Środki przeciw niedotlenieniu

Antihypoxants - leki, które może zapobiec, zmniejszyć lub wyeliminować objawy niedotlenienia przy zachowaniu metabolizmu energii w systemie wystarczającej do utrzymania struktury i aktywności funkcjonalnej tych komórek, co najmniej na poziomie minimalnego dozwolonego.

Jednym z uniwersalnych procesów patologicznych na poziomie komórki dla wszystkich stanów krytycznych jest zespół hipoksji. W warunkach klinicznych, „czysty” niedotlenienie jest rzadkością, najczęściej komplikuje on przebieg choroby podstawowej (wstrząs, znaczna utrata krwi, niewydolności dróg oddechowych o różnym charakterze, niewydolność serca, śpiączka, kolaptoidnye odpowiedzi, niedotlenienie płodu podczas ciąży, poród, anemia, zabiegi chirurgiczne i inne).

Termin "niedotlenienie" odnosi się do warunków, w których spożycie w komórce O2 lub jej zastosowanie w niej jest niewystarczające do utrzymania optymalnej produkcji energii.

Deficyt energii, podstawowe kształt dowolnej niedotlenienie prowadzi do jakościowo ten sam typ metabolicznych i strukturalnych zmian w różnych narządach i tkankach. Nieodwracalne zmiany i śmierci komórki w niedotlenieniu w wyniku naruszenia wielu szlaków metabolicznych w cytoplazmie i mitochondriów występowaniem kwasicy poprzez aktywację wolnych rodników utleniania do błon biologicznych, wpływając zarówno podwójnej warstwy lipidowej i białek błonowych, w tym enzymów. Zatem niewystarczająca produkcja energii w mitochondriach pod niedotlenienie powoduje zróżnicowany rozwój niekorzystnych zmian, które z kolei zakłócić funkcjonowanie mitochondriów i doprowadzić do jeszcze większego deficytu energii, co ostatecznie może spowodować nieodwracalne uszkodzenie i śmierć komórek.

Naruszenie homeostazy energetycznej komórki jako kluczowego ogniwa w tworzeniu zespołu hipoksycznego stawia zadanie farmakologii w opracowaniu środków normalizujących metabolizm energetyczny.

[1], [2], [3], [4]

Jakie są antyhypoxanty?

Pierwsze wysoce skuteczne antyhipoksanty powstały w latach 60-tych. Pierwszym lekiem tego typu była gutimina (guanyltiomocznik). W modyfikacji cząsteczki guatiminy wykazano szczególne znaczenie obecności siarki w jej składzie, ponieważ zastąpienie jej O2 lub selenem całkowicie usunęło ochronny wpływ guatiminy podczas niedotlenienia. W związku z tym dalsze poszukiwania podążały drogą tworzenia związków zawierających siarkę i doprowadziły do syntezy jeszcze bardziej aktywnego antytoksycznego amtisolu (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazolu).

Celem amtizol w ciągu pierwszych 15 - 20 minut, po masywnej utraty krwi w wyniku doświadczenia, aby zmniejszyć wielkość długu tlenu i dostatecznie skutecznego włączenia ochrony mechanizmów kompensacyjnych, które przyczyniają się do lepszej tolerancji wobec krytycznej zmniejszenia tła utrata krwi krążącej objętości krwi.

Zastosowanie amtisolu w warunkach klinicznych pozwoliło wyciągnąć podobny wniosek dotyczący znaczenia wczesnego podawania w celu zwiększenia skuteczności terapii transfuzyjnej w przypadku masywnej utraty krwi i zapobiegania ciężkim zaburzeniom w narządach istotnych dla życia. U tych pacjentów, po podaniu amtisolu, aktywność motoryczna zwiększała się wcześnie, zmniejszała się duszność i tachykardia, a przepływ krwi wrócił do normy. Warto zauważyć, że żaden z pacjentów nie miał ropnych powikłań po zabiegach chirurgicznych. Wynika to ze zdolności amtisolu do ograniczania powstawania pogrypowej immunosupresji i zmniejszania ryzyka zakaźnych powikłań ciężkich urazów mechanicznych.

Amtizol i guthimina powodują wyraźne działanie ochronne aspirowanej niedotlenienia. Amtizol zmniejsza podaż tlenu w tkankach i dzięki temu poprawia stan operowanych pacjentów, zwiększa ich aktywność ruchową we wczesnych okresach pooperacyjnych.

Gutimin ma wyraźne działanie nefrotekcyjne w niedokrwieniu nerek w eksperymencie i klinice.

W związku z tym materiał eksperymentalny i kliniczny zapewni podstawę do następujących wniosków generalizujących.

1. Leki takie amtizol gutimine i mające realny wpływ ochronny w warunkach niedoboru tlenu różnego pochodzenia, która stanowi podstawę sukcesu innych zabiegów, których skuteczność przeciwko antihypoxants aplikacji wzrasta, które są często niezbędne do ratowania życia pacjenta w sytuacji awaryjnej.
2. Antihypoxants działają na poziomie komórkowym, a nie na poziomie systemowym. Wyraża się to w zdolności do zachowania funkcji i struktury różnych narządów w warunkach niedotlenienia regionalnego, wpływającego tylko na poszczególne narządy.
3. Kliniczne stosowanie środków przeciwdziałających niedoborowi odporności wymaga dokładnego zbadania mechanizmów ich działania ochronnego w celu wyjaśnienia i poszerzenia wskazań do stosowania, opracowania nowych, bardziej aktywnych leków i możliwych kombinacji.

