Rituximab

Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym przeciw antygenowi CD20 komórek B (rytuksymab, MabThera). Rituximab stosuje się od 1997 r. W leczeniu chłoniaka nieziarniczego z komórek B, a także innych chłoniaków opornych na standardowe leczenie.

Limfocyty B z komórek układu odpornościowego zaangażowanych w rozwój i utrzymywanie odporność adaptacyjną, są one utworzone z krwiotwórczych komórek prekursorowych w szpiku kostnym, przez całe życie osoby. Limfocyty B eksprymują receptory błonowe, w tym autoreaktywne, i uczestniczą w utrzymaniu immunologicznej tolerancji na swoje własne antygeny (autoantygeny). Defekty w tolerancji komórek B, przejawiające się w szczególności w naruszaniu repertuaru autoreaktywnych limfocytów B, prowadzą do syntezy autoprzeciwciał. Jednak znaczenie komórek B w rozwoju chorób autoimmunologicznych nie ogranicza się do syntezy autoprzeciwciał. Stwierdzono, że limfocyty B (komórki T) i opierała się i regulacji odpowiedzi immunologicznej w zwykły sposób i na tle procesów immunologicznych zatem komórki B mogą stanowić obiecujące cele terapeutyczne „” w reumatoidalnym zapaleniu stawów i innych chorobach autoimmunologicznych reumatycznych .

Wybór cząsteczka CD20, jako cel dla przeciwciał monoklonalnych połączonych z cech różnicowania komórek B. Podczas dojrzewania komórek macierzystych w komórki plazmatyczne, limfocyty B przechodzą kilku następujących po sobie etapach. Na każdym z etapów różnicowania komórek B charakteryzuje się obecnością specyficznych cząsteczek błonowych. Ekspresja CD20 zaobserwowano na błonie „wczesne” i dojrzałych limfocytów B (ale nie macierzystych), „wczesne” pre-B, komórki dendrytyczne i osocza, więc ich niedobór nie jest „cancel” regenerację puli limfocytów B i nie wpływa na syntezę przeciwciał w osoczu mirt. Ponadto SB20 nie jest uwalniane z błony limfocytów B był nieobecny w krążeniu (rozpuszczalnej), formy, które mogą być potencjalnie zaburzające interakcje anty-CD20 przeciwciała do komórki B. Uważa się, że zdolność rytuksymabu w celu usunięcia komórek B jest realizowane za pomocą szeregu mechanizmów, w tym dopełniacza i zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej i indukcji apoptozy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Wskazania do stosowania i dawkowania

• Niewystarczająca odpowiedź na inhibitory TNF-a.
• Nietolerancja inhibitorów TNF-a.
• Nieodpowiednia reakcja na BPD.

Schemat dawkowania: 2 napary o dawce 1000 mg (dni 1 i 15), podanie leku w dawce 500 mg jest również znacznie bardziej skuteczne niż placebo u pacjentów opornych na leczenie standardowym BPVP. Aby zmniejszyć nasilenie reakcji związanych z infuzją przed wprowadzeniem rytuksymabu, zaleca się premedykację (podanie dożylnie 100 mg metyloprednizolonu, a jeśli to konieczne, leków przeciwhistaminowych i paracetamolu). Aby wzmocnić efekt, zalecane jest jednoczesne przepisywanie metotreksatu. Jeśli to konieczne, drugi cykl leczenia jest przeprowadzany po 24 tygodniach.

Według Edwards o bogate doświadczenie długotrwałego używania rytuksymabu, natomiast oznaczenia dla ponownego wprowadzenia leku, są wyraźne oznaki ostrej lub zwiększenie stężenia CRP o 50% od wartości wyjściowej (RF i miana IgM) oraz podwyższenie intensywności sztywność poranną i ból stawów.

Wskazania do powtarzanych kursów leczenia rytuksymabem:

• aktywność resztkowa: DAS 28 jest większy niż 3,2;
• reaktywacja choroby przy niskiej aktywności; Zwiększ DAS 28 do 3.2.

