Środki przeciw niedotlenieniu

Leki przeciwhipoksyjne to leki, które mogą zapobiegać, zmniejszać lub eliminować objawy niedotlenienia poprzez utrzymywanie metabolizmu energetycznego na poziomie wystarczającym do zachowania struktury i aktywności funkcjonalnej komórki co najmniej na poziomie dopuszczalnego minimum.

Jednym z uniwersalnych procesów patologicznych na poziomie komórkowym we wszystkich stanach krytycznych jest zespół niedotlenienia. W warunkach klinicznych „czysta” hipoksja jest rzadka, najczęściej komplikuje przebieg choroby podstawowej (wstrząs, masywna utrata krwi, niewydolność oddechowa różnego pochodzenia, niewydolność serca, stany śpiączkowe, reakcje kolaptoidalne, niedotlenienie płodu w czasie ciąży, porodu, anemia, interwencje chirurgiczne itp.).

Termin „hipoksja” odnosi się do stanu, w którym dostarczanie O2 do komórki lub wykorzystanie O2 w komórce jest niewystarczające do utrzymania optymalnej produkcji energii.

Niedobór energii, który leży u podstaw każdej formy niedotlenienia, prowadzi do jakościowo jednolitych zmian metabolicznych i strukturalnych w różnych narządach i tkankach. Nieodwracalne zmiany i śmierć komórek podczas niedotlenienia są spowodowane zaburzeniem wielu szlaków metabolicznych w cytoplazmie i mitochondriach, występowaniem kwasicy, aktywacją utleniania wolnorodnikowego, uszkodzeniem błon biologicznych, wpływającym zarówno na dwuwarstwę lipidową, jak i białka błonowe, w tym enzymy. Jednocześnie niewystarczająca produkcja energii w mitochondriach podczas niedotlenienia powoduje rozwój różnych niekorzystnych zmian, które z kolei zakłócają funkcje mitochondriów i prowadzą do jeszcze większego niedoboru energii, co ostatecznie może spowodować nieodwracalne uszkodzenie i śmierć komórki.

Zaburzenie homeostazy energetycznej komórki, będące kluczowym ogniwem w powstawaniu zespołu niedotlenienia, stawia przed farmakologią wyzwanie opracowania środków normalizujących metabolizm energetyczny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Czym są leki przeciwhipoksantowe?

Pierwsze wysoce skuteczne leki przeciwhipoksyjne powstały w latach 60. Pierwszym lekiem tego typu była gutimina (guanylotiomocznik). Podczas modyfikacji cząsteczki gutiminy wykazano szczególne znaczenie obecności siarki w jej składzie, ponieważ zastąpienie jej O2 lub selenem całkowicie usuwało ochronne działanie gutiminy podczas niedotlenienia. Dlatego dalsze badania poszły ścieżką tworzenia związków zawierających siarkę i doprowadziły do syntezy jeszcze bardziej aktywnego leku przeciwhipoksyjnego amtizolu (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Podanie amtizolu w ciągu pierwszych 15-20 minut po masywnej utracie krwi doprowadziło w eksperymencie do zmniejszenia wielkości długu tlenowego i dość skutecznej aktywacji obronnych mechanizmów kompensacyjnych, co przyczyniło się do lepszej tolerancji utraty krwi na tle krytycznego zmniejszenia objętości krążącej krwi.

Zastosowanie amtizolu w warunkach klinicznych pozwoliło nam wyciągnąć podobny wniosek o znaczeniu jego wczesnego podania w celu zwiększenia skuteczności terapii transfuzyjnej w przypadku masywnej utraty krwi i zapobiegania poważnym zaburzeniom w narządach witalnych. U takich pacjentów po zastosowaniu amtizolu aktywność ruchowa wzrosła wcześnie, duszność i tachykardia zmniejszyły się, a przepływ krwi powrócił do normy. Warto zauważyć, że żaden z pacjentów nie miał powikłań ropnych po operacji. Wynika to ze zdolności amtizolu do ograniczania powstawania pourazowej immunodepresji i zmniejszania ryzyka powikłań infekcyjnych ciężkich urazów mechanicznych.

Amtizol i gutimin powodują wyraźne działanie ochronne na niedotlenienie oddechowe. Amtizol zmniejsza dopływ tlenu do tkanek i dzięki temu poprawia stan operowanych pacjentów, zwiększa ich aktywność ruchową we wczesnych stadiach okresu pooperacyjnego.

Badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że gutimina wykazuje wyraźne działanie nefroprotekcyjne w niedokrwieniu nerek.

Tak więc materiał eksperymentalny i kliniczny będzie stanowić podstawę do sformułowania poniższych ogólnych wniosków.

1. Preparaty takie jak gutimin i amtizol wykazują realne działanie ochronne w stanach niedoboru tlenu różnego pochodzenia, co stwarza podstawę do skutecznego wdrażania innych rodzajów terapii, których skuteczność wzrasta na tle stosowania leków przeciwhipoksantowych, co często ma decydujące znaczenie dla ratowania życia pacjenta w sytuacjach krytycznych.
2. Leki przeciwhipoksyjne działają na poziomie komórkowym, a nie ogólnoustrojowym. Wyraża się to w zdolności do utrzymania funkcji i struktury różnych organów w warunkach regionalnego niedotlenienia, oddziałując tylko na poszczególne organy.
3. Kliniczne zastosowanie leków przeciwhipoksjamowych wymaga gruntownego zbadania mechanizmów ich działania ochronnego w celu wyjaśnienia i rozszerzenia wskazań do ich stosowania, opracowania nowych, bardziej aktywnych leków i możliwych połączeń.

