Rytuksymab

Rituximab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20 komórek B (rituximab, mabthera). Rituximab jest stosowany od 1997 r. w leczeniu chłoniaków nieziarniczych komórek B, a także innych chłoniaków opornych na standardową terapię.

Limfocyty B to komórki układu odpornościowego, które uczestniczą w rozwoju i utrzymaniu odporności adaptacyjnej. Powstają z komórek macierzystych układu krwiotwórczego w szpiku kostnym przez całe życie człowieka. Limfocyty B ekspresują receptory błonowe, w tym autoreaktywne, i uczestniczą w utrzymaniu tolerancji immunologicznej na własne antygeny (autoantygeny). Wady tolerancji limfocytów B, objawiające się w szczególności zaburzeniem repertuaru autoreaktywnych limfocytów B, prowadzą do syntezy autoprzeciwciał. Jednak znaczenie limfocytów B w rozwoju chorób autoimmunologicznych nie ogranicza się do syntezy autoprzeciwciał. Ustalono, że limfocyty B (podobnie jak limfocyty T) uczestniczą w regulacji odpowiedzi immunologicznej zarówno normalnie, jak i na tle rozwoju procesów immunozapalnych. Dlatego limfocyty B mogą być obiecującymi „celami” terapeutycznymi w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i innych autoimmunologicznych chorób reumatycznych.

Wybór cząsteczki CD20 jako celu dla przeciwciał monoklonalnych wiąże się ze specyfiką różnicowania komórek B. W procesie dojrzewania komórek macierzystych w komórki plazmatyczne limfocyty B przechodzą kilka kolejnych etapów. Każdy etap różnicowania komórek B charakteryzuje się obecnością pewnych cząsteczek błonowych. Ekspresję CD20 obserwuje się na błonie „wczesnych” i dojrzałych limfocytów B (ale nie komórek macierzystych), „wczesnych” komórek pre-B, dendrytycznych i plazmatycznych, więc ich wyczerpanie nie „anuluje” regeneracji puli limfocytów B i nie wpływa na syntezę przeciwciał przez komórki plazmatyczne. Ponadto CD20 nie jest uwalniany z błony limfocytów B i jest nieobecny w formie krążącej (rozpuszczalnej), co potencjalnie może zakłócać interakcję przeciwciał anty-CD20 z limfocytami B. Uważa się, że zdolność rytuksymabu do eliminowania limfocytów B jest zależna od kilku mechanizmów, w tym cytotoksyczności komórkowej zależnej od dopełniacza i przeciwciał, a także indukcji apoptozy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Wskazania do stosowania i dawkowanie

• Niewystarczająca odpowiedź na inhibitory TNF-a.
• Nietolerancja inhibitorów TNF-a.
• Niewystarczająca odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD).

Schemat dawkowania: 2 wlewy po 1000 mg (dzień 1 i 15), stosowanie leku w dawce 500 mg jest również istotnie skuteczniejsze niż placebo u pacjentów opornych na terapię standardowymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Aby zmniejszyć nasilenie reakcji na wlew, zaleca się premedykację przed podaniem rytuksymabu (podanie 100 mg metyloprednizolonu dożylnie, a w razie potrzeby leków przeciwhistaminowych i paracetamolu). Aby wzmocnić efekt, zaleca się równoczesne przepisanie metotreksatu. W razie konieczności przeprowadza się powtórny cykl leczenia po 24 tygodniach.

Jak dotąd, zdaniem Edwardsa, który ma duże doświadczenie w długotrwałym stosowaniu rytuksymabu, wskazaniami do powtórnego podawania leku są wyraźne objawy zaostrzenia lub wzrost stężenia CRP o 50% w stosunku do poziomu wyjściowego (oraz miana przeciwciał RF IgM) oraz nasilenie sztywności porannej i bólu stawów.

Wskazania do powtarzanych cykli terapii rytuksymabem:

• aktywność resztkowa: DAS 28 większy niż 3,2;
• reaktywacja choroby przy niskiej aktywności; wzrost DAS 28 do 3,2.