Mechanizm działania rytuksymabu

W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów podawanie rytuksymab prowadzi do prawie kompletne (ponad 97%) wyczerpanie puli komórek B (CD19) w krwiobiegu przez kilka dni. Efekt ten utrzymuje się u zdecydowanej większości pacjentów przez co najmniej 6 miesięcy. Wraz ze zmniejszeniem liczby komórek maziowych Obserwowane zmniejszenie naciekania komórek T błony maziowej (SDZ) i monocyty / fibroblasty (CD68). W tym przypadku wyraźny związek między liczbą komórek B i skuteczność rytuksymabu nie jest ustalone. 80% są odporne na działanie rytuksymabu komórek CD27-dodatnich, co jest charakterystyczne dla komórek B pamięci. Limfocytów B CD27 regeneracja jest powolny, liczba tych komórek nie dochodzi do linii bazowej o 50% przez okres dłuższy niż 2 lata po wlewie leku. Powtarzanych przebiegach rytuksymab prowadzić do postępującego spadku liczby komórek B CD27. Jako stężenie „patogenny” aytoantitel (antygen RF do cyklicznego peptydu tsitrullinovomu (anty-CCP) znaczne zmniejszenie sugerują, że rytuksymab wyczerpywania poziomu komórek B autorektivnye zaangażowanych w rozwój procesów patologicznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Rytuksymab Skuteczność w reumatoidalne zapalenie stawów jest związane ze znacznym funkcji zmiany monocyty / makrofagi :. Zmniejszenie syntezy TNF-alfa oraz wzrost stężenia IL-10, które posiada aktywność anty-zapalnej skuteczność rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów e koreluje ze zmniejszeniem stężenia markerów biologicznych, które odzwierciedlają nasilenie choroby autoimmunologicznej reakcji i zapalenie (miana RF i anty-CCP, IL-6, CRP w surowicy amyloidu białko A, białko wiążące wapń S100 A8 / 9), a wzrastające stężenia markerów metabolizmu kości ( N-końcowy propeptyd prokolagen typu 1 i osteokalcyna).

W patogenezie SLE szczególne znaczenie ma zakłócenie mechanizmów tłumienia odpowiedzi autoimmunologicznej. Na podstawie leczenia rytuksymabem oceniano zmianę ilości komórek regulatorowych T CD4 / CD25 i ich supresorową funkcję zdolną do tłumienia proliferacji autoreaktywnych limfocytów. Liczba komórek regulatorowych CD4 / CD25 T znacząco wzrosła, a ich aktywność supresora wzrosła w 30 i 90 dniu po leczeniu rytuksymabem. Przy nieskutecznej terapii rytuksymabem ilość komórek regulatorowych T CD4 / CD25 nieznacznie wzrosła, a ich funkcja pozostała niezmieniona. Obserwowano wzrost poziomu BohRZ (swoistego markera komórek regulatorowych T) u pacjentów w remisji po leczeniu rytuksymabem. Rozwojowi remisji towarzyszył spadek aktywacji pomocników T i mian ANF. Osiągnięcie częściowej remisji zapalenia nerek tocznia rozwinęło się na tle supresji ekspresji komórkowej CD40L na limfocytach T CD4, ekspresji CD699 i HLA-DR. U pacjentów ze zmianami OUN ustalono korelację pomiędzy wystąpieniem efektu klinicznego rytuksymabu a zahamowaniem ekspresji CD40 i CD80 zaangażowanych w stymulację limfocytów T. Na tle leczenia rytuksymabem odnotowano spadek poziomu przeciwciał (w stosunku do nukleosomów i DNA), które uczestniczą w immunopatogenezie SLE.

Farmakokinetyka

Rytuksymab parametry farmakokinetyczne (Cmax AUC t1 / 2, T max, klirens, objętość dystrybucji w stanie ustalonym), nie zależy od tego jak lek jest podawany sam lub w kombinacji z cyklofosfamidem lub metotreksat.

U mężczyzn w porównaniu z kobietami dystrybucja jest większa, a lek jest wydalany szybciej.

Na tle podawania rytuksymabu w dawce 1000 mg x 2 odnotowano szybki, prawie całkowity zanik komórek B (CD191). U większości pacjentów po leczeniu rytuksymabem populacja komórek B zaczęła się odbudowywać po 6 miesiącach; zmniejszenie liczby obwodowych komórek B przyjęło przedłużony charakter tylko u niewielkiej części pacjentów (2 lata po pojedynczym cyklu leczenia liczba komórek B utrzymywała się na niskim poziomie). Nie ma bezpośredniego związku między stopniem wyczerpania puli komórek B a skutecznością leczenia lub zaostrzenia choroby.

Reumatoidalne zapalenie stawów i rytuksymab

Wyniki badania skuteczności i bezpieczeństwa rytuksymabu stanowiły podstawę do rejestracji leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów w Stanach Zjednoczonych, Europie Zachodniej i Rosji.

Ustalono, że rytuksymab jest skuteczny w ciężkim reumatoidalnym zapaleniu stawów, zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z metotreksatem, który jest oporny na standardową HDL i inhibitory TNF-α. Skuteczność monoterapii jest nieco mniejsza niż w przypadku terapii skojarzonej. Po ustaleniu rytuksymabu, poprawa kliniczna gwałtownie się różni (w ciągu pierwszych 3 tygodni po przebiegu terapii), osiągając maksimum i przez 16 tygodni i trwające 6-12 miesięcy.

