Diagnoza opóźnionego dojrzewania płciowego

Określa się obecność znamion zespołów dziedzicznych i wrodzonych oraz charakterystykę dojrzewania obojga rodziców i najbliższych krewnych (I i II stopień pokrewieństwa). Wywiad rodzinny należy zebrać podczas rozmowy z krewnymi pacjentki, przede wszystkim z matką. Ocenia się charakterystykę rozwoju wewnątrzmacicznego, przebieg okresu noworodkowego, tempo wzrostu i rozwój psychosomatyczny; warunki życia i cechy żywieniowe dziewczynki od momentu urodzenia, dane dotyczące stresu fizycznego, psychicznego i emocjonalnego; określa się wiek i charakter operacji, przebieg i leczenie chorób dotkniętych latami życia. Szczególną uwagę należy zwrócić na informacje dotyczące występowania niepłodności i chorób endokrynologicznych u krewnych, a także chorób zakaźnych i somatycznych u dziecka w pierwszym roku życia, chorób ośrodkowego układu nerwowego, urazów mózgu, ponieważ występowanie tych stanów i chorób u dziewczynek znacznie zwiększa prawdopodobieństwo niekorzystnego rokowania dla przywrócenia funkcji układu rozrodczego. Większość dziewcząt z rodzinnym opóźnionym dojrzewaniem ma historię późnej pierwszej miesiączki u matki i innych bliskich krewnych płci żeńskiej oraz opóźniony i opóźniony wzrost włosów płciowych lub rozwój zewnętrznych narządów płciowych u ojców. U pacjentów z zespołem Kallmanna należy wyjaśnić obecność krewnych z obniżoną funkcją węchową lub całkowitą anosmią.

Matki dziewcząt z dysgenezją gonad często wskazują na narażenie na szkodliwe substancje chemiczne i czynniki fizyczne w czasie ciąży, na wysoką lub częstą ekspozycję na promieniowanie (promieniowanie rentgenowskie, promieniowanie ultrawysokiej częstotliwości, promieniowanie laserowe i ultradźwiękowe), zaburzenia metaboliczne i hormonalne, zatrucia spowodowane stosowaniem leków embriotoksycznych i substancji narkotycznych, ostre choroby zakaźne, zwłaszcza o charakterze wirusowym.

Do okresu dojrzewania rozwój dziecka z dysgenezją gonad XY nie różni się od rozwoju jego rówieśników. W okresie dojrzewania, pomimo terminowego wzrostu owłosienia płciowego, nie dochodzi do rozwoju gruczołów piersiowych, a menarche nie występuje.

Badanie fizyczne

Obejmuje ogólne badanie, pomiar wysokości i masy ciała. Jednocześnie rejestruje się charakterystykę rozmieszczenia i stopnia rozwoju tkanki tłuszczowej podskórnej, porównuje się wysokość i masę ciała z regionalnymi normami wieku; odnotowuje się oznaki zespołów dziedzicznych, blizny po operacjach, w tym na czaszce.

Ocenę stadium dojrzewania u dziewcząt przeprowadza się na podstawie stopnia rozwoju gruczołów piersiowych i stopnia owłosienia łonowego (kryteria Tannera z 1969 r. z późniejszymi poprawkami).

Podczas badania zewnętrznych narządów płciowych, oprócz linii włosów łonowych, ocenia się kształt i wielkość łechtaczki, warg sromowych większych i mniejszych, cechy strukturalne błony dziewiczej i zewnętrznego ujścia cewki moczowej. Zwraca się uwagę na kolor skóry warg sromowych, kolor błony śluzowej przedsionka pochwy i charakter wydzieliny z dróg rodnych. Badanie ścian pochwy i szyjki macicy (waginoskopia) należy przeprowadzać za pomocą specjalnych rurek lub lusterek dziecięcych o różnych rozmiarach z oświetleniem. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo błędów diagnostycznych, badanie odbytniczo-brzuszne należy przeprowadzić po oczyszczającej lewatywie w dniu poprzedzającym badanie.

Badania laboratoryjne

Oznaczanie poziomu hormonów we krwi.

