaglandyn (serii E) w regulacji produkcji lulliberyny.

Wiążąc się ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek przysadki, luliberyna aktywuje cyklazę adenylową. Przy udziale jonów wapnia prowadzi to do wzrostu zawartości cAMP w komórce. Nadal nie jest jasne, czy pulsacyjny charakter wydzielania przysadkowego hormonu luteinizującego jest spowodowany wpływami podwzgórza.

Hormon uwalniający LH stymuluje wydzielanie zarówno hormonu luteinizującego, jak i hormonu folikulotropowego. Ich stosunek zależy od warunków, w jakich przysadka mózgowa wydziela te hormony. Tak więc z jednej strony dożylne wstrzyknięcie hormonu uwalniającego LH prowadzi do znacznego wzrostu stężenia hormonu luteinizującego we krwi, ale nie hormonu folikulotropowego. Z drugiej strony, długotrwałe wlewy hormonu uwalniającego towarzyszą wzrostowi zawartości obu gonadotropin we krwi. Najwyraźniej wpływ hormonu uwalniającego LH na przysadkę mózgową jest modulowany przez dodatkowe czynniki, w tym sterydy płciowe. Hormon uwalniający LH kontroluje przede wszystkim wrażliwość przysadki mózgowej na takie efekty modelujące i jest niezbędny nie tylko do stymulacji wydzielania gonadotropin, ale także do utrzymania go na stosunkowo niskim (podstawowym) poziomie. Wydzielanie prolaktyny, jak wspomniano powyżej, jest regulowane przez inne mechanizmy. Oprócz pobudzającego działania TRH, laktotrofy przysadkowe doświadczają również hamującego działania dopaminy podwzgórzowej, która jednocześnie aktywuje wydzielanie gonadotropin. Jednak serotonina zwiększa produkcję prolaktyny.

Hormon luteinizujący stymuluje syntezę i wydzielanie steroidów płciowych przez komórki Leydiga, a także różnicowanie i dojrzewanie tych komórek. Hormon folikulotropowy prawdopodobnie zwiększa ich reaktywność na hormon luteinizujący, indukując pojawienie się receptorów LH na błonie komórkowej. Chociaż hormon folikulotropowy jest tradycyjnie uważany za hormon regulujący spermatogenezę, bez interakcji z innymi regulatorami nie inicjuje ani nie utrzymuje tego procesu, który wymaga łącznego działania hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i testosteronu. Hormon luteinizujący i hormon folikulotropowy oddziałują ze specyficznymi receptorami na błonie komórek Leydiga i Sertoliego, odpowiednio, i poprzez aktywację cyklazy adenylowej zwiększają zawartość cAMP w komórkach, co aktywuje fosforylację różnych białek komórkowych. Wpływ prolaktyny na jądra jest mniej zbadany. Jego wysokie stężenie spowalnia spermatogenezę i steroidogenezę, chociaż możliwe jest, że w normalnych ilościach hormon ten jest niezbędny do spermatogenezy.

Pętle sprzężenia zwrotnego, które zamykają się na różnych poziomach, mają również duże znaczenie w regulacji funkcji jąder. W ten sposób testosteron hamuje wydzielanie OH. Najwyraźniej ta ujemna pętla sprzężenia zwrotnego jest pośredniczona wyłącznie przez wolny testosteron, a nie przez testosteron związany w surowicy z globuliną wiążącą hormony płciowe. Mechanizm hamującego działania testosteronu na wydzielanie hormonu luteinizującego jest dość złożony. Może również obejmować wewnątrzkomórkową konwersję testosteronu do DHT lub estradiolu. Wiadomo, że egzogenny estradiol hamuje wydzielanie hormonu luteinizującego w znacznie mniejszych dawkach niż testosteron lub DHT. Jednakże, ponieważ egzogenny DHT nadal ma ten efekt i nie jest aromatyzowany, ten ostatni proces oczywiście nie jest konieczny do manifestacji hamującego działania androgenów na wydzielanie hormonu luteinizującego. Co więcej, sama natura zmian w pulsacyjnym wydzielaniu hormonu luteinizującego pod wpływem estradiolu z jednej strony, a testosteronu i DHT z drugiej strony, jest różna, co może wskazywać na różnice w mechanizmie działania tych sterydów.