Mechanizm działania guatiminy i amtisolu jest złożony i nie do końca poznany. Przy wdrażaniu efektu niedotlenienia tych leków, wiele punktów ma znaczenie:

1. Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen w organizmie (narząd), które opiera się, jak widać, na ekonomicznym wykorzystaniu tlenu. Może to być wynikiem ucisku niefosforylowanych rodzajów utleniania; w szczególności ustalono, że gutimina i amtisol mogą tłumić procesy mikrosomalnego utleniania w wątrobie. Te leki przeciw niedotlenienie hamują także reakcje utleniania wolnych rodników w różnych narządach i tkankach. O2 można także oszczędzać w wyniku całkowitego zmniejszenia kontroli oddechowej we wszystkich komórkach.
2. Utrzymanie glikolizy w warunkach jej szybkiego samoograniczenia podczas niedotlenienia z powodu nagromadzenia nadmiaru mleczanu, rozwoju kwasicy i wyczerpania rezerwy NAD.
3. Utrzymanie struktury i funkcji mitochondriów podczas niedotlenienia.
4. Ochrona błon biologicznych.

Wszystkie środki przeciwdziałające oksydacji mają w pewnym stopniu wpływ na procesy utleniania się wolnych rodników i endogennego układu antyoksydacyjnego. Ten efekt jest bezpośrednim lub pośrednim efektem antyoksydacyjnym. Pośrednie działanie jest nieodłączne we wszystkich środkach przeciwhipoksydantowych, bezpośrednie może być nieobecne. Pośredni wtórne działanie przeciwutleniające Z głównej antigipoksantov działania - utrzymanie wystarczająco wysokiej energii potencjalnych komórek z niedoborem O2, co z kolei zapobiega niekorzystnych zmian metabolicznych, które ostatecznie prowadzą do aktywacji rodnikowej hamowania utleniania i układu antyoksydacyjnego. Amtizol ma zarówno pośredni, jak i bezpośredni efekt antyoksydacyjny, w guatiminie bezpośrednie działanie jest znacznie słabsze.

Do pewnego działania przeciwutleniającego przyczynia się również zdolność gutyminy i amtizolu do hamowania lipolizy, a tym samym do zmniejszenia ilości wolnych kwasów tłuszczowych, które mogą ulegać utlenianiu nadtlenkiem.

Całkowite działanie przeciwutleniające tych przeciwutleniaczy przejawia się zmniejszeniem akumulacji w tkankach liponadimerów wodoronowych, koniugatów dienowych, dialdehydu malonowego; Zmniejsza się również zmniejszenie zawartości zredukowanego glutationu i aktywności dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy.

Tak więc, wyniki badań doświadczalnych i klinicznych wykazały obiecujące Developments antihypoxants. Obecnie, nowy preparat amtizol postaci liofilizowanego fiolek leku. Podczas gdy na całym świecie znane są tylko kilka leków stosowanych w praktyce medycznej, z anty-niedotlenienia działania. Na przykład, przygotowanie trimetazydyny (preduktal «Servier» firmy) jest opisany jako jeden antihypoxant stabilnie o właściwościach ochronnych dla wszystkich postaci choroby niedokrwiennej serca, która jest porównywalna lub lepsza niż aktywność najskuteczniejszych znanych środków antiginalnye pierwszego etapu (azotany, p-blokery i antagoniści wapnia) .

Innym znanym antyoksydantem jest naturalny nośnik elektronów w cytochromie łańcucha oddechowego. Egzogenny cytochrom c jest w stanie oddziaływać z mitochondriami z niedoborem cytochromu i stymulować ich aktywność funkcjonalną. Zdolność cytochromu c do przenikania przez uszkodzone błony biologiczne i stymulowania procesów produkcji energii w komórce jest mocno ustalonym faktem.

Ważne jest, aby pamiętać, że w normalnych warunkach fizjologicznych błony biologiczne są słabo przepuszczalne dla egzogennego cytochromu c.

W praktyce medycznej stosuje się kolejny naturalny składnik oddechowego łańcucha mitochondrialnego, ubichinon (ubinon).

W praktyce wprowadza się również antyhipoksantowy olifen, który jest syntetycznym polichinonem. Oliphen jest skuteczny w stanach patologicznych z zespołem hipoksycznym, ale badanie porównawcze olipenu i amtizolu wykazało dużą aktywność terapeutyczną i bezpieczeństwo amtisolu. Stworzono antyoksydacyjny mexidol, który jest bursztynianem będącym przeciwutleniaczem.

Wyrażona aktywność przeciw niedotlenieniu obejmuje indywidualnych przedstawicieli grupy tak zwanych związków wytwarzających energię, w szczególności fosforanu kreatyny, który zapewnia anaerobową resyntezę ATP podczas niedotlenienia. Preparaty kreatyny (Neoton) w wysokich dawkach (10-15 g na 1 wlew) okazały się przydatne w zawale mięśnia sercowego, arytmii serca, krytycznych niedokrwiennym udarze mózgu.

ATP i inne fosforylowane związki (fruktozo-1, 6-difosforan, glukozo-1-fosforan) wykazywały niską aktywność przeciwko niedotlenieniu w wyniku prawie całkowitego defosforylacji we krwi oraz dodatki do komórek w postaci energicznie odrzucone.

Aktywność przeciw niedotlenieniu, oczywiście, przyczynia się do terapeutycznego działania piracetamu (nootropilu), stosowanego jako środek terapii metabolicznej, praktycznie nietoksyczny.

Liczba nowych antyoksydantów oferowanych do badań gwałtownie rośnie. N. Yu. Semigolovsky (1998) przeprowadził badanie porównawcze skuteczności 12 antyoksydantów w produkcji krajowej i zagranicznej w połączeniu z intensywną terapią zawału mięśnia sercowego.