• Oznaczenie poziomu FSH, LH, estradiolu i siarczanu dehydroepiandrosteronu (oraz, jeśli to wskazane, testosteronu, kortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, pregnenolonu, progesteronu, somatotropiny, prolaktyny, TSH, wolnej tyroksyny, przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej) pozwala na wyjaśnienie zaburzeń hormonalnych leżących u podstaw opóźnienia dojrzewania. W konstytucyjnym opóźnieniu dojrzewania i hipogonadyzmie hipogonadotropowym obserwuje się spadek stężenia LH i FSH. W pierwotnym uszkodzeniu gonad u dziewcząt w wieku 11-12 lat poziom hormonów gonadotropowych jest wielokrotnie wyższy niż górna granica normy dla kobiet w wieku rozrodczym. U wszystkich pacjentek z opóźnionym dojrzewaniem poziom estradiolu odpowiada wartościom przedpokwitaniowym (mniej niż 60 pmol/l). Zawartość siarczanu dehydroepiandrosteronu u dziewcząt z hipogonadyzmem hipergonadotropowym jest zgodna z wiekiem, w hipogonadyzmie hipogonadotropowym, w tym w hipogonadyzmie czynnościowym, jego poziom jest poniżej normy wiekowej.

• Test z agonistami GnRH (analogami) (u pacjentów z wiekiem kostnym poniżej 11 lat nie jest on informacyjny). Badanie przeprowadza się rano po przespanej nocy. Ponieważ wydzielanie gonadotropin jest pulsacyjne, początkowe wartości LH i FSH należy określić dwukrotnie - 15 minut przed i bezpośrednio przed podaniem hormonu uwalniającego gonadotropinę. Stężenie bazowe oblicza się jako średnią arytmetyczną z dwóch pomiarów. Lek dobowy zawierający analog GnRH szybko podaje się dożylnie raz w dawce 25-50 μg/m2 ⁽ zwykle 100 μg) z pobieraniem próbek krwi żylnej na początku badania, po 30, 45, 60 i 90 minutach. Początkowy poziom gonadotropin porównuje się z trzema najwyższymi stymulowanymi wartościami. Maksymalny wzrost poziomu LH zwykle określa się po 30 minutach od podania leku, a FSH po 60-90 minutach. Wzrost poziomu gonadotropin (taki sam dla LH i FSH) do wartości powyżej 5 IU/l wskazuje na wystarczającą rezerwę i wydolność czynnościową przysadki mózgowej u pacjentów z niedojrzałością czynnościową i chorobami podwzgórza. Wzrost poziomu FSH do 10 IU/l lub więcej i jego przewaga nad poziomem LH może wskazywać na zbliżającą się pierwszą miesiączkę (w roku badania). Z kolei przewaga stymulowanego poziomu LH nad zawartością FSH jest częstym objawem częściowych defektów enzymatycznych w syntezie steroidów płciowych u pacjentów z opóźnionym dojrzewaniem płciowym. Brak dynamiki lub nieznaczny wzrost stymulowanego poziomu gonadotropin (poniżej wartości okresu dojrzewania 5 IU/l) wskazuje na zmniejszoną wydolność rezerwową przysadki mózgowej u pacjentów z wrodzoną lub organiczną niedoczynnością przysadki mózgowej. Negatywny wynik testu nie pozwala na rozróżnienie patologii podwzgórza i przysadki mózgowej. Nadreaktywny (30-krotny lub większy) wzrost poziomu LH w odpowiedzi na wprowadzenie GnRH sugeruje niekorzystne rokowanie dla naprawczego leczenia niehormonalnego u dziewcząt z opóźnionym dojrzewaniem. Jednocześnie, hipersekrecja hormonów gonadotropowych w odpowiedzi na wprowadzenie agonisty GnRH (analogu) (wzrost poziomu LH i FSH do 50 IU/l lub więcej), w tym u pacjentek z początkowo przedpokwitaniowymi poziomami gonadotropin, jest charakterystyczna dla opóźnionego dojrzewania z powodu wrodzonej lub nabytej niewydolności jajników.
• Oznaczanie poziomu estradiolu we krwi żylnej po 4 godzinach i 5-7 dniach od podania analogu GnRH. Pewny wzrost estradiolu stwierdza się u dziewcząt z czynnościowym opóźnieniem dojrzewania płciowego i wrodzonymi defektami receptorów GnRH.
• Oznaczanie poziomu LH co 20-30 min w nocy lub jego całkowitego dobowego wydalania z moczem. Zwiększone nocne wydzielanie LH u pacjentek z gonadotropinami w surowicy na poziomie przedpokwitaniowym pozwala na rozpoznanie wariantu konstytucyjnego PPD, a brak różnic między nocnymi i dziennymi poziomami LH - hipogonadyzm hipogonadotropowy.
• Badanie cytogenetyczne (określenie kariotypu) wykonuje się w celu terminowego wykrycia chromosomu Y lub jego fragmentów u pacjentów z hipergonadotropowym opóźnieniem dojrzewania. Badania genetyki molekularnej ujawniają mutacje w genie SRY u około 20% pacjentów.
• Oznaczanie autoprzeciwciał przeciwko antygenom jajnikowym w przypadkach podejrzenia autoimmunologicznego charakteru niewydolności jajników.