Jeśli chodzi o hormon folikulotropowy, duże dawki androgenów są w stanie zahamować wydzielanie tego hormonu przysadkowego, chociaż fizjologiczne stężenia testosteronu i DHT nie mają takiego efektu. Jednocześnie estrogeny hamują wydzielanie hormonu folikulotropowego jeszcze intensywniej niż hormon luteinizujący. Obecnie ustalono, że komórki nasieniowodu produkują polipeptyd o masie cząsteczkowej 15 000–30 000 daltonów, który specyficznie hamuje wydzielanie hormonu folikulotropowego i zmienia wrażliwość komórek przysadki wydzielających FSH na luliberynę. Ten polipeptyd, którego źródłem są najwyraźniej komórki Sertoliego, nazywa się inhibiną.

Sprzężenie zwrotne między jądrami a ośrodkami regulującymi ich funkcję jest również zamknięte na poziomie podwzgórza. Tkanka podwzgórza zawiera receptory testosteronu, DHT i estradiolu, które wiążą te steroidy z dużym powinowactwem. Podwzgórze zawiera również enzymy (5a-reduktazę i aromatazę), które przekształcają testosteron w DHT i estradiol. Istnieją również dowody na krótką pętlę sprzężenia zwrotnego między gonadotropinami a ośrodkami podwzgórza, które produkują luliberynę. Nie można wykluczyć ultrakrótkiej pętli sprzężenia zwrotnego w samym podwzgórzu, zgodnie z którą luliberyna hamuje własne wydzielanie. Wszystkie te pętle sprzężenia zwrotnego mogą obejmować aktywację peptydaz, które inaktywują luliberynę.

Do prawidłowej spermatogenezy niezbędne są sterydy płciowe i gonadotropiny. Testosteron inicjuje ten proces, działając na spermatogonie, a następnie stymulując podział mejotyczny spermatocytów pierwotnych, co prowadzi do powstania spermatocytów wtórnych i młodych spermatyd. Dojrzewanie spermatyd do plemników odbywa się pod kontrolą hormonu folikulotropowego. Nie wiadomo jeszcze, czy jest on konieczny do utrzymania rozpoczętej już spermatogenezy. U osoby dorosłej z niewydolnością przysadki mózgowej (hypophysektomia), po wznowieniu spermatogenezy pod wpływem hormonu luteinizującego i terapii zastępczej hormonem folikulotropowym, produkcja plemników jest utrzymywana za pomocą zastrzyków samego LH (w postaci gonadotropiny kosmówkowej). Dzieje się tak pomimo niemal całkowitego braku hormonu folikulotropowego w surowicy. Takie dane pozwalają przypuszczać, że nie jest on głównym regulatorem spermatogenezy. Jednym z efektów tego hormonu jest indukowanie syntezy białka, które specyficznie wiąże testosteron i DHT, ale jest zdolne do interakcji z estrogenami, choć z mniejszym powinowactwem. To białko wiążące androgeny jest wytwarzane przez komórki Sertoliego. Eksperymenty na zwierzętach sugerują, że może być ono sposobem na wytworzenie wysokiego lokalnego stężenia testosteronu, który jest niezbędny do prawidłowej spermatogenezy. Właściwości białka wiążącego androgeny z ludzkich jąder są podobne do właściwości globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), która jest obecna w surowicy krwi. Główną rolą hormonu luteinizującego w regulacji spermatogenezy jest stymulacja steroidogenezy w komórkach Leydiga. Wydzielany przez nie testosteron, wraz z hormonem folikulotropowym, zapewnia produkcję białka wiążącego androgeny przez komórki Sertoliego. Ponadto, jak już wspomniano, testosteron bezpośrednio wpływa na spermatydy, a działanie to jest ułatwione w obecności tego białka.