Działanie przeciw hipoksji leków

Tlenochłonne procesy tkankowe są uważane za cel działania antyoksydantów. Autor wskazuje, że nowoczesne metody zapobiegania i leczenia zarówno pierwotnej jak i wtórnej niedotlenienia na podstawie antihypoxants zastosowania stymulowania transportu tlenu do tkanek i kompensacyjnych negatywne zmiany metaboliczne wynikające z braku tlenu. Perspektywa jest podejściem opartym na zastosowaniu leków farmakologicznych, które mogą zmienić intensywność metabolizmu oksydacyjnego, co otwiera możliwość kontrolowania procesów wykorzystania tlenu przez tkanki. Antypoksantyny - benzopomin i azamopina nie wywierają opresyjnego wpływu na systemy fosforylacji mitochondriów. Obecność hamującego wpływu badanych substancji na procesy LPO o różnym charakterze pozwala przypuszczać, że związki z tej grupy działają na ogólne ogniwa w łańcuchu tworzenia rodników. Nie wyklucza się możliwości wystąpienia efektu antyoksydacyjnego związanego z bezpośrednią reakcją badanych substancji z wolnymi rodnikami. W koncepcji ochrony farmakologicznej błon podczas niedotlenienia i niedokrwienia, hamowanie procesów LPO niewątpliwie odgrywa pozytywną rolę. Po pierwsze, zachowanie rezerwy antyoksydacyjnej w komórce utrudnia dezintegrację struktur błony. Konsekwencją tego jest, aby zachować funkcjonalną aktywność mitochondrialną aparatu, który jest jednym z najbardziej istotnych warunków dla utrzymania żywotności komórek i tkanek w twardych deenergiziruyuschih efektów. Zapisywanie organizację membrany tworzy korzystne warunki dla dyfuzji tlenu w kierunku strumienia płynu śródmiąższowego - cytoplazmie komórek - mitochondrium, jest niezbędna dla utrzymania optymalnego stężenia O2 w strefie oddziaływania z tsigohromom. Zastosowanie leków przeciw niedotlenieniu benzomopiny i guatiminy zwiększyło przeżywalność zwierząt po śmierci klinicznej odpowiednio o 50% i 30%. Leki zapewniały bardziej stabilną hemodynamikę w okresie po resuscytacji, przyczyniały się do obniżenia poziomu kwasu mlekowego we krwi. Gutimin miał pozytywny wpływ na wyjściową i dynamikę badanych parametrów w okresie rekonwalescencji, ale mniej wyraźny niż w benzomopinie. Uzyskane wyniki wskazują, że benzomopina i gumeumina mają zapobiegawczy efekt ochronny, gdy umierają z utraty krwi i przyczyniają się do zwiększenia wskaźnika przeżycia zwierząt po 8 minutowej śmierci klinicznej. Badając teratogenne i zarodka aktywności syntetycznych antihypoxant - benzomopina - dawki 208,9 mg / kg masy ciała, od 1 do 17 dni ciąży były częściowo śmiertelna dla ciężarnych kobiet. Opóźnienie rozwoju zarodkowego jest oczywiście związane z ogólnym toksycznym działaniem na matkę wysokiej dawki środka przeciwhipoksydacyjnego. Tak więc, w przypadku podawania benzomopin do ciężarnych szczurów w dawce 209,0 mg / kg, od 1-go do 17 TH albo 7 TH do 15-tego dnia ciąży prowadzi do działania teratogennego, lecz posiada potencjał zarodka słaby efekt .

Działanie przeciw niedotlenienie agonistów receptora benzodiazepinowego przedstawiono w pracach. Późniejsze kliniczne zastosowanie benzodiazepin potwierdziło ich wysoką skuteczność jako środków przeciw niedotlenieniu, chociaż mechanizm tego działania nie jest jasny. W eksperymencie pokazano obecność w mózgu i niektórych obwodowych narządach receptorów egzogennych benzodiazepin. W doświadczeniach na myszach diazepam wyraźnie odróżnia zaburzenia rytmu Zmiany w czasie oddychania, drgawki i niedotlenienia wyglądu zwiększa długość życia zwierząt (w dawkach: 3, 5, 10 mg / kg, - średnia długość życia w grupie wynosiła odpowiednio - 32 ± 4,2 58 ± 7 1 i 65 ± 8,2 minuty, w kontroli 20 ± 1,2 minuty). Uważa się, że działanie przeciw niedotlenieniu benzodiazepin jest związane z układem receptorów benzodiazepinowych niezależnych od kontroli GABA-ergicznej, przynajmniej z receptorów GABA.

W kilku ostatnich prac przekonująco antihypoxants wysokie wydajności w leczeniu niedotlenienia, niedokrwienia mózgu, zmianami w wielu powikłania ciąży (ciężkiego stanu przedrzucawkowego, niewydolności fetoplacental, etc.), jak również w praktyce neurologicznych.

Regulatory o wyraźnym działaniu anty-utleniającym obejmują substancje takie jak: 

• inhibitory fosfolipaz (mekapryna, chlorochina, batametazon, ATP, indometacyna);
• inhibitory cyklooksygenazy (przekształcanie kwasu arachidonowego w półprodukty) - ketoprofen;
• inhibitor syntezy tromboksanu - imidazol;
• aktywator syntezy prostaglandyn PC12-cynnaryzyna.

Korekcji zaburzeń niedoboru tlenu powinna być kompleksowa, obejmujące antigipoksangov, mający wpływ na różnych ogniw w procesie patologicznym, zwłaszcza w początkowych etapów fosforylacji oksydacyjnej, głównie cierpiących na zaburzenia funkcji dużych podłoży, takich jak ATP.

To utrzymanie stężenia ATP na poziomie neuronów w warunkach niedotlenienia staje się szczególnie znaczące.

Procesy, w których uczestniczy ATP, można podzielić na trzy następujące po sobie etapy:

1. depolaryzację błon, której towarzyszy inaktywacja Na, K-ATPazy i miejscowy wzrost zawartości ATP;
2. wydzielanie mediatorów, przy których obserwuje się aktywację ATPazy i zwiększone wydatki ATP;
3. wydatek ATP rekompensująco obejmuje system jego resyntezy, niezbędny do repolaryzacji membran, usunięcia Ca z końcówek neuronów i procesów odzyskiwania w synapsach.