Metody instrumentalne

• Echografia narządów miednicy u dziewcząt z czynnościowym opóźnionym dojrzewaniem pozwala ocenić stopień rozwoju macicy i jajników, w tym wykryć zwiększenie średnicy pęcherzyków torbielowatych w odpowiedzi na test z agonistami GnRH. W konstytucyjnej postaci opóźnionego dojrzewania macica i gonady są dobrze widoczne, mają rozmiary przedpokwitaniowe, a u większości pacjentów w jajnikach wykrywane są pojedyncze pęcherzyki. W hipogonadyzmie hipogonadotropowym macica i jajniki są silnie niedorozwinięte, a w hipogonadyzmie hipergonadotropowym zamiast jajników lub jąder znajdują się sznury pozbawione aparatu pęcherzykowego, których rozmiar przednio-tylny nie przekracza 1 cm (przy braku guza w gonadzie).
• Badanie USG tarczycy i narządów wewnętrznych (według wskazań) u chorych z przewlekłymi chorobami somatycznymi i endokrynologicznymi.
• USG gruczołów piersiowych. Obraz odpowiada okresowi względnego odpoczynku, typowemu dla dziewcząt przed okresem dojrzewania.
• Rentgen lewej ręki i nadgarstka w celu określenia wieku kostnego i prognozy wzrostu. W przypadku konstytucyjnego opóźnienia dojrzewania wiek kostny, wzrost i dojrzewanie odpowiadają sobie. W przypadku izolowanego gonadotropowego lub gonadalnego opóźnienia dojrzewania wiek kostny znacznie odstaje od wieku kalendarzowego, nie przekraczając 11,5-12 lat do czasu fizjologicznego zakończenia dojrzewania.
• MRI mózgu pozwala na wyjaśnienie stanu okolicy podwzgórzowo-przysadkowej w hipogonadotropowej postaci opóźnionego dojrzewania. Skanowanie przysadki i podwzgórza małym krokiem, w tym uzupełnione o kontrastowanie sieci naczyniowej, pozwala na wykrycie guzów o średnicy powyżej 5 mm, wrodzonej i nabytej hipoplazji lub aplazji przysadki i podwzgórza, anomalii naczyniowych mózgu, ektopii przysadki mózgowej, braku lub znacznego niedorozwoju cebulek węchowych u pacjentów z zespołem Kallmanna.
• Zdjęcie rentgenowskie czaszki jest wiarygodną metodą informacyjną służącą do diagnostyki guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, które deformują siodło tureckie (poszerzenie wejścia, zniszczenie tylnej części, zwiększenie rozmiarów, ścieńczenie i deformacja obrysu ścian i dna).
• Densytometria (absorpcjometria rentgenowska) jest wskazana u wszystkich dziewcząt z opóźnionym dojrzewaniem w celu wczesnego rozpoznania niedoboru gęstości mineralnej kości.
• Oftalmoskopia ma wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu specyficznego zwyrodnienia barwnikowego siatkówki u chorych na zespół Laurence'a-Moona-Bardeta-Biedla, zaburzeń widzenia barwnego i szczeliny siatkówki u chorych na zespół Kallmanna, retinopatii u chorych z opóźnionym dojrzewaniem płciowym spowodowanym cukrzycą, przewlekłą niewydolnością wątroby i nerek, a także w określaniu pola widzenia - w celu oceny stopnia uszkodzenia skrzyżowania wzrokowego przez guzy mózgu.
• Badanie słuchu w przypadku podejrzenia izolowanego niedoboru gonadotropin lub zespołu Turnera z minimalnymi objawami klinicznymi.
• Badanie węchowe w przypadku podejrzenia zespołu Kallmanna u pacjentów z hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Diagnostyka różnicowa