Stan funkcjonalny jąder płodu regulowany jest przez inne mechanizmy. Główną rolę w rozwoju komórek Leydiga w stadium embrionalnym odgrywają nie gonadotropiny przysadkowe płodu, ale gonadotropina kosmówkowa produkowana przez łożysko. Testosteron wydzielany przez jądra w tym okresie jest ważny dla określenia płci somatycznej. Po urodzeniu ustaje stymulacja jąder przez hormon łożyska, a poziom testosteronu we krwi noworodka gwałtownie spada. Jednak po urodzeniu chłopcy doświadczają szybkiego wzrostu wydzielania LH i FSH przysadkowego, a już w 2. tygodniu życia obserwuje się wzrost stężenia testosteronu w surowicy krwi. W 1. miesiącu życia postnatalnego osiąga on maksimum (54-460 ng%). W wieku 6 miesięcy poziom gonadotropin stopniowo spada i aż do okresu dojrzewania pozostaje tak niski jak u dziewczynek. Poziomy T również spadają, a poziomy przedpokwitaniowe wynoszą około 5 ng%. W tym czasie ogólna aktywność osi podwzgórze-przysadka-jądra jest bardzo niska, a wydzielanie gonadotropiny jest hamowane przez bardzo niskie dawki estrogenów egzogennych, co jest zjawiskiem nieobserwowanym u dorosłych mężczyzn. Reakcja jąder na egzogenną gonadotropinę kosmówkową jest zachowana. Zmiany morfologiczne w jądrach występują w wieku około sześciu lat. Komórki wyściełające ściany kanalików nasiennych różnicują się, a światła kanalików pojawiają się. Zmianom tym towarzyszy niewielki wzrost poziomów hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego we krwi. Poziomy testosteronu pozostają niskie. Między 6 a 10 rokiem życia trwa różnicowanie komórek, a średnica kanalików zwiększa się. W rezultacie rozmiar jąder nieznacznie wzrasta, co jest pierwszym widocznym objawem zbliżającego się dojrzewania. Jeśli wydzielanie sterydów płciowych nie zmienia się w okresie przedpokwitaniowym, wówczas kora nadnerczy w tym czasie produkuje zwiększone ilości androgenów (adrenarche), które mogą uczestniczyć w mechanizmie indukcji dojrzewania. Ten ostatni charakteryzuje się gwałtownymi zmianami procesów somatycznych i seksualnych: przyspiesza wzrost ciała i dojrzewanie szkieletu, pojawiają się drugorzędne cechy płciowe. Chłopiec przekształca się w mężczyznę z odpowiednią restrukturyzacją funkcji seksualnych i jej regulacją.

W okresie dojrzewania wyróżnia się 5 etapów:

• I - okres przedpokwitaniowy, średnica podłużna jąder nie osiąga 2,4 cm;
• II - wczesny wzrost wielkości jąder (do 3,2 cm maksymalnej średnicy), czasami rzadki wzrost włosów u nasady prącia;
• III - średnica podłużna jąder przekracza 3,3 cm, widoczny wzrost włosów łonowych, początek powiększania się rozmiaru członka, możliwy wzrost włosów w okolicy pach oraz ginekomastia;
• IV - pełne owłosienie łonowe, umiarkowane owłosienie w okolicy pach;
• V - pełny rozwój drugorzędnych cech płciowych.

Po tym, jak jądra zaczną się powiększać, zmiany dojrzewania trwają przez 3-4 lata. Na ich charakter wpływają czynniki genetyczne i społeczne, a także różne choroby i leki. Z reguły zmiany dojrzewania (etap II) nie występują do 10 roku życia. Istnieje korelacja z wiekiem kostnym, który na początku dojrzewania wynosi około 11,5 roku.

Okres dojrzewania wiąże się ze zmianami wrażliwości ośrodkowego układu nerwowego i podwzgórza na androgeny. Już wcześniej zauważono, że w wieku przedpokwitaniowym ośrodkowy układ nerwowy wykazuje bardzo dużą wrażliwość na hamujące działanie sterydów płciowych. Okres dojrzewania występuje w okresie pewnego wzrostu progu wrażliwości na działanie androgenów poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. W rezultacie wzrasta produkcja luliberyny przez podwzgórze, wydzielanie gonadotropin przez przysadkę, synteza sterydów w jądrach, a wszystko to prowadzi do dojrzewania kanalików nasiennych. Jednocześnie ze spadkiem wrażliwości przysadki i podwzgórza na androgeny wzrasta reakcja gonadotropin przysadkowych na podwzgórzową luliberynę. Wzrost ten dotyczy głównie wydzielania hormonu luteinizującego, a nie hormonu folikulotropowego. Poziom tego ostatniego podwaja się mniej więcej w momencie pojawienia się włosów łonowych. Ponieważ hormon folikulotropowy zwiększa liczbę receptorów dla hormonu luteinizującego, zapewnia to odpowiedź testosteronu na wzrost poziomu hormonu luteinizującego. Od 10 roku życia następuje dalszy wzrost wydzielania hormonu folikulotropowego, któremu towarzyszy szybki wzrost liczby i różnicowanie komórek nabłonkowych kanalików. Poziom hormonu luteinizującego wzrasta nieco wolniej do 12 roku życia, a następnie następuje szybki wzrost, a dojrzałe komórki Leydiga pojawiają się w jądrach. Dojrzewanie kanalików trwa wraz z rozwojem aktywnej spermatogenezy. Stężenie hormonu folikulotropowego w surowicy krwi charakterystyczne dla dorosłych mężczyzn ustala się do 15 roku życia, a stężenie hormonu luteinizującego - do 17 roku życia.