Tak więc, odpowiednia zawartość ATP w neuronalnych konstrukcji nie tylko zapewnia odpowiedni dopływ wszystkich etapów fosforylacji oksydacyjnej, co pozwala na bilans energetyczny komórek i prawidłowego funkcjonowania receptorów w końcu pozwala zaoszczędzić integracyjną działanie neuro-troficzny w mózgu, który jest priorytetem alarmowej stany.

W każdych krytycznych warunkach skutki niedotlenienia, niedokrwienia, zaburzenia mikrokrążenia i endotoksemia wpływają na wszystkie obszary podtrzymywania życia organizmu. Jakakolwiek fizjologiczna funkcja organizmu lub proces patologiczny jest wynikiem procesów integracyjnych, podczas których kluczową jest regulacja nerwowa. Utrzymanie homeostazy odbywa się za pomocą wyższych ośrodków korowych i wegetatywnych, tworzenia siatkowatego tułowia, wzrokowego garbu, specyficznych i nieswoistych jąder podwzgórza, neurohypofizy.

Te struktury neuronowe kontrolują aktywność podstawowych "bloków roboczych" organizmu, takich jak układ oddechowy, krążenie krwi, trawienie itp., Poprzez urządzenie receptor-synapt.

Procesy homeostatyczne od strony ośrodkowego układu nerwowego, których utrzymanie jest szczególnie ważne w stanach patologicznych, są skoordynowanymi reakcjami adaptacyjnymi.

Adaptacyjna troficzna rola układu nerwowego przejawia się w tym przypadku przez zmiany w aktywności neuronów, procesy neurochemiczne, przesunięcia metaboliczne. Sympatyczny układ nerwowy w stanach patologicznych zmienia funkcjonalną gotowość narządów i tkanek.

W samej tkance nerwowej, w stanach patologicznych, mogą zachodzić procesy, które są do pewnego stopnia analogiczne do zmian adaptacyjno-troficznych na peryferiach. Realizowane są za pomocą monominergicznych układów mózgu, pochodzących z komórek pnia mózgu.

Pod wieloma względami funkcjonowanie centrów autonomicznych determinuje przebieg procesów patologicznych w stanach krytycznych w okresie poresuscytacji. Utrzymywanie odpowiedniego metabolizmu mózgowego pozwala zachować adaptacyjne troficzne działanie układu nerwowego i zapobiegać rozwojowi i progresji zespołu niewydolności wielonarządowej.

[5], [6], [7]

Aktovegin i instytut

W związku z powyższym, w jednym rzędzie antihypoxants aktywny wpływ na zawartość cyklicznych nukleotydów w komórce, a zatem, metabolizm mózgu, integracyjny aktywność układu nerwowego są wieloskładnikowe Drugs „Aktovegin” i „Instenon”.

Możliwość farmakologicznej korekty niedotlenienia za pomocą Actovegin była badana od dłuższego czasu, ale z wielu powodów jej stosowanie jako bezpośredniego środka przeciw niedotrzymywaniu leków w terapii stanów terminalnych i krytycznych niewątpliwie jest niewystarczające.

Pozbawiony drobnoustrojów gemperivat z surowicy młodych cieląt zawiera kompleks niskocząsteczkowych oligopeptydów i pochodnych aminokwasów.

Actovegin stymuluje procesy energetyczne funkcjonalnego metabolizmu i anabolizmu na poziomie komórkowym, niezależnie od stanu organizmu, głównie w stanach niedotlenienia i niedokrwienia spowodowanych wzrostem akumulacji glukozy i tlenu. Zwiększenie transportu glukozy i tlenu do komórki oraz zwiększenie wykorzystania wewnątrzkomórkowego przyspiesza metabolizm ATP. W warunkach stosowania actovegin najbardziej anaerobowy szlak utleniania, typowy dla niedotlenienia, prowadzący do powstania tylko dwóch cząsteczek ATP, zostaje zastąpiony przez drogę tlenową, podczas której powstaje 36 cząsteczek ATP. Tak więc zastosowanie actovegin pozwala na 18-krotne zwiększenie wydajności oksydacyjnej fosforylacji i zwiększenie wydajności ATP, zapewniając jej odpowiednią zawartość.

Wszystkie rozważane mechanizmy działania przeciw niedotlenienia substratów oksydacyjnej fosforylacji, a przede wszystkim ATP, są realizowane w warunkach stosowania Actovegin, szczególnie w dużych dawkach.

Korzystanie aktovegina dużych dawek (do 4 g suchej substancji na dzień, dożylnie) pozwala osiągnąć poprawę u pacjentów, zmniejszyć czas trwania wentylacji mechanicznej, zmniejszenie częstości syndromu niewydolności wielu narządów po doznaniu krytycznych warunkach, zmniejszenie śmiertelności, co zmniejsza czas pobytu na oddziale intensywnej opieki medycznej.

W warunkach niedotlenienia i niedokrwienia mózgu, w szczególności, bardzo skutecznie i stosowania kombinowanego aktovegina instenona (wieloskładnikowe aktywator neyrometabolizma) mające właściwości stymulatorowych kompleks limbiczny-siatkowatego wynikiem aktywacji utleniania beztlenowego i pentozy cyklu. Stymulacja beztlenowej utlenianie daje podłoże energii przez syntezę i metabolizm neuroprzekaźników i przywracania synaptycznego, depresja jest głównym mechanizmem patogenetyczne zaburzeń świadomości i deficytu neurologicznego w niedotlenienie i niedokrwienie.

Dzięki połączeniu użycia actovegin i instenonu możliwe jest osiągnięcie i uaktywnienie świadomości pacjentów, którzy przeszli ostrą, ciężką hipoksję, co wskazuje na zachowanie integracyjnych i regulatorowo-troficznych mechanizmów centralnego układu nerwowego.

Dowodem na to jest także zmniejszenie częstości występowania zaburzeń mózgowych i zespołu niewydolności wielonarządowej w złożonej terapii przeciw niedotlenieniu.