Forma konstytucyjna ZPS

Rodzice dziewczynek z opóźnionym dojrzewaniem mają podobne wskaźniki dojrzewania i wzrostu (dwa razy częściej niż matka). U pacjentek występuje opóźnienie wzrostu i masy ciała od 3 do 6 miesiąca życia, co prowadzi do umiarkowanego opóźnienia rozwoju fizycznego w wieku 2-3 lat. W chwili badania wzrost dziewczynek z reguły odpowiada wskaźnikom 3-25 percentyla zdrowych rówieśników. Zmniejszenie stosunku górnej i dolnej części ciała jest możliwe ze względu na dłuższy wzrost kończyn dolnych przy powolnym kostnieniu nasad kości cewkowych. Tempo wzrostu liniowego w tej postaci opóźnionego dojrzewania wynosi co najmniej 3,7 cm/g. Skok wzrostu pokwitaniowego jest mniej wyraźny i występuje w wieku 14-18 lat. Masa ciała pacjentek odpowiada normom wiekowym, ale sylwetka pozostaje dziecinna ze względu na słabe gromadzenie się tłuszczu podskórnego na biodrach i pośladkach. Wiek biologiczny opóźnia się o 1,6-4 lata w stosunku do wieku chronologicznego. Nie występują anomalie somatyczne, rozwój wszystkich narządów i układów opóźnia się o taką samą liczbę lat (opóźnienie). Charakterystyczną cechą konstytucjonalnej postaci opóźnionego dojrzewania jest zgodność dojrzewania fizycznego (wzrost) i płciowego (gruczoły piersiowe i owłosienie łonowe) z poziomem dojrzałości biologicznej (wiek kostny) oraz takie samo opóźnienie tych parametrów w stosunku do wieku kalendarzowego. Podczas badania ginekologicznego stwierdza się niedostateczny rozwój warg sromowych większych i mniejszych, cienką błonę śluzową sromu, pochwy i szyjki macicy oraz niedorozwój macicy.