Mechanizm działania gutimin i amtizol jest złożony i nie do końca poznany. W realizacji działania przeciwhipoksyjnego tych leków istotne są pewne czynniki:

1. Zmniejszenie zapotrzebowania organizmu (narządu) na tlen, co najwyraźniej wynika z oszczędnego wykorzystania tlenu. Może to być konsekwencją tłumienia niefosforylujących typów utleniania; w szczególności ustalono, że gutimin i amtizol są zdolne do tłumienia mikrosomalnych procesów utleniania w wątrobie. Te leki przeciwhipoksacyjne hamują również reakcje utleniania wolnych rodników w różnych narządach i tkankach. Oszczędność O2 może również wystąpić w wyniku całkowitego zmniejszenia kontroli oddechowej we wszystkich komórkach.
2. Utrzymanie glikolizy w warunkach jej szybkiego samoograniczenia w warunkach niedotlenienia na skutek gromadzenia się nadmiaru mleczanu, rozwoju kwasicy i wyczerpania rezerwy NAD.
3. Utrzymanie struktury i funkcji mitochondriów podczas niedotlenienia.
4. Ochrona błon biologicznych.

Wszystkie leki przeciwhipoksacyjne wpływają w większym lub mniejszym stopniu na procesy utleniania wolnych rodników i endogenny układ antyoksydacyjny. Działanie to składa się z bezpośredniego lub pośredniego działania antyoksydacyjnego. Działanie pośrednie jest nieodłączne dla wszystkich leków przeciwhipoksacyjnych, podczas gdy działanie bezpośrednie może być nieobecne. Pośrednie, wtórne działanie antyoksydacyjne wynika z głównego działania leków przeciwhipoksacyjnych - utrzymywania odpowiednio wysokiego potencjału energetycznego komórek z niedoborem O2, co z kolei zapobiega negatywnym zmianom metabolicznym, które ostatecznie prowadzą do aktywacji procesów utleniania wolnych rodników i zahamowania układu antyoksydacyjnego. Amtizol ma zarówno pośrednie, jak i bezpośrednie działanie antyoksydacyjne, podczas gdy gutimin ma znacznie słabsze działanie bezpośrednie.

Pewien wkład w działanie antyoksydacyjne ma również zdolność gutiminy i amtizolu do hamowania lipolizy, a tym samym zmniejszania ilości wolnych kwasów tłuszczowych, które mogą ulec peroksydacji.

Całkowity efekt antyoksydacyjny tych leków przeciwhipoksacyjnych objawia się zmniejszeniem gromadzenia się w tkankach hydroperoksydów lipidowych, koniugatów dienowych i dialdehydu malonowego; hamowane jest również zmniejszenie zawartości zredukowanego glutationu oraz aktywność dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy.

Tak więc wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują na perspektywy rozwoju leków przeciwhipoksyjnych. Obecnie opracowano nową postać dawkowania amtizolu w postaci liofilizowanego preparatu w fiolkach. Do tej pory na świecie znanych jest tylko kilka preparatów stosowanych w praktyce medycznej o działaniu przeciwhipoksyjnym. Na przykład trimetazydyna (preductal firmy Servier) jest opisywana jako jedyny lek przeciwhipoksyjny, który konsekwentnie wykazuje właściwości ochronne we wszystkich postaciach niedokrwiennej choroby serca, nie gorszy ani nie lepszy pod względem aktywności od najskuteczniejszych znanych leków przeciwhipoksyjnych pierwszego rzutu (azotany, ß-blokery i antagoniści wapnia).

Innym dobrze znanym antyhipoksanem jest naturalny nośnik elektronów w łańcuchu oddechowym, cytochrom c. Egzogenny cytochrom c jest zdolny do interakcji z mitochondriami pozbawionymi cytochromu c i stymulowania ich aktywności funkcjonalnej. Zdolność cytochromu c do penetracji uszkodzonych błon biologicznych i stymulowania procesów produkcji energii w komórce jest faktem powszechnie uznanym.

Należy zauważyć, że w normalnych warunkach fizjologicznych błony biologiczne są słabo przepuszczalne dla egzogennego cytochromu c.

Inny naturalny składnik łańcucha oddechowego mitochondriów – ubichinon (ubinon) – również zaczyna być stosowany w praktyce medycznej.

Antyhipoksan olifen, syntetyczny polichinon, jest również wprowadzany do praktyki. Olifen jest skuteczny w stanach patologicznych z zespołem niedotlenienia, ale badanie porównawcze olifenu i amtizolu wykazało większą aktywność terapeutyczną i bezpieczeństwo amtizolu. Stworzono antyhipoksan mexidol, bursztynian przeciwutleniacza emoksypiny.

Niektórzy przedstawiciele grupy tzw. związków energetycznych wykazują wyraźną aktywność przeciwhipoksyjną, przede wszystkim fosforan kreatyny, który zapewnia beztlenową resyntezę ATP podczas niedotlenienia. Preparaty fosforanu kreatyny (neoton) w dużych dawkach (około 10-15 g na 1 wlew) okazały się przydatne w zawale mięśnia sercowego, krytycznych zaburzeniach rytmu serca i udarze niedokrwiennym.

ATP i inne fosforylowane związki (fruktozo-1,6-difosforan, glukozo-1-fosforan) wykazują niską aktywność przeciwhipoksyjną ze względu na niemal całkowitą defosforylację we krwi i wnikanie do komórek w postaci energetycznie zdewaluowanej.

Działanie przeciwhipoksyjne z pewnością przyczynia się do efektów terapeutycznych piracetamu (nootropilu), stosowanego jako środek terapii metabolicznej, praktycznie nie wykazującego toksyczności.

Liczba nowych leków przeciwhipoksacyjnych proponowanych do badań szybko rośnie. N. Yu. Semigolovsky (1998) przeprowadził badanie porównawcze skuteczności 12 krajowych i zagranicznych leków przeciwhipoksacyjnych w połączeniu z intensywną terapią zawału mięśnia sercowego.