Probucol

Probucol jest obecnie jednym z niewielu niedrogich i tanich antystresantów domowych, które powodują umiarkowane, aw niektórych przypadkach znaczące obniżenie zawartości cholesterolu (CS) w surowicy. Zmniejszenie poziomu probukolu o dużej gęstości lipoprotein (HDL) jest spowodowane odwrotnym transportem cholesterolu. Zmiana transportu wstecznego w leczeniu probukolem jest oceniana głównie przez aktywność transferu estrów cholesterolu (PECC) z HDL do lipoprotein o bardzo niskiej i niskiej gęstości (odpowiednio VLDL i L PN). Istnieje również inny czynnik - apoprotin E. Pokazano, że gdy probukol stosuje się przez 3 miesiące, poziom cholesterolu zmniejsza się o 14,3%, a po 6 miesiącach - o 19,7%. W opinii MG Gribogorova et al. (1998), gdy stosuje się probukol, skuteczność działania obniżającego poziom lipidów zależy głównie od cech metabolizmu lipoprotein u pacjenta i nie jest określona przez stężenie probukolu we krwi; zwiększenie dawki probukolu w większości przypadków nie przyczynia się do dalszego obniżenia poziomu cholesterolu. Wyraźne właściwości przeciwutleniające probukolu zostały ujawnione, podczas gdy stabilność błon erytrocytów (zmniejszenie LPO) została zwiększona, a także ujawniono umiarkowane działanie obniżające poziom lipidów, które stopniowo zniknęło po leczeniu. Gdy stosuje się probukol, u niektórych pacjentów obserwuje się zmniejszenie apetytu, wzdęcia.

Obiecującym jest zastosowanie antyoksydacyjnego koenzymu Q10, który wpływa na utlenianie lipoprotein w osoczu krwi i oporność na antybiotyki osocza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Wiele współczesnych badań wykazało, że przyjmowanie dużych dawek witaminy E i C prowadzi do poprawy wyników klinicznych, zmniejszenia ryzyka rozwoju choroby wieńcowej i śmiertelności z powodu tej choroby.

Ważne jest, aby pamiętać, że badanie dynamiki LPO i AOS podczas leczenia różnych CHD przeciw dusznicy leków wykazały, że wynik leczenia jest wprost proporcjonalna do stężenia LPO: im wyższa zawartość produktów LPO i poniżej czynnego AOS, tym mniejszy efekt terapii. Jednak przeciwutleniacze nie są jeszcze szeroko stosowane w codziennej terapii i zapobieganiu wielu chorobom. 

Melatonina

Ważne jest, aby pamiętać, że właściwości przeciwutleniające melatoniny nie są mediowane przez jej receptory. W badaniach doświadczalnych z zastosowaniem sposobu określania obecności w badanym środowisku jednego z aktywnych wolnych rodników OH wykazały, że melatonina jest o wiele bardziej znaczącą aktywność w kategoriach OH dezaktywacji niż wspomniane silne wewnątrzkomórkowa, jak glutation i mannitolu. Także w warunkach in vitro wykazano, że melatonina ma silniejszą aktywność przeciwutleniającą przed nadtlenowego rodnika Roo, niż dobrze znane przeciwutleniacze - witaminę E. Ponadto, rola priorytet melatoniny jako ochrona DNA wykazano w Staraka (1996) i zidentyfikowano zjawisko świadczące o dominującej roli melatoniny (endogennej) w mechanizmach ochrony AO.

Rola melatoniny w ochronie makrocząsteczek przed stresem oksydacyjnym nie ogranicza się tylko do DNA jądrowego. Białkowe działanie melatoniny jest porównywalne z działaniem glutationu (jednego z najpotężniejszych przeciwutleniaczy endogennych).

W konsekwencji melatonina ma właściwości ochronne dla szkodliwego działania białek na wolne rodniki. Oczywiście badania nad rolą melatoniny w przerwaniu LPO są bardzo interesujące. Do niedawna jedną z najsilniejszych lipidowych AO uważano za witaminę E (a-tokoferol). W doświadczeniach in vitro i in vivo przez porównanie skuteczności witaminy E i melatoniny Wykazano, że melatonina jest 2 razy bardziej aktywny w odniesieniu do dezaktywacji rodników ROO niż witamina E. Tak wysokiej efektywności AO melatoniny nie można wyjaśnić jedynie przez zdolność melatoniny do przerwania procesu peroksydacji lipidowej o inaktywacja ROO, ale obejmuje także inaktywację rodnika OH, który jest jednym z inicjatorów procesu LPO. Oprócz wysokiej aktywności AO melatoniny w doświadczeniach in vitro, stwierdzono, że jego metabolit 6-gidroksimelatonin powstaje podczas metabolizmu melatoniny w wątrobie powoduje znacznie bardziej wyraźny wpływ na peroksydację lipidów. Stąd w mechanizmach obronnych organizmu przed szkodliwym działaniem wolnych rodników to nie tylko efekty melatoniny, ale przynajmniej jeden z jego metabolitów.

W praktyce położniczej ważne jest również stwierdzenie, że jednym z czynników prowadzących do toksycznego działania bakterii na organizm ludzki jest pobudzenie procesów LPO przez lipopolisacharydy bakteryjne.

W doświadczeniu na zwierzętach wykazano wysoką skuteczność melatoniny w odniesieniu do ochrony przed stresem oksydacyjnym powodowanym przez bakteryjne lipopolisacharydy.

Autorzy badania podkreślają, że efekt AO melatoniny nie ogranicza się do jednego rodzaju komórki czy tkanki, ale ma charakter organizmu.

Oprócz tego, że sama melatonina ma właściwości AO, jest w stanie stymulować peroksydazę glutationową zaangażowaną w przekształcanie zredukowanego glutationu w jego utlenioną postać. Podczas tej reakcji cząsteczka H2O2, aktywna pod względem wytwarzania wyjątkowo toksycznego rodnika OH, przekształca się w cząsteczkę wody, a jon tlenu łączy glutation z utlenionym glutationem. Pokazano również, że melatonina może inaktywować enzym (nitrikoksidsintetazu), który aktywuje procesy wytwarzania tlenku azotu.