Mechanizm działania rytuksymabu

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów podanie rytuksymabu powoduje niemal całkowite (ponad 97%) wyczerpanie puli komórek B (CD19) we krwi w ciągu kilku dni. Efekt ten utrzymuje się u zdecydowanej większości pacjentów przez co najmniej 6 miesięcy. Wraz ze zmniejszeniem liczby komórek B błony maziowej zauważono zmniejszenie naciekania błony maziowej przez komórki T (CD3) i monocyty/fibroblasty (CD68). Nie stwierdzono jednak wyraźnego związku między liczbą komórek B a skutecznością terapii rytuksymabem. 80% opornych na rytuksymab komórek B jest CD27-dodatnich, co jest typowe dla komórek B pamięci. Regeneracja limfocytów B CD27 jest powolna, a liczba tych komórek nie osiąga 50% początkowego poziomu przez ponad 2 lata po infuzji leku. Powtarzane cykle leczenia rytuksymabem powodują stopniowy spadek liczby komórek B CD27. Ponieważ stężenia „patogennych” autoprzeciwciał (RF, anty-cykliczny cytrulinowany peptyd (anty-CCP) są znacząco zmniejszone, przyjmuje się, że rytuksymab eliminuje autoreaktywne komórki B zaangażowane w rozwój procesu patologicznego w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Skuteczność rytuksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wiąże się ze znaczącą zmianą w funkcjonowaniu monocytów/makrofagów: zmniejszeniem syntezy TNF-a i zwiększeniem produkcji IL-10, która ma działanie przeciwzapalne. Skuteczność rytuksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów koreluje ze zmniejszeniem stężenia markerów biologicznych odzwierciedlających nasilenie reakcji autoimmunologicznych i stanu zapalnego (miany RF i anty-CCP, IL-6, CRP, surowiczego białka amyloidu A, białka wiążącego wapń S100 A8/9) i wzrostem stężenia markerów metabolizmu kości (N-końcowy propeptyd typu prokolagenu 1 i osteokalcyna).

W patogenezie SLE szczególne znaczenie ma naruszenie mechanizmów tłumienia odpowiedzi autoimmunologicznej. Na tle leczenia rytuksymabem oceniano zmianę liczby komórek regulatorowych T CD4/CD25 i ich funkcji supresorowej, zdolnej do tłumienia proliferacji autoreaktywnych limfocytów. Liczba komórek regulatorowych T CD4/CD25 znacznie wzrosła, a ich aktywność supresorowa wzrosła w 30. i 90. dniu po leczeniu rytuksymabem. Przy nieskutecznej terapii rytuksymabem liczba komórek regulatorowych T CD4/CD25 nieznacznie wzrosła, a ich funkcja pozostała niezmieniona. U pacjentów w remisji po leczeniu rytuksymabem zauważono wzrost poziomu BoxR3 (specyficznego markera komórek regulatorowych T). Rozwojowi remisji towarzyszył spadek aktywacji komórek pomocniczych T i miana ANF. Osiągnięcie częściowej remisji zapalenia nerek toczniowego nastąpiło na tle zahamowania ekspresji komórkowej CD40L na limfocytach T CD4, ekspresji CD699 i HLA-DR. U pacjentów z uszkodzeniem OUN ustalono korelację między początkiem działania klinicznego rytuksymabu a zahamowaniem ekspresji CD40 i CD80, biorących udział w kostymulacji komórek T. Na tle leczenia rytuksymabem odnotowano spadek poziomu przeciwciał (przeciwko nukleosomom i przeciwko DNA), biorących udział w immunopatogenezie SLE.

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, klirens, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym) nie były zależne od tego, czy lek podawano samodzielnie, czy w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub metotreksatem.

U mężczyzn objętość dystrybucji jest większa niż u kobiet, a lek jest szybciej eliminowany.

Szybkie, niemal całkowite wyczerpanie komórek B (CD191) obserwowano przy podaniu rytuksymabu w dawce 1000 mg x 2. U większości pacjentów populacja komórek B zaczęła się regenerować 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem; jedynie u niewielkiej części pacjentów spadek liczby obwodowych komórek B utrzymywał się długotrwale (2 lata po pojedynczym cyklu leczenia liczba komórek B pozostawała niska). Nie ustalono bezpośredniego związku między stopniem wyczerpania puli komórek B a skutecznością leczenia lub zaostrzeniem choroby.

Reumatoidalne zapalenie stawów i rytuksymab

Wyniki badań nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania rytuksymabu stały się podstawą rejestracji leku w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów w USA, Europie Zachodniej i Rosji.

Ustalono, że rytuksymab jest skuteczny w ciężkim reumatoidalnym zapaleniu stawów opornym na standardowe leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD) i inhibitory TNF-a zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metotreksatem. Skuteczność monoterapii jest nieznacznie niższa od skuteczności terapii skojarzonej. Przy przepisywaniu rytuksymabu poprawa kliniczna jest szybko zauważalna (w ciągu pierwszych 3 tygodni po zakończeniu terapii), osiągając maksimum w ciągu 16 tygodni i utrzymując się przez 6-12 miesięcy.