Działanie przeciwhipoksyjne leków

Procesy tkankowe zużywające tlen są uważane za cel działania leków przeciwhipoksyjnych. Autor wskazuje, że współczesne metody profilaktyki i leczenia farmakologicznego zarówno pierwotnego, jak i wtórnego niedotlenienia opierają się na stosowaniu leków przeciwhipoksyjnych, które stymulują transport tlenu do tkanek i kompensują negatywne zmiany metaboliczne, które zachodzą podczas niedoboru tlenu. Obiecujące podejście opiera się na stosowaniu leków farmakologicznych, które mogą zmieniać intensywność metabolizmu oksydacyjnego, co otwiera możliwość kontrolowania procesów wykorzystania tlenu przez tkanki. Leki przeciwhipoksyjne - benzopamina i azamopina nie działają depresyjnie na układy fosforylacji mitochondrialnej. Obecność hamującego wpływu badanych substancji na procesy LPO o różnym charakterze pozwala przypuszczać wpływ związków z tej grupy na wspólne ogniwa w łańcuchu powstawania rodników. Możliwe jest również, że działanie antyoksydacyjne jest związane z bezpośrednią reakcją badanych substancji z wolnymi rodnikami. W koncepcji farmakologicznej ochrony błon podczas niedotlenienia i niedokrwienia, hamowanie procesów LPO odgrywa niewątpliwie pozytywną rolę. Przede wszystkim utrzymanie rezerwy antyoksydacyjnej w komórce zapobiega rozpadowi struktur błonowych. W rezultacie zachowana zostaje funkcjonalna aktywność aparatu mitochondrialnego, co jest jednym z najważniejszych warunków utrzymania żywotności komórek i tkanek w warunkach surowych, deenergetycznych oddziaływań. Zachowanie organizacji błonowej stworzy korzystne warunki dla przepływu dyfuzyjnego tlenu w kierunku płynu śródmiąższowego - cytoplazmy komórki - mitochondriów, co jest niezbędne do utrzymania optymalnych stężeń O2 w strefie jego oddziaływania z cygochromem. Zastosowanie leków przeciwhipoksyjnych benzomopiny i gutiminy zwiększyło przeżywalność zwierząt po śmierci klinicznej odpowiednio o 50% i 30%. Leki te zapewniły bardziej stabilną hemodynamikę w okresie poresuscytacyjnym, przyczyniły się do zmniejszenia zawartości kwasu mlekowego we krwi. Gutimina miała pozytywny wpływ na początkowy poziom i dynamikę badanych parametrów w okresie rekonwalescencji, ale mniej wyraźny niż benzomopina. Wyniki wskazują, że benzomopina i gutimina mają działanie zapobiegawcze i ochronne w umieraniu z powodu utraty krwi i przyczyniają się do zwiększenia przeżywalności zwierząt po 8 minutach śmierci klinicznej. Podczas badania teratogennego i embriotoksycznego działania syntetycznego środka przeciwhipoksantycznego - benzomopiny - dawka 208,9 mg/kg masy ciała od 1 do 17 dnia ciąży była częściowo śmiertelna dla ciężarnych samic. Opóźnienie rozwoju embrionalnego jest oczywiście związane z ogólnym toksycznym działaniem na matkę dużej dawki środka przeciwhipoksantycznego. Tak więc benzomopina, podawana doustnie ciężarnym szczurom w dawce 209,0 mg/kg w okresie od 1 do 17 lub od 7 do 15 dnia ciąży,nie powoduje działania teratogennego, ale ma słabe potencjalne działanie embriotoksyczne.

W pracach wykazano działanie przeciwhipoksyjne agonistów receptora benzodiazepinowego. Późniejsze kliniczne zastosowanie benzodiazepin potwierdziło ich wysoką skuteczność jako leków przeciwhipoksyjnych, chociaż mechanizm tego działania nie został wyjaśniony. Eksperyment wykazał obecność receptorów dla egzogennych benzodiazepin w mózgu i niektórych narządach obwodowych. W eksperymentach na myszach diazepam wyraźnie opóźnia rozwój zaburzeń rytmu oddechowego, pojawienie się drgawek niedotlenionych i wydłuża oczekiwaną długość życia zwierząt (przy dawkach 3; 5; 10 mg/kg - oczekiwana długość życia w grupie głównej wynosiła odpowiednio 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 i 65 ± 8,2 min, w grupie kontrolnej 20 ± 1,2 min). Uważa się, że działanie przeciwhipoksyjne benzodiazepin jest związane z układem receptorów benzodiazepinowych, niezależnie od kontroli GABA-ergicznej, przynajmniej receptorów typu GABA.

Wiele współczesnych badań przekonująco wykazało wysoką skuteczność leków przeciwhipoksyjnych w leczeniu niedotlenieniowo-niedokrwiennego uszkodzenia mózgu w szeregu powikłań ciąży (ciężkie postacie gestozy, niewydolność płodowo-łożyskowa itp.), a także w praktyce neurologicznej.

Do regulatorów o wyraźnym działaniu przeciwhipoksyjnym zalicza się takie substancje jak:

• inhibitory fosfolipazy (mekapryna, chlorochina, batametazon, ATP, indometacyna);
• inhibitory cyklooksygenazy (przekształcające kwas arachidonowy w produkty pośrednie) - ketoprofen;
• inhibitor syntezy tromboksanu - imidazol;
• aktywator syntezy prostaglandyn PC12-cynaryzyna.

Korekcja zaburzeń niedotlenionych powinna być przeprowadzana kompleksowo, z zastosowaniem leków przeciwhipoksyjnych, które oddziałują na różne ogniwa procesu patologicznego, przede wszystkim na początkowe stadia fosforylacji oksydacyjnej, które w dużym stopniu cierpią z powodu niedoboru wysokoenergetycznych substratów, takich jak ATP.

Właśnie utrzymanie stężenia ATP na poziomie neuronalnym w warunkach niedotlenienia staje się szczególnie ważne.

Procesy, w których bierze udział ATP, można podzielić na trzy kolejne etapy:

1. depolaryzacja błony komórkowej, której towarzyszy inaktywacja Na, K-ATPazy i miejscowy wzrost zawartości ATP;
2. wydzielanie mediatorów, w którym obserwuje się aktywację ATP-azy i zwiększone zużycie ATP;
3. Zużycie ATP, kompensacyjna aktywacja układu jego resyntezy, co jest konieczne do repolaryzacji błony komórkowej, usuwania Ca z zakończeń neuronów i procesów regeneracji w synapsach.