Zauważalny wzrost poziomu testosteronu w surowicy odnotowuje się u chłopców od około 10 roku życia. Szczytowe stężenie tego hormonu występuje w wieku 16 lat. Spadek zawartości SGBT, który występuje w okresie dojrzewania, przyczynia się z kolei do wzrostu poziomu wolnego testosteronu w surowicy. Tak więc zmiany w tempie wzrostu narządów płciowych występują nawet w okresie niskich poziomów tego hormonu; na tle jego nieznacznie zwiększonego stężenia zmienia się głos i pojawia się wzrost włosów pod pachami, wzrost włosów na twarzy obserwuje się już na dość wysokim („dorosłym”) poziomie. Zwiększenie wielkości gruczołu krokowego wiąże się z pojawieniem się nocnych wytrysków. Jednocześnie pojawia się libido. W połowie okresu dojrzewania, oprócz stopniowego wzrostu zawartości hormonu luteinizującego w surowicy i wzrostu wrażliwości przysadki mózgowej na luliberynę, odnotowuje się charakterystyczne wzrosty wydzielania hormonu luteinizującego związane ze snem nocnym. Dzieje się to na tle odpowiedniego wzrostu poziomu testosteronu w nocy i jego pulsacyjnego wydzielania.

Wiadomo, że w okresie dojrzewania zachodzą liczne i różnorodne przemiany metabolizmu, morfogenezy i funkcji fizjologicznych, wywołane synergistycznym wpływem steroidów płciowych i innych hormonów (STH, tyroksyny itp.).

Po jego zakończeniu i do 40-50 roku życia funkcje spermatogenezy i steroidogenezy jąder utrzymują się na mniej więcej tym samym poziomie. Świadczy o tym stała szybkość produkcji testosteronu i pulsujące wydzielanie hormonu luteinizującego. Jednak w tym okresie zmiany naczyniowe w jądrach stopniowo nasilają się, prowadząc do ogniskowego zaniku kanalików nasiennych. Od około 50 roku życia funkcja męskich gonad zaczyna powoli zanikać. Liczba zmian zwyrodnieniowych w kanalikach wzrasta, liczba komórek rozrodczych w nich maleje, ale wiele kanalików nadal prowadzi aktywną spermatogenezę. Jądra mogą zmniejszyć się i stać się bardziej miękkie, wzrasta liczba dojrzałych komórek Leydiga. U mężczyzn po 40 roku życia poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w surowicy znacznie wzrasta, podczas gdy szybkość produkcji testosteronu i zawartość jego wolnej formy maleją. Jednak ogólny poziom testosteronu pozostaje taki sam przez kilka dziesięcioleci, ponieważ zwiększa się zdolność wiązania SGLB, a klirens metaboliczny hormonu zwalnia. Towarzyszy temu przyspieszona konwersja testosteronu do estrogenów, których całkowita zawartość w surowicy wzrasta, chociaż poziom wolnego estradiolu również spada. W tkance jąder i płynącej z nich krwi zmniejsza się ilość wszystkich pośrednich produktów biosyntezy testosteronu, zaczynając od pregnenolonu. Ponieważ w wieku podeszłym i starczym ilość cholesterolu nie może ograniczyć steroidogenezy, uważa się, że mitochondrialne procesy przekształcania tego pierwszego w pregnenolon są zaburzone. Należy również zauważyć, że w wieku podeszłym poziom hormonu luteinizującego w osoczu, chociaż podwyższony, najwyraźniej ten wzrost jest niewystarczający do spadku zawartości testosteronu, co może wskazywać na zmiany w ośrodkach podwzgórzowych lub przysadkowych regulujących funkcję gonad. Bardzo powolny spadek funkcji jąder wraz z wiekiem pozostawia otwartą kwestię roli zmian endokrynologicznych jako przyczyn męskiej menopauzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]