Zgodnie z danymi radiograficznymi, terapia skojarzona rytuksymabem i metotreksatem hamuje postęp destrukcji stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD) i inhibitory TNF-a (według kryteriów American College of Rheumatology i European League Against Rheumatism). Spowolnienie destrukcji stawów nie zależy od efektu klinicznego.

Dane dotyczące związku między skutecznością rytuksymabu a seropozytywnością w kierunku RF i anty-CCP są sprzeczne. Niektóre badania wykazały, że rytuksymab jest równie skuteczny zarówno w przypadku RF-seropozytywnego, jak i RF-seronegatywnego reumatoidalnego zapalenia stawów, podczas gdy w innych badaniach efekt ten obserwowano głównie u pacjentów seropozytywnych. Jednak u pacjentów RF-seronegatywnych i/lub anty-CCP otrzymujących rytuksymab skuteczność leczenia (dobra lub umiarkowana odpowiedź według kryteriów Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi) była wyższa niż w grupie placebo.

Skuteczność powtarzanych kursów rytuksymabu u pacjentów, którzy „odpowiedzieli” lub „nie odpowiedzieli” na pierwszy cykl terapii, a także „predyktory” odpowiedzi na lek, wymagają dalszych badań. Podejmując decyzję o powtarzanych kursach terapii (średnio po 6 miesiącach), należy skupić się na dynamice objawów klinicznych i laboratoryjnych choroby. Dane dotyczące długotrwałego stosowania rytuksymabu (ponad 5 lat) wskazują na wysoką skuteczność powtarzanych kursów (5 lub więcej) u 80% pacjentów

U pacjentów z nieskutecznymi inhibitorami TNF-a rytuksymab hamuje aktywność zapalenia stawów w większym stopniu (zmniejszenie DAS28) niż zastąpienie jednego inhibitora TNF innym (p=0,01). Skuteczność rytuksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest wyższa u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na jeden inhibitor TNF niż na kilka inhibitorów TNF, dlatego wskazane jest wcześniejsze podanie rytuksymabu.

Nie ma badań badających skuteczność powtarzanego leczenia rytuksymabem u pacjentów, u których nie wystąpiła lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na pierwszy cykl leczenia. Nie zaleca się przepisywania inhibitorów TNF-a, jeśli terapia rytuksymabem jest nieskuteczna, ponieważ wiąże się to z wysokim ryzykiem powikłań infekcyjnych, zwłaszcza ze spadkiem poziomu komórek B we krwi obwodowej.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na lek lub białka myszy.
• Ostre, ciężkie zakażenia.
• Niewydolność serca (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Skutki uboczne

Leczenie rytuksymabem jest dobrze tolerowane i rzadko powoduje wystąpienie działań niepożądanych wymagających przerwania terapii.

Częstym działaniem niepożądanym są reakcje na wlew (30-35% po pierwszej infuzji przy stosowaniu glikokortykosteroidów jako premedykacji). Częstość występowania tego powikłania jest znacznie zmniejszona dzięki zastosowaniu pompy infuzyjnej i wielokrotnemu podawaniu leku. Nasilenie reakcji na wlew jest umiarkowane, jedynie czasami konieczne są dodatkowe interwencje terapeutyczne (przepisanie leków przeciwhistaminowych, rozszerzających oskrzela, GKS). Ciężkie reakcje rozwijają się niezwykle rzadko i z reguły nie wymagają przerwania leczenia. Ponieważ rytuksymab jest przeciwciałem chimerycznym, jego wlew prowadzi do syntezy przeciwciał antychimerycznych (około 10%). Produkcja przeciwciał antychimerycznych może zwiększać ryzyko reakcji alergicznych i zmniejszać skuteczność wyczerpywania puli komórek B.

Ryzyko powikłań infekcyjnych u pacjentów otrzymujących rytuksymab było nieznacznie wyższe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano wzrostu ryzyka zakażeń oportunistycznych (w tym gruźlicy), reaktywacji zakażeń wirusowych ani wystąpienia raka.

Analiza wyników długotrwałego stosowania rytuksymabu (do 7 powtórzeń kursów) wskazuje na wysokie bezpieczeństwo terapii tym lekiem.

Zaobserwowano zmniejszenie ogólnej częstości występowania zdarzeń niepożądanych i reakcji na wlew. Chociaż częstość występowania powikłań infekcyjnych nieco wzrosła (co w pewnym stopniu korelowało ze spadkiem stężenia immunoglobulin IgG i IgM), częstość występowania poważnych zakażeń nie wzrosła.