W ten sposób odpowiednia zawartość ATP w strukturach neuronalnych zapewnia nie tylko właściwy przebieg wszystkich etapów fosforylacji oksydacyjnej, zapewniając równowagę energetyczną komórek i prawidłowe funkcjonowanie receptorów, ale ostatecznie pozwala na utrzymanie integracyjnej i neurotroficznej aktywności mózgu, co jest zadaniem o pierwszorzędnym znaczeniu w każdych stanach krytycznych.

W każdym stanie krytycznym skutki niedotlenienia, niedokrwienia, zaburzeń mikrokrążenia i endotoksemii wpływają na wszystkie sfery podtrzymywania życia organizmu. Każda funkcja fizjologiczna organizmu lub proces patologiczny jest wynikiem procesów integracyjnych, w których regulacja nerwowa ma decydujące znaczenie. Homeostazę utrzymują wyższe ośrodki korowe i wegetatywne, siatkowaty twór pnia mózgu, wzgórze, jądra swoiste i nieswoiste podwzgórza oraz neurohypophysis.

Struktury neuronalne kontrolują aktywność głównych „jednostek roboczych” organizmu, takich jak układ oddechowy, krążenie, trawienie itp., poprzez aparat receptorowo-synaptyczny.

Do procesów homeostatycznych ośrodkowego układu nerwowego, których utrzymanie jest szczególnie ważne w stanach patologicznych, zalicza się skoordynowane reakcje adaptacyjne.

Adaptacyjno-troficzna rola układu nerwowego objawia się zmianami w aktywności neuronalnej, procesach neurochemicznych i przesunięciach metabolicznych. Układ współczulny zmienia gotowość funkcjonalną narządów i tkanek w stanach patologicznych.

W samej tkance nerwowej, w warunkach patologicznych, mogą zachodzić procesy, które są w pewnym stopniu analogiczne do zmian adaptywno-troficznych na obwodzie. Są one realizowane poprzez układy monoaminergiczne mózgu, pochodzące z komórek pnia mózgu.

W wielu przypadkach to właśnie funkcjonowanie ośrodków wegetatywnych determinuje przebieg procesów patologicznych w stanach krytycznych w okresie poresuscytacyjnym. Utrzymanie odpowiedniego metabolizmu mózgowego pozwala zachować adaptacyjno-troficzne działanie układu nerwowego i zapobiega rozwojowi i postępowi zespołu niewydolności wielonarządowej.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin i Instenon

W związku z powyższym, do serii leków przeciwhipoksamicznych, które aktywnie wpływają na zawartość cyklicznych nukleotydów w komórce, a tym samym na metabolizm mózgowy, aktywność integracyjną układu nerwowego, zalicza się leki wieloskładnikowe „Actovegin” i „Instenon”.

Możliwości farmakologicznej korekcji niedotlenienia przy użyciu actoveginu są badane od dawna, jednak z wielu powodów jego zastosowanie jako bezpośredniego środka przeciwhipoksjalnego w leczeniu stanów terminalnych i krytycznych jest wyraźnie niewystarczające.

Actovegin to odbiałczona hemopochodna pochodząca z surowicy krwi młodych cieląt, zawierająca kompleks niskocząsteczkowych oligopeptydów i pochodnych aminokwasów.

Actovegin stymuluje procesy energetyczne metabolizmu funkcjonalnego i anabolizmu na poziomie komórkowym niezależnie od stanu organizmu, głównie w warunkach niedotlenienia i niedokrwienia z powodu zwiększonego gromadzenia glukozy i tlenu. Zwiększony transport glukozy i tlenu do komórki oraz zwiększone wykorzystanie wewnątrzkomórkowe przyspieszają metabolizm ATP. W warunkach stosowania Actovegin, najbardziej typowy dla niedotlenienia szlak utleniania beztlenowego, prowadzący do powstania zaledwie dwóch cząsteczek ATP, zostaje zastąpiony szlakiem tlenowym, podczas którego powstaje 36 cząsteczek ATP. Tak więc stosowanie Actovegin pozwala na 18-krotne zwiększenie wydajności fosforylacji oksydacyjnej i zwiększenie wydajności ATP, zapewniając jego odpowiednią zawartość.

W warunkach stosowania aktoveginy, zwłaszcza w dużych dawkach, realizowane są wszystkie rozważane mechanizmy działania przeciwhipoksyjnego substratów fosforylacji oksydacyjnej, a przede wszystkim ATP.

Zastosowanie dużych dawek Actoveginu (do 4 g suchej substancji na dobę dożylnie w kroplówce) pozwala na poprawę stanu chorych, skrócenie czasu wentylacji mechanicznej, zmniejszenie częstości występowania zespołu niewydolności wielonarządowej po stanach krytycznych, zmniejszenie śmiertelności i skrócenie czasu pobytu na oddziałach intensywnej terapii.

W warunkach niedotlenienia i niedokrwienia, zwłaszcza mózgowego, niezwykle skuteczne jest łączone stosowanie actoveginu i instenonu (wieloskładnikowego aktywatora neurometabolizmu), który ma właściwości stymulatora kompleksu limbiczno-siatkowego dzięki aktywacji beztlenowego utleniania i cykli pentozowych. Stymulacja beztlenowego utleniania zapewni substrat energetyczny do syntezy i wymiany neuroprzekaźników oraz przywrócenia przekaźnictwa synaptycznego, którego depresja jest wiodącym mechanizmem patogenetycznym zaburzeń świadomości i deficytu neurologicznego w niedotlenieniu i niedokrwieniu.

Łączne stosowanie actoveginu i instenonu pozwala na uzyskanie aktywacji świadomości u chorych, u których wystąpiło ostre, ciężkie niedotlenienie, co wskazuje na zachowanie mechanizmów integracyjnych i regulacyjno-troficznych ośrodkowego układu nerwowego.

Świadczy o tym również zmniejszenie częstości występowania zaburzeń mózgowych i zespołu niewydolności wielonarządowej podczas złożonej terapii przeciwniedotlenieniowej.

