Rybomustyna

Chlorowodorek bendamustyny ​​jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o dwufunkcyjnym działaniu alkilującym.

Wskazania rybomustyna

• Terapia pierwszego rzutu w przewlekłej białaczce limfatycznej (stadium B i C według Bineta), gdy terapia skojarzona z fludarabiną jest nieodpowiednia.
• Monoterapia powolnego chłoniaka nieziarniczego w przypadku progresji choroby w trakcie lub 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub leczeniem zawierającym rytuksymab.-Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem w przypadku szpiczaka mnogiego (stopień II według klasyfikacji Dury-Salmona z progresją lub stopień III) u pacjentów w wieku powyżej 65. rok życia, u których przeszczep komórek macierzystych jest niewskazany i u których w momencie rozpoznania podczas stosowania talidomidu lub bortezomibu występuje kliniczna neuropatia.

Farmakodynamika

Przeciwnowotworowe i cytotoksyczne działanie chlorowodorku bendamustyny ​​wynika głównie z tworzenia wiązań poprzecznych jedno- i dwuniciowych cząsteczek DNA w wyniku alkilacji. W rezultacie upośledzona jest funkcja macierzowa DNA i jego synteza.

Przeciwnowotworowe działanie chlorowodorku bendamustyny ​​zostało potwierdzone w licznych badaniach in vitro badania nad różnymi liniami komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika i różne typy białaczek) oraz w życie na różnych modelach eksperymentalnych nowotworów gruczołowych, mięsaka, chłoniaka, białaczki i drobnokomórkowego raka płuc).

Profil aktywności chlorowodorku bendamustyny ​​był widoczny w ludzkich komórkach nowotworowych i różnił się od profilu innych środków alkilujących.

Chlorowodorek bendamustyny ​​nie wykazuje żadnej oporności krzyżowej lub wykazuje jedynie łagodną oporność krzyżową w liniach komórkowych ludzkich nowotworów o różnych mechanizmach oporności, co przynajmniej częściowo wynika z interakcji z DNA trwających dłużej w porównaniu z innymi środkami alkilującymi. Ponadto badania kliniczne wykazały, że nie występuje całkowita oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną i antracyklinami, środkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednak niewielka liczba pa

Farmakokinetyka

Dystrybucja

Okres półtrwania w fazie 1 (t 1/2 ) po dożylnym 30-minutowym wlewie bendamustyny ​​w dawce 120 mg/m2 2 powierzchnia ciała wynosiła 28,2 min. Po 30-minutowym wlewie dożylnym leku centralna objętość dystrybucji wyniosła 19,3 l. Po podaniu leku w bolusie w stanie równowagi objętość dystrybucji wyniosła 15,8-20,5 l.

Ponad 95% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza krwi (głównie albuminami).

Metabolizm

Chlorowodorek bendamustyny ​​jest metabolizowany głównie w wątrobie. Główną drogą wydalania chlorowodorku bendamustyny ​​z organizmu jest jej hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450 bierze udział w tworzeniu N-desmetylobendamustyny ​​i metabolitu gamma-hydroksybendamustyny ​​w wątrobie. Inne istotne szlaki bendamustyny metabolizm obejmuje wiązanie z glutationem. In vitro bendamustyna nie hamuje enzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP ZA4.

Wydalanie

Średni klirens całkowity po 30-minutowym wlewie leku 12 osobom w dawce 120 mg/m2 pc. 2 wyniósł 639,4 ml/min. Około 20% podanej dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 24 godzin.

Bendamustyna wydalana z moczem w postaci niezmienionej i jej metabolity są dystrybuowane w następującej kolejności malejącej: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna.

Polarne metabolity są wydalane głównie z żółcią.

Farmakokinetyka w dysfunkcji wątroby

U pacjentów z zajęciem 30-70% nowotworu/narządu z przerzutami i niewielkim pogorszeniem czynności wątroby (bilirubina w surowicy mach ), czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (t mach ), pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC), okres półtrwania w fazie beta (t 1/2β ), objętość dystrybucji, klirens i wydalanie.

