Diagnostyka zespołów spowodowanych aberracjami chromosomów płciowych

Płeć u ludzi jest determinowana przez parę chromosomów, X i Y. Komórki żeńskie zawierają dwa chromosomy X, podczas gdy komórki męskie zawierają jeden chromosom X i jeden chromosom Y. Chromosom Y jest jednym z najmniejszych w kariotypie i zawiera tylko kilka genów, które nie są zaangażowane w regulację płci. Chromosom X z kolei jest jednym z największych w grupie C i zawiera setki genów, z których większość nie jest zaangażowana w determinację płci.

Ponieważ jeden z dwóch chromosomów X w każdej komórce somatycznej kobiety jest genetycznie inaktywowany we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego (ciałka Barra), organizmy żeńskie i męskie są zrównoważone pod względem liczby funkcjonujących genów sprzężonych z płcią, ponieważ mężczyźni mają jeden chromosom X i odpowiednio jeden zestaw genów chromosomu X. U kobiet, niezależnie od liczby chromosomów X w genomie, jeden pozostaje aktywny, a reszta jest inaktywowana. Liczba ciałek Barra jest zawsze o jeden mniejsza od liczby chromosomów X.

Inaktywacja chromosomu X ma ogromne znaczenie dla praktyki klinicznej. To właśnie ten czynnik decyduje o tym, że anomalie w liczbie chromosomów X są klinicznie względnie łagodniejsze niż anomalie w autosomach. Kobieta z trzema chromosomami X może mieć normalny rozwój umysłowy i fizyczny, w przeciwieństwie do pacjentek z aberracjami autosomów (zespół Downa, trisomie 13 i 18), u których występują bardzo ciężkie objawy kliniczne. Podobnie, brak jednego z autosomów jest śmiertelny, podczas gdy brak jednego z chromosomów X, chociaż towarzyszy mu rozwój określonego zespołu (Shereshevsky-Turner), można uznać za stan względnie łagodny.

Inaktywacja chromosomu X może również wyjaśniać heterogeniczność obrazu klinicznego u heterozygot w przypadku chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X. Kobiety heterozygotyczne pod względem genów hemofilii lub dystrofii mięśniowej czasami mają tendencję do krwawień lub osłabienia mięśni. Zgodnie z hipotezą Lyona inaktywacja chromosomu X jest zdarzeniem losowym, tak że u każdej kobiety średnio 50% matczynych i 50% ojcowskich chromosomów X jest inaktywowanych. Proces losowy podlega rozkładowi normalnemu, więc w rzadkich przypadkach prawie wszystkie matczyne lub odwrotnie, prawie wszystkie ojcowskie chromosomy X mogą zostać inaktywowane. Jeśli normalny allel zostanie przypadkowo inaktywowany w większości komórek określonej tkanki kobiety heterozygotycznej, to objaw choroby u niej będzie taki sam jak u mężczyzny homozygotycznego.

Zespół Turnera (dysgeneza gonad). Choroba jest spowodowana naruszeniem rozbieżności chromosomów płciowych, skutkującym całkowitą lub częściową monosomią chromosomu X. Typowe objawy kliniczne są związane z kariotypem 45, X0. Wiele noworodków ma wyraźny obrzęk limfatyczny grzbietu dłoni i stóp, a także tylnej części szyi, ta ostatnia jest niemal patognomoniczna dla zespołu Turnera. Starsze dziewczynki i dorośli charakteryzują się niskim wzrostem, fałdami skrzydłowymi szyi, beczkowatą klatką piersiową, licznymi znamionami, koarktacją aorty, brakiem miesiączki, niedorozwojem gruczołów piersiowych i zewnętrznych narządów płciowych.

W niektórych przypadkach wykrywa się wariant mozaikowy zespołu Shereshevsky-Turnera, tzn. niektóre komórki organizmu zawierają zestaw chromosomów 45, X0, druga część - 46, XX lub 45, X0/47, XXX. Fenotyp w takich przypadkach waha się od typowego dla zespołu Shereshevsky-Turnera do prawie normalnego, wiele kobiet jest płodnych. Kariotypowanie pozwala na zdiagnozowanie choroby.

Czasami u pacjentów z zespołem Shereshevsky-Turnera kariotypowanie ujawnia, że jeden z chromosomów X ma normalny kształt, podczas gdy drugi tworzy pierścień. Ten wariant rozwija się z powodu utraty fragmentów ramion krótkich i długich.

U niektórych pacjentów jeden chromosom X jest prawidłowy, a drugi jest izochromosomem długoramiennym. Ten ostatni powstaje w wyniku utraty krótkich ramion, a następnie utworzenia nowego chromosomu zawierającego wyłącznie długie ramiona.

W kilku rodzinach chłopcy mieli wiele cech zespołu Shereshevsky-Turnera, ale kariotypy tych dzieci były prawidłowe, czyli 46, XY. Fenotyp zespołu Shereshevsky-Turnera u chłopców z prawidłowym kariotypem nazywano zespołem Noonana. Zespół ten charakteryzuje się pewnymi różnicami fenotypowymi w stosunku do zespołu Shereshevsky-Turnera: pacjenci są wyżsi, ich rozwój seksualny jest prawidłowy, są płodni, zwężenie tętnicy płucnej jest częściej wykrywane niż koarktacja aorty, upośledzenie umysłowe zwykle nie jest ciężkie.