Hipogonadyzm hipogonadotropowy

• W obrazie klinicznym oznakom znacznego opóźnienia dojrzewania towarzyszą objawy chorób chromosomalnych, objawy neurologiczne (w przypadku rozległych, pourazowych i pozapalnych chorób ośrodkowego układu nerwowego), charakterystyczne zmiany stanu psychicznego (jadłowstręt psychiczny i bulimia), specyficzne objawy chorób endokrynologicznych i ciężkich przewlekłych chorób somatycznych.
• Dziewczęta z zespołem Kallmanna mają rozwój fizyczny, który nie odbiega od regionalnych norm wiekowych. Opóźnione dojrzewanie jest wyraźne. Najczęstszym objawem zespołu jest anosmia lub hiposmia. Możliwe są utrata słuchu, ataksja mózgowa, oczopląs, padaczka i wady rozwojowe (rozszczep wargi lub podniebienia twardego, nieparzysty siekacz szczęki, aplazja lub hipoplazja opuszki nerwu wzrokowego i nerki, skrócenie kości śródręcza).
• U pacjentów z zespołem Pradera-Williego występują takie objawy, jak hipotonia mięśniowa u noworodków, napady letargu, hiperfagia, karłowatość, zmniejszone rozmiary ramion i nóg oraz skrócone palce, bulimia i chorobliwa otyłość, umiarkowane upośledzenie umysłowe, wyraźny upór i nudność od wczesnego dzieciństwa. Dziewczynki mają charakterystyczne rysy twarzy (oczy w kształcie migdałów, blisko osadzone oczy, wąska twarz, trójkątne usta).
• W zespole Lawrence'a-Moona-Bardeta-Biedla najistotniejszym objawem, oprócz karłowatości i wczesnej otyłości, jest retinitis pigmentosa i coloboma siatkówki. Inne objawy choroby obejmują spastyczną paraplegię noworodków, polidaktylię, dysplazję torbielowatą nerek, upośledzenie umysłowe i cukrzycę.
• Dziewczynki z zespołem Russella mają wyraźne opóźnienie rozwoju fizycznego (karłowatość) i brak dojrzewania, asymetrię rozwoju szkieletu, w tym kości twarzowej części czaszki, charakterystyczną trójkątną twarz z powodu niedorozwoju żuchwy (hipognatia) oraz plamy pigmentacyjne w kolorze kawy na skórze ciała.
• Zespół Hand-Schüllera-Christiana, spowodowany wielokrotną ektopią i proliferacją histiocytów w mózgu, w tym w podwzgórzu, szypułce i tylnym płacie przysadki mózgowej, na skórze, w narządach wewnętrznych i kościach, objawia się zahamowaniem wzrostu i opóźnionym dojrzewaniem, moczówką prostą i objawami uszkodzenia odpowiednich narządów i tkanek. Przy naciekaniu oczodołu obserwuje się wytrzeszcz, kości szczęki - utratę zębów, kości skroniowe i suteczkowate - przewlekłe zapalenie ucha środkowego i utratę słuchu, kości kończyn i żeber - ziarniniaki eozynofilowe i złamania, w narządach wewnętrznych obserwuje się objawy wielorakiego wzrostu guza.
• Obecność wrodzonej mutacji genu receptora GnRH można założyć u dziewcząt, u których nie występują inne przyczyny opóźnionego dojrzewania, ale u których badanie wykazało wyraźne objawy niedoboru działania estrogenów. Prawidłowe lub umiarkowanie obniżone poziomy LH i FSH (zwykle poniżej 5 IU/l) przy zawartości innych hormonów przysadkowych w granicach normy i braku anomalii rozwojowych.
• W przeciwieństwie do konstytucjonalnego opóźnienia dojrzewania, objawy hipogonadyzmu hipogonadotropowego nie ustępują wraz z wiekiem.