Bezpieczeństwo rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy są nosicielami wirusów zapalenia wątroby typu B i C, jest nieznane. Rytuksymab był skutecznie stosowany u nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu C — pacjentów z chłoniakiem bez profilaktyki przeciwwirusowej i z zapaleniem wątroby typu B z lamiwudyną. Jednakże odnotowano piorunujące zapalenie wątroby u nosicieli zapalenia wątroby typu B otrzymujących rytuksymab. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka powikłań infekcyjnych u pacjentów zakażonych wirusem HIV z chłoniakami. Szczepienie jest mniej skuteczne u pacjentów otrzymujących rytuksymab, dlatego należy je podać przed przepisaniem rytuksymabu.

Ocena skuteczności leczenia

Skuteczność leczenia ocenia się przy użyciu standaryzowanych kryteriów (wskaźnik DAS). Leczenie uważa się za skuteczne, gdy DAS 28 zmniejszy się o więcej niż 1,2 od wartości początkowej i DAS 28 osiągnie wartość mniejszą niż 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Toczeń rumieniowaty układowy

Do tej pory rytuksymab był stosowany u ponad 200 pacjentów z SLE (zarówno dorosłych, jak i dzieci). Zdecydowana większość pacjentów miała ciężki przebieg choroby (połowa miała proliferacyjne zapalenie nerek tocznia), oporny na standardową terapię. Około połowa pacjentów otrzymywała rytuksymab zgodnie z protokołem opracowanym dla leczenia chłoniaków (4 wlewy i tydzień w dawce 375 mg/m2 ⁾, 30% pacjentów otrzymało rytuksymab w skojarzeniu z cyklofosfamidem. Czas trwania obserwacji wynosił od 3 do 46 (średnio 12) miesięcy. Ponad 80% pacjentów otrzymujących rytuksymab wykazało istotne zmniejszenie aktywności choroby. Według powtórnych biopsji, rok po terapii rytuksymabem odnotowano pozytywną dynamikę zmian morfologicznych w kłębuszkach nerkowych. Wraz z zahamowaniem aktywności toczniowego zapalenia nerek odnotowano dodatnią dynamikę pozanerkowych objawów SLE (zmiany skórne i ośrodkowego układu nerwowego, zapalenie stawów, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna). Rytuksymab stosowano w przypadku wskazań życiowych u pacjentów z ciężkimi zmianami ośrodkowego układu nerwowego (utrata przytomności, drgawki, dezorientacja, ataksja, neuropatia czuciowa) oraz z kryzysem cytopenicznym (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia). We wszystkich przypadkach podanie rytuksymabu doprowadziło do szybkiej poprawy, która rozwinęła się w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Wzrost dodatniej dynamiki, przechodzący w stabilną poprawę, obserwowano przez 6-7 miesięcy.

U wszystkich pacjentów udało się znacząco zmniejszyć dawkę prednizolonu w tym okresie. Rituximab jest również skuteczny w katastroficznym APS.

Wszystko to wskazuje na perspektywy wykorzystania rytuksymabu w rozwoju stanów krytycznych SLE, zagrażających życiu pacjentów.

Powtarzane cykle leczenia rytuksymabem (7 pacjentów – łącznie 18 cykli, średnio 3 cykle na pacjenta) są bardzo skuteczne w utrzymaniu remisji przez okres od 6 do 12 miesięcy.

Idiopatyczne miopatie zapalne

Leczenie zapalenia wielomięśniowego i skórno-mięśniowego jest w dużej mierze empiryczne i zazwyczaj polega na połączeniu GC i leków immunosupresyjnych. U wielu pacjentów terapia ta nie jest wystarczająco skuteczna, dlatego stosowanie rytuksymabu w IMM jest niewątpliwie interesujące. Badanie skuteczności rytuksymabu przeprowadzono u siedmiu pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym (sześciu z nich było opornych na szereg leków immunosupresyjnych). Pacjenci otrzymywali jedną infuzję rytuksymabu tygodniowo przez miesiąc bez dalszego leczenia tym lekiem. Obserwację prowadzono przez 1 rok. W rezultacie wszyscy pacjenci wykazali poprawę kliniczną i laboratoryjną. Maksymalny efekt osiągnięto 12 tygodni po pierwszym wstrzyknięciu i korelował on ze spadkiem liczby komórek CD20 B. Następnie u czterech pacjentów wystąpiło zaostrzenie choroby (przed końcem 52-tygodniowej obserwacji), które zbiegło się ze wzrostem liczby komórek CD20 B we krwi. Zaobserwowano zmniejszenie takich objawów choroby jak wysypka skórna, łysienie i zwiększenie pojemności życiowej. Lek był dobrze tolerowany. Inni autorzy stosowali rytuksymab (2 wlewy po 1000 mg dwa razy w odstępie 14 dni) u trzech pacjentów z opornym zapaleniem skórno-mięśniowym. Podczas leczenia obserwowano normalizację CPK (średnio po 4,6 miesiąca) i wzrost siły mięśniowej; w wyniku terapii możliwe było zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i metotreksatu. Zgodnie z obserwacjami klinicznymi rytuksymab był z powodzeniem stosowany u pacjentów z zespołem antysyntetazowym i śródmiąższowym włóknieniem płuc. Podczas leczenia rytuksymabem (375 mg/m2 ^, cztery wstrzyknięcia miesięcznie) zauważono poprawę pojemności dyfuzyjnej płuc (4 miesiące po rozpoczęciu leczenia), co umożliwiło zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów.