Wszyscy pacjenci z zespołem Shereshevsky-Turnera wymagają kariotypowania w celu wykluczenia mozaicyzmu z obecnością linii komórkowej z chromosomem Y, tj. kariotypu 46, XY/45, X0. W takich przypadkach u niektórych pacjentów wykrywa się interseksualizm. Ze względu na wysokie ryzyko rozwoju gonadoblastoma u takich pacjentów zaleca się profilaktyczne usunięcie gonad w dzieciństwie.

Zespół trisomii X (47, XXX). U kobiet z tym zespołem podczas kariotypowania wykrywa się trzy chromosomy X, a podczas badania chromatyny płciowej można znaleźć dwa ciałka Barra w komórkach nabłonka szyjki macicy. Pacjentów charakteryzuje niewielki spadek inteligencji, często zachowana jest płodność (możliwe jest urodzenie zdrowych dzieci o prawidłowym kariotypie), w niektórych przypadkach wykrywa się zaburzenia mowy.

W praktyce klinicznej kobiety doświadczają również rzadszych anomalii chromosomów X: 48, XXXX i 49, XXXXX. Takie pacjentki nie mają określonego fenotypu, a ryzyko upośledzenia umysłowego i wad wrodzonych wzrasta wraz ze wzrostem liczby chromosomów X.

Zespół Klinefeltera (47,XXY) jest dość powszechnym typem nieprawidłowości chromosomowej (obserwowanym u 1 na 700 nowonarodzonych chłopców). Pacjenci są zazwyczaj wysocy, mają eunuchoidalny typ budowy ciała i ginekomastię. Dojrzewanie następuje w zwykłym czasie. Większość mężczyzn ma normalną inteligencję, ale są bezpłodni (prawdopodobnie wszyscy pacjenci z zespołem Klinefeltera 47,XXY są bezpłodni).

Możliwe są warianty zespołu Klinefeltera z 3, 4, a nawet 5 chromosomami X (inteligencja maleje wraz ze wzrostem ich liczby). Niektórzy pacjenci mają kariotyp 46, XX, w którym to przypadku niewielka część chromosomu Y jest przenoszona na jeden z chromosomów X lub autosom. Translokacja nie zawsze jest wykrywalna przez kariotypowanie; diagnozę potwierdza się za pomocą sond DNA specyficznych dla chromosomu Y. Mozaicyzm w zespole Klinefeltera jest bardzo rzadki.

Zespół 47, XYY. Objawy kliniczne zespołu są niewielkie, możliwe są zaburzenia mowy. Kariotypowanie ujawnia u pacjentów dwa chromosomy Y.

Upośledzenie umysłowe sprzężone z chromosomem X (zespół łamliwego chromosomu X). Istnieje wiele genów zmutowanych sprzężonych z chromosomem X, które powodują upośledzenie umysłowe bez wrodzonych wad rozwojowych (głównie u mężczyzn). U niektórych z tych pacjentów chromosom X ma pewną cechę strukturalną podczas kariotypowania: długie ramię zwęża się ostro przy końcu, a następnie gwałtownie się rozszerza, w wyniku czego koniec długiego ramienia jest połączony z resztą chromosomu cienką „łodygą”. Podczas przygotowywania preparatów chromosomowych ta „łodyga” często pęka, dlatego do jej wykrycia należy zastosować specjalną metodę hodowli komórkowej.

Interseksualność. Interseksualność jest uwarunkowana genetycznie. W przypadku dualności budowy zewnętrznych narządów płciowych konieczne jest przeprowadzenie kariotypowania. Za pomocą metody cytogenetycznej można zidentyfikować trzy główne przyczyny interseksualności.

• Nieprawidłowości chromosomowe.
• Maskulinizacja 46, XX (pseudohermafrodytyzm żeński).
• Niewystarczająca maskulinizacja 46, XY (pseudohermafrodytyzm męski).

Nieprawidłowości chromosomów płciowych obejmują różne formy mozaicyzmu (z chromosomem Y lub bez niego), zespoły dysgenezji gonad (kariotyp 46,XX i 46,XY) i prawdziwy hermafrodytyzm (kariotyp limfocytów to często 46,XX, a w komórkach gonad jest to mozaika). Podwójność narządów płciowych jest również możliwa w przypadku trisomii 13 i 18 oraz nieprawidłowości innych autosomów.

Najczęstszą przyczyną żeńskiego pseudohermafrodytyzmu jest wrodzona wirylizująca postać hiperplazji kory nadnerczy (zespół adrenogenitalny). Zespół adrenogenitalny to grupa zaburzeń spowodowanych niedoborem enzymów biosyntezy hormonów w korze nadnerczy, dziedziczonych autosomalnie recesywnie. Egzogenne androgeny (na przykład, jeśli kobieta w ciąży ma guz wydzielający androgeny) mogą również powodować maskulinizację płodu.

Przyczyną męskiego pseudohermafrodytyzmu może być niedobór niektórych enzymów w wrodzonym przeroście kory nadnerczy, co prowadzi do powstawania nieaktywnych androgenów, które nie są w stanie zapewnić męskiego fenotypu u płodu płci męskiej. Ponadto istnieje grupa zespołów oporności na androgeny, które powstają z powodu defektów w genach (zwykle sprzężonych z chromosomem X) kodujących receptory androgenowe (na przykład zespół feminizacji jąder).

[ 1 ], [ 2 ]