Farmakokinetyka w dysfunkcji nerek

W pacjenci z klirensem kreatyniny >gt; 10 ml/min (w tym pacjenci dializowani) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek, nie stwierdzono znaczących różnic w : w fazie beta (t 1/2β ), objętość dystrybucji i wydalania.

Starsi pacjenci

Do badań farmakokinetycznych włączono pacjentów w wieku do 84 lat. Czynnik Bic nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę chlorowodorku bendamustyny.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek bendamustyny ​​i (lub) mannitol; okres karmienia piersią; ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny > 3,0 mg/dl); żółtaczka; ciężka supresja szpiku kostnego i wyraźne zmiany w liczbie pierwiastków form we krwi (zmniejszenie liczby leukocytów do /L i/lubpłytki krwi <75×109 /L); interwencja chirurgiczna na mniej niż 30 dni przed leczeniem; infekcje, szczególnie te, którym towarzyszy leukopenia; okres szczepienia przeciwko żółtej febrze

Skutki uboczne rybomustyna

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem chlorowodorku bendamustyny ​​to działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność skórna (reakcje alergiczne), objawy ogólnoustrojowe (gorączka) i objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Klasa /system-ma/organizacja firmy MedDRA	Bardzo często. ≥ 1/10	Często ≥ 1/100 do < 1/10	Nieczęsto ≥ 1/1000 do < 1/100	Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000	Bardzo rzadkie 1/10000	Częstotliwość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia	NIE infekcja. w tym zakażenia oportunistyczne (np. półpasiec, wirus cytomegalii, wirusowe zapalenie wątroby typu B)		Pneumo-torbielowaty zapalenie płuc	Posocznica	Pierwotne atypowe zapalenie płuc
Nowa formacja dobro- jakościowy, złośliwy		Zespół rozpadu guza	Zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa
Układ krwionośny i limfatyczny	Leukopenia BNO*, trombocytopenia, limfopenia	Krwawienie, anemia, neutropenia	Pancytopenia	Pokonać szpik kostny	Hemoliza
Układ odpornościowy		NIE reakcje nadwrażliwości *		Reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna	Szok anafilaktyczny
System nerwowy	Ból głowy	Bezsenność, zawroty głowy		senność, bezgłos	Zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu
Po stronie serca		Zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu	Wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca		Częstoskurcz	Migotanie przedsionków
Naczyniowy		Niedociśnienie, nadciśnienie.		Ostre krążenie niewydolność naczyniowa	Zapalenie żyły
Układ oddechowy, klatka piersiowa i narządy śródpiersia.		Dysfunkcja płuc			Zwłóknienie płuc
Zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego	Nudności, błękit- wałowanie	Biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej			Krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego.
Skóra i tkanka podskórna		łysienie, schorzenia skóry NAS-a.		Rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka grudkowo-plamista, nadmierna potliwość		zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka, Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)*
Schorzenia układu rozrodczego i gruczołów sutkowych		Brak menstruacji			Bezpłodność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Niewydolność wątroby
Zaburzenia ogólne, zaburzenia w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka.	Ból, gorączka, odwodnienie, anoreksja.			Niewydolność wielonarządowa
Testy laboratoryjne	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika	Podwyższenie poziomu aminotransferazy alaninowej/ aminotransferaza asparaginianowa, fosfataza alkaliczna, poziom bilirubiny, hipokaliemia
Zaburzenia nerek i układu moczowo-płciowego						Niewydolność nerek

NIE - Nie określono inaczej.

* terapia skojarzona z rytuksymabem.

Istnieją pojedyncze doniesienia o pokrzywce; miejscowe podrażnienie i zakrzepowe zapalenie żył; martwica tkanek miękkich po przypadkowym podaniu poza naczyniem; pancytopenia; reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B; zespół rozpadu guza i anafilaksja.

Ryzyko wystąpienia zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej jest zwiększone u pacjentów otrzymujących leki alkilujące (w tym bendamustynę). Pojawienie się nowotworów wtórnych może nastąpić kilka lat po zaprzestaniu chemioterapii.