W danych rentgenowskich, terapia kombinowana z rytuksymabem i metotreksat hamują postępującej destrukcji stawów u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na DMARD i standardowe inhibitory TNF-alfa (zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology, Europejskim League przeciwreumatyczne). Spowolnienie zniszczenia stawów nie zależy od efektu klinicznego.

Dane dotyczące związku między skutecznością rytuksymabu i seropozytywności w RF, a także anty-CCP są sprzeczne. Niektóre badania wykazały, że rytuksymab jest równie skuteczny zarówno w seropozytywnym, jak i seronegatywnym leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów w Federacji Rosyjskiej, podczas gdy w innych efekt był zauważany przede wszystkim u pacjentów seropozytywnych. Jednak u seronegatywnych pacjentów z RF i / lub anty-CCP, którzy otrzymywali rituksymab, skuteczność leczenia (dobra lub umiarkowana odpowiedź zgodnie z kryteriami Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej) była większa niż w grupie otrzymującej placebo.

Skuteczność powtarzanych cykli rytuksymabu u pacjentów, którzy "zareagowali" lub "nie zareagowali" na pierwszy cykl leczenia, a także "predyktory" odpowiedzi na lek, wymagają dalszych badań. Decydując się na powtarzające się kursy terapii (średnio 6 miesięcy), należy skupić się na dynamice klinicznych i laboratoryjnych objawów choroby. Dane dotyczące długotrwałego stosowania rytuksymabu (ponad 5 lat) wskazują na wysoką skuteczność powtarzanych kursów (5 i więcej) u 80% pacjentów

U pacjentów z nieskutecznymi inhibitorami TNF rytuksymab jest bardziej podatny na hamowanie zapalenia stawów (zmniejszenie DAS28) niż zastąpienie jednego inhibitora TNF innym (p = 0,01). Skuteczność rytuksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest wyższa u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na pojedynczy inhibitor TNF niż kilka inhibitorów TNF, dlatego wskazane jest wcześniejsze podanie rytuksymabu.

W badaniach, w których oceniano, jak skuteczny jest powtarzany cykl rytuksymabu u pacjentów z brakiem lub niewystarczającą odpowiedzią na pierwszy cykl leczenia, nie przeprowadzono. Wyznaczyć inhibitory TNF-alfa, nie zaleca się po niepowodzeniu terapii rytuksymabem, ponieważ wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań infekcyjnych, szczególnie przy niższych poziomach komórek B krwi obwodowej.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na lek lub białka mysie.
• Ostre ciężkie zakażenia.
• Niewydolność serca (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Efekty uboczne

Leczenie rytuksymabem jest dobrze tolerowane i rzadko prowadzi do rozwoju działań niepożądanych, które wymagają przerwania leczenia.

Częstym działaniem niepożądanym są reakcje związane z infuzją (30-35% po pierwszej infuzji glikokortykosteroidami jako premedykacja). Częstotliwość tego powikłania jest znacznie zmniejszona, gdy stosuje się infuzomat i wielokrotne podawanie leku. Nasilenie reakcji związanych z infuzją jest umiarkowane, tylko czasami wymagane są dodatkowe interwencje terapeutyczne (przepisywanie leków przeciwhistaminowych, leków rozszerzających oskrzela, GK). Ciężkie reakcje rozwijają się niezwykle rzadko i, z reguły, nie wymagają przerwania leczenia. Ponieważ rytuksymab jest przeciwciałem chimerycznym, jego infuzja powoduje syntezę przeciwciał anty-chimerycznych (około 10%). Wytwarzanie przeciwciał anty-chimerycznych może zwiększać ryzyko reakcji alergicznych i zmniejszać skuteczność wyczerpywania się puli komórek B.

Ryzyko powikłań infekcyjnych u pacjentów otrzymujących rituksymab jest nieznacznie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (w tym gruźlicy), reaktywacji zakażeń wirusowych, a także pojawienia się raka.

Analiza wyników długotrwałego stosowania rytuksymabu (do 7 powtarzanych kursów) wskazuje na wysokie bezpieczeństwo leczenia tym lekiem.

Wystąpiło zmniejszenie ogólnej częstości występowania działań niepożądanych i reakcji związanych z infuzją. Chociaż częstość powikłań infekcyjnych nieznacznie wzrosła (co korelowało w pewnym stopniu ze zmniejszeniem stężenia immunoglobulin IgG i IgM), częstość występowania poważnych zakażeń nie wzrastała.