Probukol

Probukol jest obecnie jednym z niewielu niedrogich i przystępnych cenowo krajowych leków przeciwhipoksjogennych, które powodują umiarkowane, a w niektórych przypadkach znaczne obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy (SC). Probukol powoduje obniżenie poziomu lipoprotein o dużej gęstości (HDL) w wyniku odwrotnego transportu CS. Zmiany w odwrotnym transporcie podczas terapii probukolem ocenia się głównie na podstawie aktywności transferu estrów cholesterolu (CHET) z HDL do lipoprotein o bardzo małej gęstości i małej gęstości (odpowiednio VLDL i LDL). Istnieje również inny czynnik - apoptozyna E. Wykazano, że przy stosowaniu probukolu przez trzy miesiące poziom cholesterolu spada o 14,3%, a po 6 miesiącach - o 19,7%. Według MG Tvorogova i in. (1998), przy stosowaniu probukolu skuteczność działania obniżającego poziom lipidów zależy głównie od cech zaburzenia metabolizmu lipoprotein u pacjenta i nie jest determinowana stężeniem probukolu we krwi; Zwiększenie dawki probukolu w większości przypadków nie przyczynia się do dalszego obniżenia poziomu cholesterolu. Wykazano, że probukol ma wyraźne właściwości antyoksydacyjne, zwiększając stabilność błon erytrocytów (obniżając LPO), a także ma umiarkowany efekt obniżający poziom lipidów, który stopniowo zanika po leczeniu. Podczas stosowania probukolu niektórzy pacjenci odczuwają zmniejszenie apetytu i wzdęcia.

Zastosowanie antyoksydacyjnego koenzymu Q10, który wpływa na utlenialność lipoprotein w osoczu krwi i oporność osocza na nadtlenki u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, jest obiecujące. Wiele współczesnych badań wykazało, że przyjmowanie dużych dawek witaminy E i C prowadzi do poprawy wskaźników klinicznych, zmniejszenia ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca i śmiertelności z powodu tej choroby.

Należy zauważyć, że badanie dynamiki wskaźników LPO i AOS na tle leczenia choroby niedokrwiennej serca różnymi lekami przeciwdławicowymi wykazało, że wynik leczenia jest bezpośrednio zależny od poziomu LPO: im wyższa zawartość produktów LPO i niższa aktywność AOS, tym mniejszy efekt terapii. Jednak przeciwutleniacze nie stały się jeszcze powszechne w codziennej terapii i profilaktyce szeregu chorób.

Melatonina

Ważne jest, aby zauważyć, że właściwości antyoksydacyjne melatoniny nie są pośredniczone przez jej receptory. W badaniach eksperymentalnych wykorzystujących metodę oznaczania obecności jednego z najaktywniejszych wolnych rodników OH w badanym medium stwierdzono, że melatonina ma znacznie wyraźniejszą aktywność w zakresie inaktywacji OH niż tak silne wewnątrzkomórkowe AO jak glutation i mannitol. Ponadto in vitro wykazano, że melatonina ma silniejszą aktywność antyoksydacyjną w stosunku do rodnika nadtlenkowego ROO niż dobrze znany przeciwutleniacz - witamina E. Ponadto priorytetową rolę melatoniny jako protektora DNA wykazano w pracy Staraka (1996) i ujawniono zjawisko wskazujące na wiodącą rolę melatoniny (endogennej) w mechanizmach ochrony AO.

Rola melatoniny w ochronie makrocząsteczek przed stresem oksydacyjnym nie ogranicza się do DNA jądrowego. Efekty ochronne melatoniny wobec białek są porównywalne z efektami glutationu (jednego z najsilniejszych endogennych przeciwutleniaczy).

W związku z tym melatonina ma właściwości ochronne przed wolnymi rodnikami uszkadzającymi białka. Oczywiście, badania pokazujące rolę melatoniny w przerywaniu LPO są bardzo interesujące. Do niedawna witamina E (a-tokoferol) była uważana za jeden z najsilniejszych przeciwutleniaczy lipidowych. Eksperymenty in vitro i in vivo porównujące skuteczność witaminy E i melatoniny wykazały, że melatonina jest 2 razy bardziej aktywna pod względem inaktywacji rodnika ROO niż witamina E. Tak wysokiej skuteczności antyoksydacyjnej melatoniny nie można wytłumaczyć wyłącznie zdolnością melatoniny do przerywania procesu peroksydacji lipidów poprzez inaktywację ROO, ale obejmuje ona również inaktywację rodnika OH, który jest jednym z inicjatorów procesu LPO. Oprócz wysokiej aktywności antyoksydacyjnej samej melatoniny, eksperymenty in vitro wykazały, że jej metabolit 6-hydroksymelatonina, powstający podczas metabolizmu melatoniny w wątrobie, ma znacznie wyraźniejszy wpływ na LPO. Mechanizmy obronne organizmu przed wolnymi rodnikami obejmują zatem nie tylko działanie melatoniny, ale także co najmniej jednego z jej metabolitów.

W praktyce położniczej należy również pamiętać, że jednym z czynników powodujących toksyczne działanie bakterii na organizm człowieka jest stymulacja procesów peroksydacji lipidów przez lipopolisacharydy bakteryjne.

W eksperymentach na zwierzętach wykazano, że melatonina jest bardzo skuteczna w ochronie przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez lipopolisacharydy bakteryjne.

Autorzy badania podkreślają, że efekt AO melatoniny nie ogranicza się do żadnego konkretnego typu komórek czy tkanki, ale ma charakter ogólnoustrojowy.

Oprócz tego, że sama melatonina ma właściwości AO, jest w stanie stymulować peroksydazę glutationową, która bierze udział w przekształcaniu zredukowanego glutationu w jego utlenioną formę. Podczas tej reakcji cząsteczka H2O2, która jest aktywna pod względem wytwarzania niezwykle toksycznego rodnika OH, zostaje przekształcona w cząsteczkę wody, a jon tlenu zostaje przyłączony do glutationu, tworząc utleniony glutation. Wykazano również, że melatonina może inaktywować enzym (syntetazę tlenku azotu), który aktywuje procesy produkcji tlenku azotu.