Przedawkować

Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m2 pc 2 30-minutowy wlew rybomustyny ​​raz na 3 tygodnie.

Zdarzenia sercowe spełniające ogólne kryteria toksyczności 2. stopnia objawiały się niedokrwiennymi zmianami w EKG i oceniano je jako graniczne zależności od dawki.

W kolejnym badaniu z 30-minutowym wlewem rybomustyny ​​w 1. i 2. dniu kursu co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2 pc. 2. Toksycznością ograniczającą dawkę była małopłytkowość 4. stopnia. Toksyczność kardiologiczna nie była toksycznością ograniczającą dawkę w tym schemacie leczenia.

W przypadku przedawkowania możliwe jest nasilenie objawów działań niepożądanych.

Środki terapeutyczne

Nie ma swoistego antidotum. W celu skorygowania hematologicznych skutków ubocznych może być konieczne przeszczepienie szpiku kostnego i transfuzja (płytki krwi, masa czerwonych krwinek) lub zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu. Chlorowodorek bendamustyny ​​i jego metabolity są w niewielkim stopniu usuwane podczas dializy.

Interakcje z innymi lekami

NIE na żywo przeprowadzono badania.

Jednoczesne stosowanie rybomustyny ​​i leków mielosupresyjnych może nasilić działanie rybomustyny ​​i (lub) leków wpływających na szpik kostny. Podanie jakiegokolwiek leku osłabiającego ogólny stan pacjenta lub hamującego czynność szpiku kostnego może nasilić toksyczne działanie rybomustyny.

Jednoczesne stosowanie rybomustyny ​​z cyklosporyną lub takrolimusem może powodować znaczną immunosupresję z ryzykiem limfoproliferacji.

Cytostatyki mogą zmniejszać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu żywymi szczepionkami i zwiększać ryzyko infekcji, która może być śmiertelna. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku choroby podstawowej.

Bendamustyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450 (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Dlatego istnieje potencjalna interakcja z inhibitorami CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25°С. Trzymać poza zasięgiem dzieci.

Specjalne instrukcje

Mielosupresja

U pacjentów stosujących bendamustynę może rozwinąć się mielosupresja, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny i neutrofili przynajmniej raz w tygodniu. Przebieg leczenia rybomustyną można kontynuować, jeśli następujące wskaźniki: leukocyty >4×109 / L i płytki krwi >100× 109 /L.

Infekcje

Podczas stosowania bendamustyny ​​zgłaszano ciężkie lub śmiertelne zakażenia, w tym zakażenia bakteryjne (zapalenie płuc i posocznica) oraz zakażenia wywołane przez mikroorganizmy oportunistyczne (zakażenia oportunistyczne), takie jak pneumocystisowe zapalenie płuc, półpasiec ospy wietrznej i wirus cytomegalii. Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w leczeniu skojarzonym podczas stosowania rytuksymabu lub obinutuzumabu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne.

Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny ​​może powodować przedłużoną limfocytopenię (

Dokonując diagnostyki różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilonymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi, należy ocenić obecność postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać stosowanie bendamustyny ​​do czasu wykluczenia obecności PML.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przewlekłym przebiegiem choroby następuje po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny. W niektórych przypadkach obserwowano ostrą niewydolność wątroby, łącznie ze zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny ​​należy wykonać badanie w kierunku zakażenia HBV. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B (w tym pacjenci z aktywną chorobą) oraz pacjenci z dodatnim wynikiem testu na zakażenie HBV w trakcie leczenia powinni skonsultować się z lekarzem (hepatologiem) ). Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia chlorowodorkiem bendamustyny ​​powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnych objawów zakażenia HBV przez cały okres leczenia i kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Reakcje skórne

Zgłaszano reakcje skórne, w tym wysypkę, toksyczne reakcje skórne i wysypkę pęcherzową. W związku ze stosowaniem chlorowodorku bendamustyny ​​zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej martwicy naskórka i objawów ogólnoustrojowych (zespół DRESS), czasami ze skutkiem śmiertelnym.