Powyższe efekty melatoniny czynią ją jednym z najpotężniejszych endogennych przeciwutleniaczy.

Działanie przeciw niedotlenienie niesteroidowych leków przeciwzapalnych

W pracy Nikolova i in. (1983) badali wpływ indometacyny, kwasu acetylosalicylowego, ibuprofenu i innych na czas przeżycia zwierząt w warunkach niedotlenienia i niedotlenienia niedoboru w doświadczeniach na myszach. Indometacynę stosowano w dawce 1-10 mg / kg masy ciała do wewnątrz, a pozostałe środki przeciwhipoksydujące w dawkach w zakresie od 25 do 200 mg / kg. Ustalono, że indometacyna zwiększa czas przeżycia od 9 do 120%, kwas acetylosalicylowy od 3 do 98% i ibuprofen od 3 do 163%. Badane substancje były najskuteczniejsze w hipoksji niedowładnej. Autorzy rozważają poszukiwanie antyoksydantów wśród inhibitorów obiecującej cyklooksygenazy. Podczas badania działania przeciw niedotlenieniu indometacyny, woltarenu i ibuprofenu, AI Bersznyakova i VM Kuznetsova (1988) stwierdzili, że substancje te w dawkach odpowiednio 5 mg / kg; 25 mg / kg i 62 mg / kg ma właściwości przeciw niedotlenienie niezależnie od rodzaju niedoboru tlenu. Mechanizm działania przeciw niedotlenieniu krwi działania indometacyny i Voltaren związane ze zwiększoną dostawę tlenu do tkanek w warunkach jego niedoboru żadnych produktów realizacji kwasicy metabolicznej, zmniejszona zawartość kwasu mlekowego zwiększyła syntezy hemoglobiny. Voltaren jest ponadto w stanie zwiększyć liczbę czerwonych krwinek.

Pokazano również działanie ochronne i przywracające działanie czynników przeciwdziałających nadtlenkiem w postoksoksycznym hamowaniu uwalniania dopaminy. W eksperymencie wykazano, że antyoksydanty przyczyniają się do poprawy pamięci, a zastosowanie gutiminy w kompleksie terapii reanimacyjnej ułatwiło i przyspieszyło przebieg odzyskiwania funkcji organizmu po umiarkowanym nasileniu stanu terminalnego.

[8], [9], [10]

Antyfoksyczne właściwości endorfin, enkefalin i ich analogów

Wykazano, że określony antagonista opioidowy i nalokson opioidowy skracają okres życia zwierząt w warunkach hipoksji niedotlenionej. Sugerowano, że endogenne substancje podobne do morfiny (w szczególności, enkefaliny endorfiny) mogą odgrywać rolę ochronną w niedotlenienie osgroy realizujący efekt przeciw niedotlenieniu krwi przez receptory opioidowe. W doświadczeniach na myszach płci męskiej wykazano, że leyenksafalina i endorfina są endogennymi antyoksydantami. Najbardziej prawdopodobnym sposobem ochrony organizmu przed ostrymi hipoksycznymi peptydami opioidowymi i morfiną jest ich zdolność do zmniejszania zapotrzebowania tkanek na tlen. Ponadto składnik antystresowy w spektrum aktywności farmakologicznej endogennych i egzogennych opioidów ma określoną wartość. Dlatego też mobilizacja endogennych peptydów opioidowych pod silny bodziec hipoksyczny jest biologicznie celowa i chroniąca. Antagoniści narkotyczne środki przeciwbólowe (nalokson, nalorfinę, itd.) Blokują receptory opioidowe i zapobiega tym samym działanie ochronne endogennych i egzogennych opioidów ostrego niedotlenienia niedotlenienie.

Wykazano, że wysokie dawki kwasu askorbinowego (500 mg / kg) mogą zmniejszyć efekt nadmiernego gromadzenia się miedzi w podwzgórzu, zawartość katecholamin.

Działanie przeciw niedotlenienie katecholamin, adenozyny i ich analogów

Powszechnie uznaje się, że odpowiednia regulacja metabolizmu energetycznego w dużym stopniu determinuje odporność organizmu na ekstremalne warunki, a ukierunkowany efekt farmakologiczny na kluczowe ogniwa naturalnego procesu adaptacyjnego jest obiecujący dla rozwoju skutecznych substancji ochronnych. Stymulacja metabolizmu oksydacyjnego (efekt kaloryczny) obserwowana podczas reakcji stresowej, której integralnym wskaźnikiem jest intensywność zużycia tlenu przez organizm, wiąże się głównie z aktywacją współczulnego układu nadnerczy i mobilizacją katecholamin. Pokazano ważną wartość adaptacyjną adenozyny, która działa jak neuromodulator i "metabolit odpowiedzi" komórek. Jak wykazano w pracach IA Olechovskiego (1989), różni adrenoagoniści, adenozyna i jej analogi, powodują zależne od dawki zmniejszenie zużycia tlenu przez organizm. Anticalorigenic efekt klonidyny (klonidyna) i adenozyny zwiększa odporność organizmu na hipobaryczne, hemic, hiperkapnia i cytotoksyczne formy ostrego niedotlenienia; lek klonidyna zwiększa odporność pacjentów na stres operacyjny. Skuteczność przeciw niedotlenieniu związków wynika z relatywnie niezależnych mechanizmów: działania metabolicznego i hipotermicznego. W tych działaniach pośredniczą (odpowiednio receptory a2-adrenergiczne i A-adenozynowe). Stymulatory tych receptorów różnią się od guitiminy niższymi wartościami skutecznej dawki i wyższymi wskaźnikami ochronnymi.

Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen i rozwój hipotermii sugerują możliwy wzrost odporności zwierząt na ostry niedotlenienie. Antypoksyczne działanie klonididu (klonidyny) pozwoliło autorowi zaproponować zastosowanie tego związku do interwencji chirurgicznych. U pacjentów otrzymujących klonidynę główne parametry hemodynamiczne są trwale utrzymywane, parametry mikrokrążenia znacznie się poprawiają.

W ten sposób, substancja zdolna do stymulowania (a2-adrenergicznych i receptorów przy podawaniu pozajelitowym, zwiększenie odporności na ostre niedotlenienie różnego pochodzenia, jak również innych ekstremalnych sytuacjach, w tym rozwoju stanów niedotlenienia. Prawdopodobnie zmniejszenie metabolizmu oksydacyjnego wpłynęły analogi endogennego riulyatornyh Substancje mogą odzwierciedlać reprodukcję naturalnych adaptacyjnych reakcji hipobizy w organizmie, użytecznych w warunkach nadmiernego działania czynników uszkadzających.

Tak więc, przy wzroście tolerancji organizmu na ostrą niedotlenienie pod wpływem receptorów α2-adrenergicznych i receptorów A, pierwotnym ogniwem są przesunięcia metaboliczne, które powodują oszczędność zużycia tlenu i zmniejszenie produkcji ciepła. Towarzyszy temu rozwój hipotermii, wzmagający stan zmniejszonego zapotrzebowania na tlen. Prawdopodobnie przesunięcia metaboliczne przydatne w stanach niedotlenienia są związane z wywołanymi receptorem zmianami w puli tkankowej cAMP i późniejszym przegrupowaniem regulacyjnym procesów utleniania. Specyficzność działania ochronnego receptora pozwala autorowi zastosować nowe podejście receptorowe do poszukiwania substancji ochronnych na podstawie badań przesiewowych agonistów receptorów α2-adrenergicznych i receptorów A.

Zgodnie z genezą zaburzeń w bioenergetyce w celu poprawy metabolizmu, aw konsekwencji zwiększenia odporności organizmu na niedotlenienie, stosuje się: 

• Optymalizacja ochronnych reakcji adaptacyjnych organizmu (osiąga się to na przykład ze względu na czynniki sercowe i wazoaktywne w przypadku wstrząsu i umiarkowanego stopnia rozrzedzenia atmosfery);
• Redukcja tlenu i energii organizmu żądania (stosowany w wielu przypadkach środki te - ogólne środki znieczulające, neuroleptyki, centralne zwiotczające, - zwiększona tylko bierny opór, co zmniejsza wydajność organizmu). Aktywna odporność na niedotlenienie, może być tylko w przypadku preparatu antihypoxant zapewnia ekonomizacji procesów oksydacyjnych w tkankach z jednoczesnym wzrostem fosforylacji sprzęgania oksydacyjnego i produkcji energii podczas glikolizy, hamowanie nie fosforylującego utleniania;
• poprawa metabolizmu metabolizmu międzyorganicznego (energia). Można to osiągnąć, na przykład, poprzez aktywację glikoogenezy w wątrobie i nerkach. W ten sposób wspiera dostarczanie tych tkanek główny i najbardziej korzystne podłoże niedotlenieniem energeticheskym glukozy Zmniejszono ilość mleczanu, pirogronianu i innych produktów przemiany materii, co powoduje kwasicę i toksyczność, zmniejszając glikolizy autoinhibition;
• Stabilizacja struktury i właściwości błon komórkowych i organelli subkomórkowych (zdolność mitochondriów do wykorzystywania tlenu i utrzymywania fosforylacji oksydacyjnej jest utrzymywana, w celu zmniejszenia zjawiska dysocjacji i przywrócenia kontroli oddechowej).

Stabilizowanie błon wspomaga zdolność komórek do wykorzystania macroergs energii - najważniejszym czynnikiem zachowania aktywnego transportu elektronów (/ Na ATP-azy K) membran oraz skurczów białek mięśniowych (ATP-aza miozyny, actomyosin konserwacji konformacyjne przejścia). Mechanizmy te są w mniejszym lub większym stopniu wdrożone w działaniu ochronnym przeciwhipoksypatywnym.

Według danych badawczych pod wpływem guatiminy, zużycie tlenu spada o 25-30%, a temperatura ciała spada o 1,5-2 ° C bez zaburzeń czynności nerwowych i wytrzymałości fizycznej. Lek w dawce 100 mg / kg masy ciała zmniejszył o połowę procent zgonów szczurów po obustronnych bandażach tętnic szyjnych, zapewniając 60% odzyskanie oddychania u królików poddanych 15-minutowej anoksji mózgu. W okresie posthypoxic obserwowano zwierzęta z mniejszym zapotrzebowaniem na tlen, zmniejszeniem ilości wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy, kwasu mlekowego. Mechanizm działania guatiminy i jej analogów jest złożony zarówno na poziomie komórkowym, jak i systemowym. Przy wdrażaniu efektu przeciw niedotlenienia leków przeciwzipowych ważne są pewne punkty:

• zmniejszenie zapotrzebowania na tlen w organizmie (narząd), który opiera się, na pozór, na oszczędzaniu zużycia tlenu przy redystrybucji jego przepływu na organy o intensywnym działaniu;
• aktywacja glikolizy tlenowej i beztlenowej "poniżej" poziomu jego regulacji fosforylazy i cAMP;
• znaczne przyspieszenie wykorzystania mleczanu;
• hamowanie ekonomicznie niekorzystnej lipolizy w tkance tłuszczowej w warunkach niedotlenienia, co prowadzi do zmniejszenia zawartości niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi, zmniejsza ich udział w metabolizmie energetycznym i szkodliwym działaniu na struktury błonowe;
• bezpośrednie działanie stabilizujące i przeciwutleniające na błonach komórkowych, mitochondriach i lizosomach, któremu towarzyszy zachowanie ich roli barierowej, a także funkcje związane z tworzeniem i stosowaniem makroergów.