Powyższe efekty działania melatoniny pozwalają uznać ją za jeden z najsilniejszych endogennych przeciwutleniaczy.

Działanie przeciwhipoksyjne niesteroidowych leków przeciwzapalnych

W pracy Nikolov i in. (1983) w eksperymentach na myszach badano wpływ indometacyny, kwasu acetylosalicylowego, ibuprofenu i innych na czas przeżycia zwierząt w niedotlenieniu anoksycznym i hipobarycznym. Indometacynę stosowano w dawce 1-10 mg/kg masy ciała doustnie, a pozostałe leki przeciwhipoksjalne w dawkach od 25 do 200 mg/kg. Stwierdzono, że indometacyna wydłuża czas przeżycia od 9 do 120%, kwas acetylosalicylowy od 3 do 98%, a ibuprofen od 3 do 163%. Badane substancje były najskuteczniejsze w niedotlenieniu hipobarycznym. Autorzy uważają, że poszukiwania leków przeciwhipoksjalnych wśród inhibitorów cyklooksygenazy są obiecujące. Badając działanie przeciwhipoksyjne indometacyny, voltarenu i ibuprofenu, AI Bersznyakova i VM Kuznetsova (1988) stwierdziły, że substancje te w dawkach odpowiednio 5 mg/kg; 25 mg/kg i 62 mg/kg mają właściwości przeciwhipoksyjne niezależnie od rodzaju głodu tlenowego. Mechanizm działania przeciwhipoksyjnego indometacyny i voltarenu wiąże się z poprawą dostarczania tlenu do tkanek w warunkach jego niedoboru, brakiem realizacji produktów kwasicy metabolicznej, zmniejszeniem zawartości kwasu mlekowego i zwiększoną syntezą hemoglobiny. Voltaren jest również zdolny do zwiększania liczby erytrocytów.

Wykazano również ochronne i naprawcze działanie antyhipoksantów w posthipoksycznym hamowaniu uwalniania dopaminy. Eksperyment wykazał, że antyhipoksanty przyczyniają się do poprawy pamięci, a zastosowanie gutiminy w kompleksie terapii resuscytacyjnej ułatwiło i przyspieszyło przebieg przywracania funkcji organizmu po umiarkowanie ciężkim stanie terminalnym.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Właściwości przeciwhipoksyczne endorfin, enkefalin i ich analogów

Wykazano, że specyficzny antagonista opioidów i opioidów, nalokson, skraca życie zwierząt narażonych na niedotlenienie hipoksyjne. Zasugerowano, że endogenne substancje morfinopodobne (w szczególności enkefaliny i endorfiny) mogą odgrywać rolę ochronną w ostrym niedotlenieniu, realizując działanie przeciw niedotlenieniu poprzez receptory opioidowe. Eksperymenty na myszach płci męskiej wykazały, że leuenxfalina i endorfiny są endogennymi środkami przeciw niedotlenieniu. Najbardziej prawdopodobny sposób ochrony organizmu przed ostrym niedotlenieniem przez peptydy opioidowe i morfinę wiąże się z ich zdolnością do zmniejszania zapotrzebowania tkanek na tlen. Ponadto składnik przeciwstresowy w spektrum aktywności farmakologicznej opioidów endogennych i egzogennych ma pewne znaczenie. Dlatego mobilizacja endogennych peptydów opioidowych do silnego bodźca niedotlenieniowego jest biologicznie właściwa i ma charakter ochronny. Antagoniści narkotycznych leków przeciwbólowych (nalokson, nalorfina itp.) blokują receptory opioidowe i w ten sposób zapobiegają ochronnemu działaniu opioidów endogennych i egzogennych w przypadku ostrej hipoksji niedotleniowej.

Wykazano, że duże dawki kwasu askorbinowego (500 mg/kg) mogą zmniejszać efekt nadmiernej kumulacji miedzi w podwzgórzu oraz zawartość katecholamin.

Działanie przeciwhipoksyjne katecholamin, adenozyny i ich analogów

Powszechnie uznaje się, że odpowiednia regulacja metabolizmu energetycznego w dużej mierze determinuje odporność organizmu na ekstremalne warunki, a ukierunkowane działanie farmakologiczne na kluczowe ogniwa naturalnego procesu adaptacyjnego jest obiecujące dla rozwoju skutecznych substancji ochronnych. Stymulacja metabolizmu oksydacyjnego (efekt kalorygeniczny) obserwowana podczas reakcji stresowej, której integralnym wskaźnikiem jest intensywność zużycia tlenu przez organizm, jest związana głównie z aktywacją układu sympatykoadrenergicznego i mobilizacją katecholamin. Adenozyna, która działa jako neuromodulator i „metabolit odpowiedzi” komórek, wykazała istotne znaczenie adaptacyjne. Jak wykazano w pracy IA Olkhovsky'ego (1989), różne agonisty adrenergiczne - adenozyna i jej analogi powodują zależne od dawki zmniejszenie zużycia tlenu przez organizm. Antykalorygeniczne działanie klonidyny (klonidyny) i adenozyny zwiększa odporność organizmu na hipobaryczne, hemiczne, hiperkapniczne i cytotoksyczne formy ostrej hipoksji; Lek klonidyna zwiększa odporność pacjentów na stres chirurgiczny. Skuteczność przeciwhipoksyjna związków wynika ze stosunkowo niezależnych mechanizmów: działania metabolicznego i hipotermicznego. Efekty te są pośredniczone odpowiednio przez receptory (α2-adrenergiczne i A-adenozyny. Stymulatory tych receptorów różnią się od gutiminy niższymi wartościami dawek skutecznych i wyższymi wskaźnikami ochronnymi.

Spadek zapotrzebowania na tlen i rozwój hipotermii sugerują możliwy wzrost odporności zwierząt na ostrą hipoksję. Działanie przeciwhipoksyczne klonidydu (klonidyny) pozwoliło autorowi zaproponować zastosowanie tego związku w interwencjach chirurgicznych. U pacjentów otrzymujących klonidynę główne parametry hemodynamiczne są stabilniej utrzymywane, a parametry mikrokrążenia ulegają znacznej poprawie.