Bezpieczeństwo rytuksymabu u pacjentów z nosicielami reumatoidalnego zapalenia stawów wirusów zapalenia wątroby typu B i C nie jest znane. Rytuksymab był z powodzeniem stosowany w nosicielach wirusa zapalenia wątroby typu C - pacjenci z chłoniakiem bez profilaktyki przeciwwirusowej i wirusowym zapaleniem wątroby typu B przeciw lamiwudynie. Jednak nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B otrzymujący rytuksymab opisali rozwój piorunującego zapalenia wątroby. Nie było wzrostu ryzyka powikłań infekcyjnych u pacjentów zakażonych HIV z chłoniakami. U pacjentów otrzymujących rytuksymab skuteczność szczepienia jest mniejsza, więc należy to zrobić przed podaniem rytuksymabu.

Ocena skuteczności leczenia

Skuteczność leczenia ocenia się za pomocą standardowych kryteriów (indeks DAS). Traktowanie jest uważane za skuteczne przy zmniejszeniu DAS 28 o ponad 1,2 od wartości wyjściowej i osiągnięciu DAS 28 poniżej 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Toczeń rumieniowaty układowy

Do tej pory, rytuksymab był używany w ponad 200 pacjentów z SLE (dorosłych i dzieci). Zdecydowana większość pacjentów było ciężki przebieg choroby (okres - rozrostowe zapalenie nerek w toczniu), odpornych na standardową terapię. Około połowa pacjentów otrzymywało rytuksymabu z protokołem opracowanym do leczenia chłoniaków (4 tygodni wlewu i do 375 mg / m ² ), 30% pacjentek rytuksymabem w kombinacji z cyklofosfamidem. Okres obserwacji, zmienia się od 3 do 46 lat (średnio 12) miesięcy. Ponad 80% pacjentów leczonych rytuksymabem wykazywały znaczące obniżenie aktywności choroby. Według powtarzanych biopsji, rok po terapii rituksimibom odnotowano dodatnią dynamikę zmiany morfologiczne w kłębuszkach nerek. Obok tłumienia aktywności toczniowe zapalenie nerek zauważyć pozytywny dynamikę extrarenal objawów SLE (zmian skóry i ośrodkowego układu nerwowego, stawów, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna) Rituximab jest używany ze względu na zdrowie pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego (utrata przytomności, drgawki, dezorientacja, ataksja, neuropatia sensoryczna) i z tsitopenichesky kryzysu (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia). We wszystkich przypadkach, powołanie rytuksymabu doprowadziły do szybkiej poprawy, sport na kilka dni od rozpoczęcia leczenia. Wzrost dodatniej dynamiki, przekazując stałą poprawę w ciągu 6-7 miesięcy zaobserwowano.

Wszystkim pacjentom w tym okresie udało się znacznie zmniejszyć dawkę prednizolonu. Rituximab jest również skuteczny w katastrofalnych APS.

Wszystko to wskazuje na perspektywy rituximabu w rozwoju krytycznych stanów SLE zagrażających życiu pacjentów.

Powtarzające się cykle leczenia rytuksymabem (7 pacjentów - łącznie 18 kursów, średnio 3 kursy na pacjenta) w utrzymaniu remisji od 6 do 12 miesięcy są bardzo skuteczne.

Idiopatyczne miopatie zapalne

Leczenie zapalenia wielomięśniowego i zapalenia skórno-mięśniowego jest bardziej empiryczne i zazwyczaj składa się z kombinacji HA i leków immunosupresyjnych. Dla wielu pacjentów terapia ta nie jest wystarczająco skuteczna, dlatego niewątpliwe jest stosowanie rytuksymabu w IWM. Przeprowadzono badanie skuteczności rytuksymabu u siedmiu pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym (sześć z nich było opornych na wiele leków immunosupresyjnych). Pacjenci otrzymywali jeden wlew rytuksymabu na tydzień przez miesiąc bez dalszego leczenia tym lekiem. Obserwację prowadzono przez 1 rok. W wyniku tego zaobserwowano poprawę kliniczną i laboratoryjną u wszystkich pacjentów. Maksymalny efekt osiągnięto 12 tygodni po pierwszej iniekcji i skorelowano ze zmniejszeniem liczby limfocytów B CD20. Później u czterech pacjentów wystąpiło zaostrzenie choroby (przed zakończeniem 52-tygodniowej obserwacji), co zbiegło się ze wzrostem liczby limfocytów B CD20 we krwi. Obserwowano zmniejszenie takich objawów choroby, jak wysypka skórna, łysienie, zwiększenie siły życiowej płuc. Tolerancja leku była dobra. Inni autorzy stosowali rytuksymab (2 infuzje 1000 mg dwa razy na 14 dni) u trzech pacjentów z opornym na zapalenie skórno-mięśniowe zapaleniem skóry. Na tle leczenia obserwowano normalizację CK (średnio 4,6 miesiąca), wzrost siły mięśni; w wyniku terapii udało się zmniejszyć dawkę HA i metotreksatu. Zgodnie z danymi klinicznymi, rytuksymab był z powodzeniem stosowany u pacjentów z zespołem antysyntezowym z śródmiąższowym zwłóknieniem płuc. Leczenie rytuksymabem (375 mg / m ², cztery zastrzyki w miesiącu), znacząca poprawa zdolności dyfuzyjnej płuc (po 4 miesiącach leczenia), w ten sposób zmniejszając glikokortykosteroidy dawki.