Podczas stosowania chlorowodorku bendamustyny ​​w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wystąpiły pewne reakcje, dlatego nie można jednoznacznie ustalić związku przyczynowego. Reakcje skórne, które wystąpiły, mogą postępować w miarę kontynuacji leczenia, a ich objawy mogą się nasilić. Jeżeli reakcje skórne nasilają się, należy wstrzymać podawanie rybomostyny. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych i podejrzenia związku przyczynowego z bendamustyną należy przerwać stosowanie leku.

Zaburzenia serca

Podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny ​​u pacjentów z chorobami serca należy monitorować stężenie potasu we krwi i stosować preparaty potasu, jeśli stężenie potasu

Podczas leczenia bendamustyną zgłaszano przypadki śmiertelnego zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Należy ściśle monitorować pacjentów z chorobami serca lub chorobami serca w wywiadzie.

Nudności wymioty

W objawowym leczeniu nudności i wymiotów należy stosować leki przeciwwymiotne.

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS). Występuje zwykle w ciągu 48 godzin od przyjęcia pierwszej dawki leku i bez leczenia może prowadzić do OPN i śmierci. Przed terapią stosuje się środki profilaktyczne, takie jak odpowiednie nawodnienie, dokładne monitorowanie składu chemicznego krwi (zwłaszcza stężenia potasu i kwasu moczowego) oraz stosowanie leków hipourykemicznych (allopurinol i razburykaza).

Zgłoszono kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny ​​i allopurynolu.

Anafilaksja

W badaniach klinicznych często występowały reakcje na wlew bendamustyny. Objawy były zwykle łagodne i obejmowały gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy charakterystyczne dla reakcji na wlew. W przypadku pacjentów, u których w przeszłości występowały reakcje na wlew, należy rozważyć podjęcie działań zapobiegających takim reakcjom, w tym zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom, u których wystąpiły reakcje alergiczne stopnia III lub wyższego.

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia raka skóry niebędącego czerniakiem (podstawczaka i raka płaskonabłonkowego) u pacjentów otrzymujących leczenie bendamustyną. Okresowe badania skóry są zalecane u wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka raka skóry.

Zapobieganie ciąży

Chlorowodorek bendamustyny ​​ma działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby zapobiec ciąży w trakcie leczenia. Pacjentom płci męskiej zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zastosowaniu leku. Przed leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny ​​zaleca się rozważenie konserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej bezpłodności.

Wynaczynienie

W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. Po krótkiej aspiracji igłę należy wycofać. Miejsce wynaczynienia należy ochłodzić; podnieś ramię w miejscu wynaczynienia. Stosowanie kortykosteroidów i leczenie uzupełniające nie dają istotnej poprawy.

Stosować w czasie ciąży lub laktacji.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rybomustyny ​​w czasie ciąży. W badaniach przedklinicznych bendamustyna wykazała działanie toksyczne na zarodek i płód, teratogenne i genotoksyczne. Leku nie należy przepisywać kobietom w ciąży, z wyjątkiem stosowania ze wskazań życiowych. Należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla nienarodzonego dziecka. Jeżeli w trakcie leczenia zajdzie w ciążę, konieczna jest konsultacja genetyczna.

Zapobieganie ciąży

Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przed i w trakcie leczenia.

Pacjentom płci męskiej zaleca się unikanie ojcostwa w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zastosowaniu leku. Ze względu na możliwość nieodwracalnej bezpłodności, przed leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny ​​zaleca się zakonserwowanie nasienia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka kobiecego, dlatego podawanie chlorowodorku bendamustyny ​​w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Jeżeli w okresie laktacji zajdzie konieczność stosowania chlorowodorku bendamustyny, należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływania na szybkość reakcji podczas kierowania transportem samochodowym lub innymi mechanizmami

Rybomustyna wywiera znaczący wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i inne mechanizmy.

Podczas leczenia rybomustyną zgłaszano ataksję, neuropatię obwodową i senność (patrz punkt „Działania niepożądane”). Należy ostrzec pacjentów, że w przypadku wystąpienia takich reakcji należy unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami.

Okres przydatności do spożycia

3 lata.