Antypoksanty i kolejność ich użycia

Leki przeciw niedotlenienie, kolejność ich stosowania u pacjentów w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego.

Środek przeciwbólowy	Forma wydania	Wprowadzenie	Dawka mg / kg dziennie.	Liczba wniosków na dzień.
Amtizol	Ampułki, 1,5% 5 ml	Dożylnie, kroplówka	2-4 (do 15)	1-2
Olefen	Ampułki, 7% 2 ml	Dożylnie, kroplówka	2-4	1-2
Riboksin	Ampułki, 2% 10 ml	Dożylnie, kroplówka, spray	3-6	1-2
Cytochrome C	Fl, 4 ml (10 mg)	Dożylnie, kroplówka, domięśniowo	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampułki, 10% 5 ml	Dożylny bolus	5-10	1
Pyrocetam	Ampułki, 20% 5 ml	Dożylnie, kroplówka	10-15 (do 150)	1-2
	TABELA, 200 mg	Doustnie	5-10	3
Sodoksymaślan sodu	Ampułki, 20% 2 ml	Domięśniowo	10-15	2-3
Aspisol	Ampułka, 1 g	Dożylny bolus	10-15	1
Solkoseril	Ampułki, 2 ml	Domięśniowo	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Dożylnie, kroplówka	0,30	1
ubichinon (koenzym Q-10)	Zakładka, 10 mg	Doustnie	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Doustnie	5-7	2
Trimetazydyna	Tab., 20 mg	Doustnie	0,8-1,2	3

Według N.Yu. Semigolovsky (1998), antihypoxants są skutecznymi środkami do poprawy metabolicznej u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Oprócz tradycyjnej intensywnej terapii ich stosowaniu towarzyszy poprawa przebiegu klinicznego, zmniejszenie częstości powikłań i letalności oraz normalizacja wskaźników laboratoryjnych.

Najbardziej wyraźne działanie ochronne u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego mają amtizol, piracetam, hydroksymaślan litu i ubichinon nieco mniej aktywny - cytochromu C Riboxinum, mildronat i lakiery, nie są aktywne solkoseril, bemit i trimetazydyna aspisol. Możliwości ochronne hiperbarycznego natleniania, stosowane zgodnie ze standardową procedurą, są niezwykle nieznaczące.

Te dane kliniczne zostały potwierdzone w pracy doświadczalnej Sysolyatina A. N. V. Artamonova (1998) z badania działania hydroksymaślanu sodu i emoxipine na stan funkcjonalny uszkodzonego mięśnia adrenaliny w eksperymencie. Wprowadzenie zarówno oksybutyratu sodu, jak i emoksipiny korzystnie wpłynęło na przebieg procesu patologicznego wywołanego katecholaminą w mięśniu sercowym. Najskuteczniejsze było wprowadzenie leków przeciw niedotlenienie 30 minut po symulacji uszkodzeń: oksymaślan sodu w dawce 200 mg / kg i emoksypina - w dawce 4 mg / kg.

Hydroksymaślan sodu i emoksypina wykazują działanie przeciw niedotlenienie i przeciwutleniaczowi, któremu towarzyszy działanie kardioprotekcyjne, rejestrowane metodami enzymodiagnostycznymi i elektrokardiograficznymi.

Problem SRO w ciele ludzkim przyciągnął uwagę wielu badaczy. Wynika to z faktu, że niepowodzenie w systemie antyoksydacyjnym i wzmocnienie SRO są postrzegane jako ważne ogniwo w rozwoju różnych chorób. Intensywność procesów SRO determinowana jest przez aktywność systemów generujących wolne rodniki z jednej strony i ochronę nieenzymatyczną z drugiej. Odpowiedniość ochrony zapewnia spójność działania wszystkich ogniw tego złożonego łańcucha. Wśród czynników, które chronią narządy i tkanki z nadmiernemu utlenianiu zdolność do bezpośredniego reagowania z rodniki nadtlenowe posiadać tylko antyutleniacz, a także ich wpływ na całkowitą szybkość Sro znacznie przewyższa skuteczność innych czynników określających szczególną rolę przeciwutleniaczy w procesach regulacji CPO.

Jednym z ważnych bioantioxidants bardzo wysoką aktywność przeciwrodnikowa jest witamina E. W tym momencie, termin „witamina E” są połączone dość dużą grupę naturalne i syntetyczne tokoferole, rozpuszczalny w tłuszczach i rozpuszczalników organicznych i mają różne stopnie aktywności biologicznej. Witamina E bierze udział w aktywności życiowej większości narządów, układów i tkanek organizmu, co w dużej mierze wynika z jej roli jako najważniejszego regulatora SRO.

Należy zauważyć, że obecnie konieczność wprowadzenia tzw. Kompleksu przeciwutleniającego witamin (E, A, C) jest uzasadniona w celu wzmocnienia ochrony przeciwutleniającej normalnych komórek w szeregu patologicznych procesów.

Ważną rolę w procesach utleniania wolnych rodników odgrywa także selen, który jest niezbędnym oligoelementem. Brak selenu w żywności prowadzi do wielu chorób, zwłaszcza sercowo-naczyniowych, zmniejsza właściwości ochronne organizmu. Witaminy - przeciwutleniacze zwiększają wchłanianie selenu w jelicie i przyczyniają się do wzmocnienia procesu obrony antyoksydacyjnej.

Ważne jest, aby używać wielu suplementów diety. Z tych ostatnich najbardziej skuteczny był olej rybny, olej z wiesiołka, nasiona czarnej porzeczki, nowozelandzkie małże, żeń-szeń, czosnek, miód. Szczególne miejsce zajmują witaminy i mikroelementy, w tym witaminy E, A i C oraz mikroelement selenu, co wynika z ich zdolności do wpływania na procesy utleniania się wolnych rodników w tkankach.

[11], [12], [13], [14]