Diagnoza zaburzeń monogenowych

Defekty monogeniczne (determinowane przez jeden gen) obserwuje się częściej niż defekty chromosomalne. Diagnozę chorób zwykle rozpoczyna się od analizy danych klinicznych i biochemicznych, rodowodu probanta (osoby, u której defekt został wykryty po raz pierwszy) i rodzaju dziedziczenia. Choroby monogeniczne mogą mieć autosomalny dominujący, autosomalny recesywny i sprzężony z chromosomem X typ dziedziczenia. Obecnie zidentyfikowano ponad 4000 zaburzeń monogenicznych.

Choroby autosomalne dominujące. Choroby dominujące to choroby dziedziczne, które ujawniają się w stanie heterozygotycznym, tj. w obecności tylko jednego nieprawidłowego genu (allelu zmutowanego). Następujące cechy są charakterystyczne dla chorób z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia.

• Każda dotknięta chorobą osoba ma jednego dotkniętego chorobą rodzica (poza przypadkami mutacji, które powstały de novo ).
• Osoba dotknięta chorobą, której współmałżonek jest zdrowy, ma średnio połowę dzieci chorych, a drugą połowę zdrowych.
• Zdrowe dzieci osoby dotkniętej tą chorobą mają zdrowe dzieci i wnuki.
• Mężczyźni i kobiety chorują z równą częstością.
• Choroba ujawnia się w każdym pokoleniu.

Choroby autosomalne recesywne manifestują się klinicznie tylko w stanie homozygotycznym, czyli w obecności mutacji w obu allelach danego locus genetycznego. Poniższe cechy są charakterystyczne dla chorób z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia.

• Narodziny chorego dziecka, którego rodzice są fenotypowo zdrowi, oznaczają, że ojciec i matka są heterozygotyczni pod względem genu patologicznego [jedna czwarta ich dzieci będzie dotknięta chorobą (homozygoty pod względem genu patologicznego), trzy czwarte będzie zdrowe (dwie czwarty heterozygoty, jedna czwarta homozygoty pod względem genu prawidłowego)].
• Jeżeli osoba z chorobą recesywną poślubi osobę o normalnym genotypie, wszystkie ich dzieci będą fenotypowo zdrowe, lecz heterozygotyczne pod względem genu patologicznego.
• Jeżeli osoba chora i nosiciel genu heterozygotycznego pobiorą się, połowa ich dzieci będzie chora, a połowa zdrowa, ale heterozygotyczna pod względem genu patologicznego.
• Jeśli dwoje ludzi z tą samą chorobą recesywną weźmie ślub, wszystkie ich dzieci będą chore.
• Mężczyźni i kobiety chorują z równą częstością.
• Osoby heterozygotyczne mają normalny fenotyp, ale posiadają jedną kopię zmutowanego genu.

Choroby sprzężone z chromosomem X. Ponieważ wadliwe geny znajdują się na chromosomie X, objawy kliniczne i ciężkość choroby różnią się u mężczyzn i kobiet. Kobiety mają dwa chromosomy X, więc mogą być heterozygotyczne lub homozygotyczne pod względem zmutowanego genu, dlatego prawdopodobieństwo rozwoju choroby u nich zależy od jego recesywności/dominacji. Mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, więc jeśli odziedziczą patologiczny gen, rozwijają chorobę we wszystkich przypadkach, niezależnie od recesywności lub dominacji wadliwego genu.

Poniższe cechy są charakterystyczne dla dziedziczenia dominującego sprzężonego z chromosomem X.

• Dotknięci chorobą mężczyźni przekazują chorobę wszystkim swoim córkom, ale nie synom.
• Kobiety heterozygotyczne przekazują chorobę połowie swoich dzieci, niezależnie od płci.
• Kobiety homozygotyczne przekazują chorobę wszystkim swoim dzieciom.

Poniższe cechy są charakterystyczne dla dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X.

• Dotyka to niemal wyłącznie mężczyzn.
• Mutacja jest zawsze przekazywana za pośrednictwem matki heterozygotycznej, która jest fenotypowo zdrowa.
• Chory człowiek nigdy nie przekazuje choroby swoim synom.
• Wszystkie córki chorego mężczyzny będą nosicielkami heterozygotycznymi.
• Kobieta będąca nosicielką przekazuje chorobę połowie swoich synów, żadna z jej córek nie będzie chora, ale połowa z nich będzie nosicielkami.

Bezpośrednia i pośrednia diagnostyka DNA jest stosowana do diagnozowania monogenowych chorób dziedzicznych. Bezpośrednie metody diagnostyczne są możliwe tylko dla sklonowanych genów ze znaną sekwencją nukleotydową pełnej długości kodu DNA. Przy stosowaniu metod bezpośrednich (sondy DNA, PCR) przedmiotem analizy molekularnej jest sam gen, a dokładniej mutacja tego genu, której identyfikacja jest głównym celem badania. Zastosowanie tego podejścia jest szczególnie skuteczne w obecności dokładnych informacji o charakterze, częstości i lokalizacji najczęstszych (dominujących pod względem częstości) mutacji odpowiadających im genów. Główną zaletą metody bezpośredniej jest jej wysoka, sięgająca 100%, dokładność diagnostyczna.

Istnieje jednak wiele monogenicznych chorób dziedzicznych, w przypadku których nie ustalono mutacji lub nie znaleziono głównych (najczęściej występujących) mutacji w badanych populacjach. Ponadto w prawie wszystkich monogenicznych chorobach, oprócz głównych mutacji, występują liczne drobne (rzadkie) mutacje. Wreszcie, zawsze istnieje możliwość, że pacjent może mieć nieznane mutacje, co nie pozwala na stosowanie metod bezpośrednich. W takich przypadkach stosuje się pośrednie (indirect) metody diagnostyki molekularnej. Podejście pośrednie opiera się na wykrywaniu polimorficznych markerów sprzężonych z genem, które służą do identyfikacji chromosomów niosących zmutowany gen w rodzinach wysokiego ryzyka, tj. u rodziców pacjenta i jego najbliższych krewnych.

Większość najczęstszych wad monogenowych objawia się jako zaburzenia metaboliczne. Dlatego grupa naukowa WHO opracowała i zaleciła do praktycznego użytku następującą klasyfikację monogenowych dziedzicznych chorób metabolicznych.

• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu aminokwasów.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu węglowodanów.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu lipidów.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu steroidów.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu puryn i pirymidyn.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu tkanki łącznej.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu hemu i porfiryn.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu czerwonych krwinek.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu metali.
• Dziedziczne zaburzenia metabolizmu bilirubiny.
• Dziedziczne zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]