Tak więc substancje zdolne do stymulacji (adrenoreceptorów a2 i A) podawane pozajelitowo zwiększają odporność organizmu na ostre niedotlenienie o różnej genezie, a także na inne skrajne sytuacje, w tym rozwój stanów niedotlenionych. Prawdopodobnie spadek metabolizmu oksydacyjnego pod wpływem analogów endogennych substancji ryulacyjnych może odzwierciedlać odtwarzanie naturalnych hipobiotycznych reakcji adaptacyjnych organizmu, przydatnych w warunkach nadmiernego działania czynników uszkadzających.

Tak więc, w zwiększaniu tolerancji organizmu na ostrą hipoksję pod wpływem receptorów a2-adrenergicznych i receptorów A, podstawowym ogniwem są zmiany metaboliczne, które powodują ekonomizację zużycia tlenu i zmniejszenie produkcji ciepła. Towarzyszy temu rozwój hipotermii, potęgując stan zmniejszonego zapotrzebowania na tlen. Prawdopodobnie zmiany metaboliczne, które są przydatne w warunkach niedotlenienia, są związane ze zmianami w puli cAMP w tkance za pośrednictwem receptorów i późniejszą regulacyjną reorganizacją procesów oksydacyjnych. Specyficzność receptorowa efektów ochronnych pozwala autorowi na zastosowanie nowego podejścia receptorowego do poszukiwania substancji ochronnych w oparciu o przesiew agonistów receptorów a2-adrenergicznych i receptorów A.

Zgodnie z genezą zaburzeń bioenergetycznych, w celu poprawy przemiany materii, a co za tym idzie zwiększenia odporności organizmu na niedotlenienie, stosuje się:

• optymalizacja reakcji obronnych i adaptacyjnych organizmu (osiąga się to np. dzięki środkom sercowym i naczynioaktywnym w czasie wstrząsu i przy umiarkowanym stopniu rozrzedzenia atmosferycznego);
• zmniejszenie zapotrzebowania organizmu na tlen i wydatkowania energii (większość leków stosowanych w tych przypadkach - środki znieczulające ogólne, neuroleptyki, środki zwiotczające ośrodkowe - zwiększają jedynie bierną odporność, zmniejszając wydolność organizmu). Czynna odporność na niedotlenienie może wystąpić tylko wtedy, gdy lek przeciwhipoksantowy zapewnia ekonomizację procesów oksydacyjnych w tkankach przy jednoczesnym zwiększeniu sprzężenia fosforylacji oksydacyjnej i produkcji energii podczas glikolizy, hamowanie utleniania niefosforylującego;
• poprawa międzynarządowej wymiany metabolitów (energii). Można to osiągnąć np. przez aktywację glukoneogenezy w wątrobie i nerkach. W ten sposób utrzymuje się zaopatrzenie tych tkanek w główny i najbardziej korzystny substrat energetyczny w warunkach niedotlenienia – glukozę, zmniejsza się ilość mleczanu, pirogronianu i innych produktów przemiany materii powodujących kwasicę i zatrucie, a także zmniejsza się autoinhibicja glikolizy;
• stabilizacja struktury i właściwości błon komórkowych oraz organelli subkomórkowych (zachowana zostaje zdolność mitochondriów do wykorzystywania tlenu i przeprowadzania fosforylacji oksydacyjnej, zmniejszają się zjawiska rozbicia, przywracana jest kontrola oddechowa).

Stabilizacja błony utrzymuje zdolność komórek do wykorzystania energii makroergicznej - najważniejszego czynnika w utrzymaniu aktywnego transportu elektronów (K/Na-ATPaza) błon i skurczów białek mięśniowych (ATPaza miozyny, utrzymująca przejścia konformacyjne aktomiozyny). Wymienione mechanizmy są w pewnym stopniu realizowane w działaniu ochronnym antyhipoksanów.

Według danych badawczych, pod wpływem gutiminy zużycie tlenu zmniejsza się o 25-30%, a temperatura ciała obniża się o 1,5-2 °C bez wpływu na wyższą aktywność nerwową i wytrzymałość fizyczną. Lek w dawce 100 mg/kg masy ciała zmniejszył o połowę odsetek zgonów u szczurów po obustronnym podwiązaniu tętnic szyjnych i zapewnił w 60% przypadków przywrócenie oddychania u królików poddanych 15-minutowej anoksji mózgowej. W okresie po niedotlenieniu zwierzęta wykazywały niższe zapotrzebowanie na tlen, spadek zawartości wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy krwi i laktacidemię. Mechanizm działania gutiminy i jej analogów jest złożony zarówno na poziomie komórkowym, jak i ogólnoustrojowym. W realizacji działania przeciw niedotlenieniu leków przeciw niedotlenieniu ważnych jest kilka punktów:

• zmniejszenie zapotrzebowania organizmu (narządu) na tlen, co najwyraźniej opiera się na oszczędzaniu tlenu poprzez redystrybucję jego przepływu do organów intensywnie pracujących;
• aktywacja glikolizy tlenowej i beztlenowej „poniżej” poziomu jej regulacji przez fosforylazę i cAMP;
• znaczne przyspieszenie wykorzystania mleczanu;
• hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej, co w warunkach niedotlenienia jest ekonomicznie nieopłacalne, co prowadzi do zmniejszenia zawartości niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi, zmniejszenia ich udziału w metabolizmie energetycznym i szkodliwego wpływu na struktury błonowe;
• bezpośrednie działanie stabilizujące i antyoksydacyjne na błony komórkowe, mitochondria i lizosomy, któremu towarzyszy zachowanie ich roli barierowej, a także funkcji związanych z powstawaniem i wykorzystaniem makroergów.

Leki przeciwhipoksantowe i sposób ich stosowania

Leki przeciw niedotlenieniu, sposób ich stosowania u chorych w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego.