Zapalenie naczyń układowe

Obecnie przeprowadzono trzy pilotażowe badania prospektywne (łącznie 28 pacjentów) i cztery retrospektywne obserwacje (35 pacjentów), wskazujące na skuteczność rytuksymabu w układowym zapaleniu naczyń związanym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Skuteczność rytuksymabu jest wysoka i sięga 90%. Całkowitą remisję uzyskano u 83% pacjentów, która utrzymywała się przy braku terapii lub na tle przyjmowania małych dawek glikokortykosteroidów. Zaostrzenie wystąpiło u 14 pacjentów (po 9-21 miesiącach), skutecznie zatrzymane przez wielokrotne podawanie rytuksymabu. Leczenie rytuksymabem prowadzono zarówno na tle terapii cytotoksycznej, jak i w monoterapii (w skojarzeniu z małymi dawkami glikokortykosteroidów). Należy podkreślić, że potencjalnym ograniczeniem stosowania rytuksymabu w monoterapii jest wystąpienie całkowitej odpowiedzi klinicznej po 3 miesiącach od zakończenia leczenia, co jest nie do przyjęcia u pacjentów z szybkim postępem uszkodzeń narządów wewnętrznych.

Zespół Sjögrena

Wstępne wyniki badań nad zastosowaniem rytuksymabu we wczesnych manifestacjach pierwotnego zespołu Sjogrena i zespołu Sjogrena związanego z chłoniakiem MALT (łącznie 37 pacjentów) wskazują na wysoką skuteczność leku w stosunku do ogólnoustrojowych manifestacji choroby. Zanotowano również subiektywne zmniejszenie objawów suchości i poprawę czynności gruczołów ślinowych. Dane te pozwoliły na sformułowanie wskazań do stosowania rytuksymabu w zespole Sjogrena. Należą do nich: zapalenie stawów, neuropatia obwodowa, kłębuszkowe zapalenie nerek, krioglobulinemiczne zapalenie naczyń, oporne zapalenie twardówki, ciężka cytopenia, chłoniaki B-komórkowe. Należy zauważyć, że u pacjentów z zespołem Sjogrena częstość reakcji infuzyjnych (związanych z syntezą przeciwciał antychimerycznych) jest wyższa niż w innych chorobach. W zespole Sjogrena rytuksymab najlepiej przepisywać nie w monoterapii, lecz w skojarzeniu z glikokortykosteroidami i innymi lekami immunosupresyjnymi.

Tak więc rytuksymab jest skutecznym i stosunkowo bezpiecznym lekiem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych ciężkich autoimmunologicznych chorób reumatycznych, jego wprowadzenie do praktyki klinicznej można słusznie uznać za duże osiągnięcie w reumatologii na początku XXI wieku. Obecnie miejsce rytuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów dopiero zaczyna być badane. W najbliższej przyszłości konieczne jest zoptymalizowanie taktyki leczenia (określenie minimalnej skutecznej dawki, optymalnego czasu powtarzania kursów, możliwości terapii skojarzonej z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) i środkami biologicznymi), określenie „predyktorów” skuteczności i oporności na terapię (w tym wtórnej nieskuteczności), możliwości stosowania rytuksymabu we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów i jako pierwszego leku biologicznego. Nie ma pełnej odpowiedzi na pytania dotyczące ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (powikłań zakaźnych, nowotworów złośliwych itp.) na tle długotrwałego uszczuplenia puli komórek B, optymalnej strategii szczepień, bezpiecznego stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi, możliwości stosowania rytuksymabu u kobiet w okresie ciąży i laktacji, a także u pacjentów z historią nowotworów złośliwych.