Ogólnoustrojowe zapalenie naczyń

Obecnie przeprowadziliśmy trzy pilotażowe badanie prospektywne (łącznie 28 pacjentów) i cztery retrospektywną następczych (35 pacjentów), dowodów skuteczności rytuksymabu w układowego zapalenia naczyń związanego z anty-cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Skuteczność rytuksymabu jest wysoka i sięga 90%. U 83% pacjentów uzyskano całkowitą remisję, która została zachowana w przypadku braku terapii lub na tle przyjmowania małych dawek glikokortykosteroidów. U 14 pacjentów rozwinęło się zaostrzenie (9-21 miesięcy), skutecznie stłumione przez powtarzane podawanie rytuksymabu. Leczenie rytuksymabem przeprowadzono zarówno na tle terapii cytotoksycznej, jak iw postaci monoterapii (w połączeniu z małymi dawkami glikokortykosteroidów). Należy podkreślić, że potencjalne ograniczenie dla rozwoju rytuksymab w monoterapii jest kompletna odpowiedź kliniczna po 3 miesiącach po zakończeniu leczenia, co jest niedopuszczalne dla pacjentów z szybką progresją narządu wewnętrznego.

Syndrom Sjogrena

Wstępne wyniki badań dotyczących stosowania rytuksymabu we wczesnych objawów pierwotny zespół Sjögrena i zespół Sjogrena związanego z MALT (błony śluzowej związanej z tkanką limfatyczną) -limfomoy (w sumie 37 pacjentów), wykazują wysoką lek skuteczny w zwalczaniu objawów układowe choroby. Wystąpiło również znaczne zmniejszenie objawów suchości i poprawa czynności gruczołu ślinowego. Dane te pozwoliły sformułować wskazanie do wyznaczenia rytuksymabu w zespole Sjogrena. Obejmują one zapalenie stawów, neuropatię obwodową, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń, zapalenie twardówki krioglobulinemicheskny ogniotrwałego, ciężki cytopenii, chłoniaki B-komórkowe. Należy zauważyć, że u pacjentów z zespołem Sjogrena częstość reakcji związanych z infuzją (związanych z syntezą przeciwciał anty-chimerycznych) jest większa niż w innych chorobach. W zespole Sjogrena rytuksymab jest preferowany nie jako monoterapia, ale w połączeniu z glikokortykosteroidami i innymi lekami immunosupresyjnymi.

Zatem, rytuksymab jest skuteczny i stosunkowo bezpiecznym lekiem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych poważnych autoimmunologicznych chorób reumatycznych, jego wprowadzenie do praktyki klinicznej można naprawdę uznać za znaczące osiągnięcie Reumatologii początku XXI wieku. Obecnie tylko rozpoczyna naukę miejscu rytuksymab w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. W najbliższej przyszłości konieczne jest zoptymalizowanie sposobu leczenia (w celu określenia minimalnej dawki skutecznej, optymalny czas dla powtarzanych przebiegach, możliwość terapii skojarzonej z innymi DMARD i środki biologiczne), określenie „czynniki prognostyczne” wydajność i odporność na leczenie (w tym braku wtórnego), możliwość wykorzystania rytuksymab na początku reumatoidalnego zapalenia stawów, jak i pierwszego wytwarzania biologicznego. Nie ma pełnej odpowiedzi na pytania o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (powikłań zakaźnych, nowotworów i innych.) Przeciw długość ujemnych wyczerpania puli komórek B, optymalne strategie szczepień dla bezpiecznego użytkowania rituksimba w połączeniu z innymi czynnikami biologicznymi, możliwość korzystania z rytuksymab u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u pacjentów z historią raka.