Środek przeciw niedotlenieniu	Formularz wydania	Wstęp	Dawka mg/kg na dobę.	Liczba użyć na dzień.
Amtizol	Ampułki 1,5% 5 ml	Dożylnie, kroplówka	2-4 (do 15)	1-2
Olifen	Ampułki 7% 2 ml	Dożylnie, kroplówka	2-4	1-2
Ryboksyna	Ampułki 2% 10 ml	Dożylnie, kroplówka, strumień	3-6	1-2
Cytochrom C	Płytka, 4 ml (10 mg)	Dożylnie, kroplówka, domięśniowo	0,15-0,6	1-2
Midronat	Ampułki 10% 5 ml	Dożylnie, strumieniowo	5-10	1
Pirocetam	Ampułki 20% 5 ml	Dożylnie, kroplówka	10-15 (do 150)	1-2
	Tab., 200 mg	Doustnie	5-10	3
Oksybutyrat sodu	Ampułki 20% 2 ml	Domięśniowo	10-15	2-3
Aspisol	Ampułki 1 g	Dożylnie, strumieniowo	10-15	1
Solcoseryl	Ampułki 2ml	Domięśniowo	50-300	3
Aktovegin	Płyn 10% 250 ml	Dożylnie, kroplówka	0,30	1
Ubichinon (koenzym Q-10)	Tab, 10 mg	Doustnie	0,8-1,2	2-4
Bemityl	Tab., 250 mg	Doustnie	5-7	2
Trimetazydyna	Tab., 20 mg	Doustnie	0,8-1,2	3

Według N. Yu. Semigolovskiego (1998) leki przeciwhipoksacyjne są skutecznym środkiem korekcji metabolicznej u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Ich stosowanie oprócz tradycyjnych środków intensywnej terapii wiąże się z poprawą przebiegu klinicznego, zmniejszeniem częstości powikłań i śmiertelności oraz normalizacją parametrów laboratoryjnych.

Najbardziej widoczne właściwości ochronne u pacjentów w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego posiadają amtizol, piracetam, oksybutyrat litu i ubichinon, nieco mniej aktywne - cytochrom C, ryboksyna, mildronat i olifen, nieaktywne solcoseryl, bemitil, trimetazydyna i aspisol. Właściwości ochronne hiperbarycznego natleniania, stosowanego według standardowej metody, są niezwykle nieznaczne.

Te dane kliniczne zostały potwierdzone w pracy eksperymentalnej NA Sysolyatina, VV Artamonova (1998), gdy badali wpływ oksybutyratu sodu i emoksypiny na stan czynnościowy mięśnia sercowego uszkodzonego przez adrenalinę w eksperymencie. Wprowadzenie zarówno oksybutyratu sodu, jak i emoksypiny miało korzystny wpływ na charakter przebiegu patologicznego procesu indukowanego katecholaminami w mięśniu sercowym. Najskuteczniejsze było wprowadzenie leków przeciwhipoksacyjnych 30 minut po modelowaniu uszkodzenia: oksybutyratu sodu w dawce 200 mg/kg i emoksypiny w dawce 4 mg/kg.

Oksybutaran sodu i emoksypina działają przeciwhipoksantycznie i antyoksydacyjnie, czemu towarzyszy efekt kardioprotekcyjny, który potwierdzono diagnostyką enzymatyczną i metodami elektrokardiograficznymi.

Problem utleniania wolnorodnikowego w organizmie człowieka przyciągnął uwagę wielu badaczy. Wynika to z faktu, że uszkodzenie układu antyoksydacyjnego i wzrost utleniania wolnorodnikowego są uważane za ważne ogniwo w rozwoju różnych chorób. Intensywność procesów utleniania wolnorodnikowego jest determinowana przez aktywność układów generujących wolne rodniki z jednej strony i ochronę nieenzymatyczną z drugiej. Adekwatność ochrony jest zapewniona przez koordynację działania wszystkich ogniw tego złożonego łańcucha. Spośród czynników chroniących narządy i tkanki przed nadmierną peroksydacją, tylko przeciwutleniacze mają zdolność do bezpośredniej reakcji z rodnikami nadtlenkowymi, a ich wpływ na ogólną szybkość utleniania wolnorodnikowego znacznie przewyższa skuteczność innych czynników, co determinuje szczególną rolę przeciwutleniaczy w regulacji procesów utleniania wolnorodnikowego.

Jednym z najważniejszych bioantyoksydantów o niezwykle wysokiej aktywności przeciwrodnikowej jest witamina E. Obecnie termin „witamina E” obejmuje dość dużą grupę naturalnych i syntetycznych tokoferoli, rozpuszczalnych wyłącznie w tłuszczach i rozpuszczalnikach organicznych i posiadających różny stopień aktywności biologicznej. Witamina E bierze udział w żywotnej aktywności większości organów, układów i tkanek organizmu, co w dużej mierze wynika z jej roli jako najważniejszego regulatora utleniania wolnych rodników.

Należy zauważyć, że obecnie uzasadniona jest potrzeba wprowadzania tzw. kompleksu antyoksydacyjnego witamin (E, A, C) w celu wzmocnienia ochrony antyoksydacyjnej normalnych komórek w szeregu procesów patologicznych.

Selen, niezbędny oligoelement, odgrywa również znaczącą rolę w procesach utleniania wolnych rodników. Niedobór selenu w pożywieniu prowadzi do wielu chorób, głównie sercowo-naczyniowych, i zmniejsza właściwości ochronne organizmu. Witaminy antyoksydacyjne zwiększają wchłanianie selenu w jelitach i pomagają wzmocnić proces ochrony antyoksydacyjnej.

Ważne jest stosowanie licznych suplementów diety. Z najnowszych, najskuteczniejsze były olej rybi, olej z wiesiołka, nasiona czarnej porzeczki, małże nowozelandzkie, żeń-szeń, czosnek, miód. Szczególne miejsce zajmują witaminy i mikroelementy, wśród których w szczególności witaminy E, A i C oraz mikroelement selen, który wynika z ich zdolności do wpływania na procesy utleniania wolnych rodników w tkankach.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]