Rozpoznanie zaburzeń monogenowych

Wady monogeniczne (określone przez jeden gen) obserwuje się częściej niż defekty chromosomalne. Rozpoznanie chorób zwykle rozpoczyna się od analizy danych klinicznych i biochemicznych, rodowodu probanda (osoby, która pierwsza odkryła wadę), rodzaju dziedziczenia. Choroby monogeniczne mogą mieć autosomalny dominujący, autosomalny recesywny i dziedziczony przez X rodzaj dziedziczenia. Zidentyfikowano ponad 4000 monogenicznych zaburzeń.

Autosomalne zaburzenia dominujące. Dominującymi chorobami są choroby dziedziczne przejawiające się w stanie heterozygotycznym, czyli w obecności tylko jednego anomalnego genu (zmutowanego allelu). W przypadku chorób z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia charakterystyczne są następujące cechy.

• Każdy dotknął jednego z rodziców (z wyjątkiem mutacji, które powstały de novo ).
• W chorej osobie, która jest żoną zdrowego małżonka, średnio połowa dzieci jest chora, a druga połowa jest zdrowa.
• U zdrowych dzieci dotkniętych chorobą, własne dzieci i wnuki są zdrowe.
• Mężczyźni i kobiety są dotknięci tą samą częstotliwością.
• Choroba objawia się w każdym pokoleniu.

Autosomalne zaburzenia recesywne manifestują się klinicznie tylko w stanie homozygotycznym, tj. Jeśli występuje mutacja w obu allelach tego genetycznego locus. W przypadku chorób z autosomalnym recesywnym rodzajem dziedziczenia charakterystyczne są następujące cechy.

• Narodziny chorego dziecka w fenotypowo normalnych rodziców oznacza, że ojciec i matka jest heterozygotą dla nieprawidłowego genu [jedna czwarta ich dzieci będą zachwyceni (homozygotycznych do nieprawidłowego genu), trzy czwarte - Zdrowie (dwa kwartały heterozygot homozygot dla jednej czwartej normalnego genu)].
• Kiedy osoba wchodzi w związek małżeński z chorobą recesywną i osobą o normalnym genotypie, wszystkie jego dzieci będą fenotypowo zdrowe, ale heterozygotyczne pod względem patologicznego genu.
• Kiedy pacjent i heterozygotyczny przewoźnik poślubią, połowa ich dzieci będzie chora, w połowie zdrowa, ale heterozygotyczna pod względem patologicznego genu.
• Gdy dwóch pacjentów z tą samą chorobą recesywną się ożeni, wszystkie ich dzieci będą chore.
• Mężczyźni i kobiety są dotknięci tą samą częstotliwością.
• Osoby heterozygotyczne są fenotypowo normalne, ale są nosicielami jednej kopii zmutowanego genu.

Zaburzenia związane z X. Ponieważ wadliwe geny znajdują się na chromosomie X, objawy kliniczne i nasilenie choroby są różne u mężczyzn i kobiet. U kobiet istnieją dwa chromosomy X, więc mogą one być hetero- lub homozygotyczne pod względem zmutowanego genu, dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia w nich choroby zależy od jej recesywności / dominacji. U mężczyzn tylko jeden chromosom X, więc we wszystkich przypadkach odziedziczyli patologiczną chorobę genu, niezależnie od recesywności lub dominacji wadliwego genu.

W przypadku dziedziczenia dominującego związanego z X, charakterystyczne są następujące cechy.

• Dotknięci mężczyźni przenoszą chorobę na wszystkie swoje córki, ale nie na swoich synów.
• Kobiety heterozygotyczne przenoszą chorobę na połowę swoich dzieci, niezależnie od płci.
• Homozygotyczne kobiety przenoszą chorobę na wszystkie swoje dzieci.

W przypadku dziedziczenia z recesywnym sprzężonym z X charakterystyczne są następujące cechy.

• Prawie wyłącznie mężczyźni są chorzy.
• Mutacja jest zawsze przenoszona przez heterozygotyczną matkę, która jest fenotypowo zdrowa.
• Chory człowiek nigdy nie przenosi choroby na swoich synów.
• Wszystkie córki chorego będą nosicielami heterozygotycznymi.
• Samica przenosi chorobę na połowę swoich synów, żadna z jej córek nie będzie chorowała, ale połowa z nich będzie nosicielami.

Do diagnozowania monogenicznych chorób dziedzicznych stosuje się metody bezpośredniej i pośredniej diagnostyki DNA. Zastosowanie metod bezpośredniej diagnostyki jest możliwe tylko w przypadku klonowanych genów o znanej sekwencji nukleotydów kodu DNA o pełnej długości. W przypadku stosowania metod bezpośrednich (sondy DNA, PCR) obiektem analizy molekularnej jest sam gen, a dokładniej mutacja tego genu, którego identyfikacja stanowi główne zadanie badawcze. Zastosowanie tego podejścia jest szczególnie skuteczne w obecności dokładnych informacji na temat natury, częstotliwości i lokalizacji najczęstszych (dominujących w częstotliwościach) mutacji odpowiednich genów. Główną zaletą metody bezpośredniej jest wysoka, do 100% dokładność diagnozy.

Niemniej jednak istnieje ogromna liczba monogennych chorób dziedzicznych, dla których nie ustalono mutacji lub nie wykryto głównych (głównych, najczęstszych) mutacji w badanych populacjach. Ponadto, w prawie wszystkich chorobach monogennych, oprócz głównych mutacji, istnieje wiele mniejszych (rzadko) mutacji. Wreszcie, zawsze istnieje możliwość obecności nieznanych mutacji u pacjenta, co nie pozwala na stosowanie metod bezpośrednich. W takich przypadkach stosuje się pośrednie (pośrednie) metody diagnostyki molekularnej. Podejście pośrednie opiera się na wykrywaniu polimorficznych markerów związanych z genomem, poprzez które przeprowadza się identyfikację chromosomów niosących zmutowany gen w rodzinach wysokiego ryzyka, tj. Rodziców pacjenta i jego najbliższej rodziny.

Większość najczęstszych defektów monogenowych przejawia się zaburzeniami metabolicznymi. Dlatego opracowano następującą klasyfikację monogennych dziedzicznych chorób metabolicznych, którą zaleca się grupie naukowej WHO.

• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu aminokwasów.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu węglowodanów.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu lipidów.
• Dziedziczne zaburzenia wymiany sterydów.
• Wrodzone zaburzenia wymiany puryn i pirymidyn.
• Dziedziczne zaburzenia wymiany tkanki łącznej.
• Dziedziczne zaburzenia wymiany hemu i porfiryny.
• Dziedziczne zaburzenia metaboliczne w erytrocytach.
• Dziedziczne zaburzenia metaboliczne.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu bilirubiny.
• Dziedziczne zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],