Hipogonadyzm hipergonadotropowy

• W zespole Turnera i jego odmianach pacjenci z tzw. typową postacią dysgenezji gonad, u których występują nieprawidłowości strukturalne pojedynczego chromosomu X (monosomia X), zwłaszcza jego krótkiego ramienia, są najbardziej obciążeni objawami patologicznymi. Dzieci te rodzą się z niską masą ciała i obrzękiem limfatycznym rąk i nóg (zespół Bonneviego-Ullricha). Tempa wzrostu do 3 roku życia są stosunkowo stabilne i nieznacznie odbiegają od normy, ale wiek kostny u pacjentów w wieku 3 lat jest opóźniony o 1 rok. Następnie tempo wzrostu postępuje, a wiek kostny pozostaje opóźniony. Skok wzrostu w okresie dojrzewania przesuwa się na 15-16 lat i nie przekracza 3 cm. Typowe objawy zewnętrzne zespołu Turnera: nieproporcjonalnie duża klatka piersiowa tarczowata z szeroko rozstawionymi sutkami niedorozwiniętych gruczołów piersiowych; koślawe odchylenie łokci i stawów kolanowych; liczne znamiona lub bielactwo; hipoplazja paliczków końcowych czwartego i piątego palca oraz paznokci; krótka „szyja sfinksa” z fałdami skóry skrzydłowatej rozciągającymi się od uszu do wyrostka barkowego (szyja „jaskółcza”); deformacja małżowin usznych i niska linia włosów na szyi. Rysy twarzy są zmienione w wyniku zeza, mongoloidalnego kształtu oczu (epicanthus), opadania górnej powieki (ptoza), deformacji zębów, niedorozwoju żuchwy (mikro- i retrognacja) oraz podniebienia gotyckiego. Pacjenci z zespołem Turnera często mają zapalenie ucha i utratę słuchu, ślepotę barw, wrodzone wady serca, wady aorty (zwężenie i zwężenie ujścia) i narządów moczowych (nerka podkowiasta, położenie moczowodów za żyłą główną dolną, ich zdwojenie, jednostronna aplazja nerek). Obserwuje się również niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i cukrzycę. W postaciach utajonych większość znamion nie jest widoczna. Jednak dokładne badanie nawet u pacjentów o normalnym wzroście ujawnia nieregularny kształt małżowin usznych, podniebienie gotyckie lub wysokie, słabe owłosienie szyi i hipoplazję paliczków końcowych czwartego i piątego palca u rąk i nóg. Budowa zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych jest żeńska, ale wargi sromowe większe i mniejsze, pochwa i macica są poważnie niedorozwinięte. Niedorozwinięte gruczoły płciowe w postaci pasm o ujemnym echu znajdują się na granicy wejścia do miednicy małej. Około 25% dziewcząt z zespołem Turnera ma spontaniczne dojrzewanie i pierwszą miesiączkę, co jest spowodowane zachowaniem wystarczającej liczby oocytów w momencie urodzenia. W okresie dojrzewania pacjentki miesiączkujące charakteryzują się krwawieniem macicznym.
• „Czysta” postać dysgenezji gonad objawia się wyraźnym infantylizmem seksualnym przy braku anomalii rozwojowych układu mięśniowego, szkieletowego i innych. Pacjenci zazwyczaj mają normalny wzrost i fenotyp żeński, jak w przypadku kariotypu 46.XX. Wiek kostny pacjentów z „czystą” postacią dysgenezji gonad jest opóźniony w stosunku do wieku kalendarzowego, ale opóźnienie to jest mniej wyraźne niż w zespole Turnera.
• 46. Dysgenezę XY gonad należy odróżnić od centralnej postaci opóźnionego dojrzewania, czystej postaci dysgenezji gonad z żeńskim zestawem chromosomów płciowych i innych postaci odwrócenia płci XY. Pacjenci z dysgenezją XY różnią się od centralnych postaci opóźnionego dojrzewania wysoką zawartością hormonów gonadotropowych we krwi, mniejszymi rozmiarami gonad (według danych z badania echograficznego) i brakiem w nich aparatu pęcherzykowego, dużym opóźnieniem wieku biologicznego od wieku kalendarzowego (o 3 lata lub więcej) i brakiem patologii OUN. Pacjenci z dysgenezją XY różnią się od „czystej” postaci dysgenezji gonad, której nie towarzyszy odwrócenie płci, posiadaniem ujemnej chromatyny płciowej i obecnością chromosomu Y w kariotypie. U takich pacjentów może wystąpić wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych. Pacjenci z dysgenezją XY różnią się od pacjentów z rzekomym męskim hermafrodytyzmem, u których zarówno płeć gonadalna, jak i hormonalna jest męska, obecnością odgałęzień przewodów Müllera, umiejscowieniem dysgenetycznych gruczołów płciowych w jamie brzusznej oraz hipergonadotropinemią na tle niskich poziomów estradiolu i testosteronu.

Wskazania do konsultacji z innymi specjalistami

Konsultacja genetyczna w przypadku hipergonadotropowej postaci opóźnionego dojrzewania płciowego, w celu przeprowadzenia badań genealogicznych i cytogenetycznych.

W przypadku pacjentów z opóźnionym dojrzewaniem płciowym konieczna jest konsultacja endokrynologa w celu wyjaśnienia rozpoznania, charakterystyki przebiegu i terapii cukrzycy, zespołu hiperkortyzolemii, patologii tarczycy, otyłości, a także w celu wyjaśnienia przyczyn niskiego wzrostu i podjęcia decyzji o możliwości leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu.

U pacjentów z hipogonadyzmem hipogonadotropowym wskazana jest konsultacja z neurochirurgiem w celu podjęcia decyzji o leczeniu operacyjnym, jeśli w mózgu zostaną wykryte zmiany powodujące zajęcie przestrzeni.

Konsultacja ze specjalistami pediatrami, uwzględniająca choroby układowe będące przyczyną opóźnionego dojrzewania.

Konsultacja psychoterapeutyczna w celu leczenia anoreksji i bulimii o podłożu nerwowym i psychogennym.

Konsultacje z psychologiem mające na celu poprawę adaptacji psychospołecznej dziewcząt z opóźnionym dojrzewaniem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]