Rybomustyna

Chlorowodorek Bendamustine jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o dwufunkcyjnej aktywności alkilującej.

Wskazania rybomustyna

• Terapia pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium Binet B i C), gdy terapia skojarzona fludarabiną jest niewłaściwa.
• Monoterapia chłoniaka bez hodgina w postępu choroby w ciągu 6 miesięcy po terapii zawierającej rytuksymab lub rytuksymab. Terapia liniowa w połączeniu z prednisonem dla szpiczaka mnogiego (stadium klasyfikacji Dury-Salmon II z progresją lub stadium III) u pacjentów w wieku 65 lat u wieku łodygi jest ulegającym w stosunku do neuropatii. talidomid lub bortezomib.

Farmakodynamika

Antineoplastyczne i cytotoksyczne działanie chlorowodorku gendamustyny wynika głównie z tworzenia wiązek krzyżowych pojedynczych i dwuniciowych cząsteczek DNA z powodu alkilowania. W rezultacie macierz funkcji DNA i jego synteza jest upośledzona.

Przeciwnooplastyczne działanie chlorowodorku gendamustyny zostało potwierdzone w licznych badaniach in vitro na różnych liniach komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc i małych komórkowych, rak jajnika i różnego rodzaju białaczki) i in vivo na różnych eksperymentalnych modelach nowotworów gruczołowych, raka, lekumii i małego raka płuc).

Profil aktywności chlorowodorku bendamustyny był widoczny w ludzkich komórkach nowotworowych i różnił się od profilu innych środków alkilujących.

Chlorowodorek Bendamustyna wykazuje, że nie ma lub jedynie łagodna oporność krzyżowa w ludzkich liniach komórek nowotworowych z różnymi mechanizmami oporności, co jest przynajmniej częściowo spowodowane interakcjami z DNA, które trwają dłużej w porównaniu z innymi środkami alkilującymi. Ponadto badania kliniczne wykazały, że nie ma całkowitej oporności krzyżowej między Bendamustine i antracykliny lub środkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednak niewielka liczba PA

Farmakokinetyka

Dystrybucja

Półtrodzinny w fazie 1 (T 1/2) po dożylnym 30-minutowym wlewie bendamustyny w dawce powierzchni 120 mg/m 2 wynosił 28,2 min. Po dożylnym wlewie leku przez 30 minut centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 L. Po podaniu bolusa leku w równowadze objętość rozkładu wynosiła 15,8-20,5 L.

Ponad 95% substancji czynnej wiąże się z białkami w osoczu krwi (głównie albuminy).

Metabolizm

Chlorowodorek Bendamustyna jest metabolizowany głównie w wątrobie. Główną drogą wydalania chlorowodorku bendamustyny z organizmu jest jego hydroliza w celu utworzenia monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Cyphsybendamusty w Izoenzymie P450 P450 jest zaangażowany w tworzenie N-desmetylobendamustyny i metabolitu gamma-hydrokssybendamustyny w literej literej. Metabolizm bendamustyny obejmuje wiązanie z glutationem. In vitro Bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP ZA4.

Wydalanie

Średnia całkowita klirens po 30-minutowym wlewie leku do 12 osób w dawce 120 mg/m 2 wynosił 639,4 ml/min. Około 20% podawanej dawki wydalało mocz w ciągu 24 godzin.

Wykręcane pismo wydalone niezmienioną Bendamustine i jej metabolity są rozmieszczone w kolejności zmniejszającej się w następujący sposób: monohydroksybendamustyna & gt; Bendamustine & gt; dihydroksybendamustine & gt; utleniony metabolit & gt; N-desmetylobendamustyna.

Metabolity polarne są głównie wydalane żółcią.

Farmakokinetyka w dysfunkcji wątroby

U pacjentów z 30-70% zajęciem narządu nowotworowego/przerzutowego i niewielkim spadkiem czynności wątroby (bilirubina w surowicy i 1,2 mg/dl) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby i nerek, nie zaobserwowano istotnych różnic w wartościach: Bendamustyna maksymalna stężenie w osoczu (C MAH), czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia krwi (TAHOK), obszarem farmakieru (AUCACETICATETYCZNEGO (AUC), AUC), AUC), Okres półtrwania w fazie beta (t 1/2β), objętość rozkładu, klirensu i wydalania.

Farmakokinetyka w dysfunkcji nerkowej

U pacjentów z klirensem kreatyniny & GT; 10 ml/min (w tym pacjenci z dializą) w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością wątroby i nerek, nie stwierdzono istotnych różnic: w fazie beta (T 1/2β), objętości dystrybucji i wydalania.

Starsi pacjenci

Badania farmakokinetyczne obejmowały pacjentów w wieku do 84 lat. Współczynnik BIC nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę chlorowodorku Bendamustine.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek i/lub mannitolu; okres karmienia piersią; Ciężka niewydolność wątroby (poziom bilirubiny i 3,0 mg/dl); żółtaczka; Supresja szpiku kostnego i wyraźne zmiany liczby elementów postaci we krwi (zmniejszenie liczby leukocytów do & lt; 3 × 109 /l i /lub płytki krwi 75 × 109 /l); interwencja chirurgiczna mniej niż 30 dni przed leczeniem; Zakażenia, zwłaszcza te, które towarzyszy leukopenia; okres szczepienia przeciwko żółtej gorączki

Skutki uboczne rybomustyna

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami z chlorowodorkiem gendamustyny są hematologiczne reakcje niepożądane (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność skóry (reakcje alergiczne), objawy konstytucyjne (gorączka) i objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty).

CLAS /SYSTE-MA /Organizacja Meddra	Bardzo często. ≥ 1/10	Często ≥ 1/100 do & lt; 1/10	Rzadko ≥ 1/1000 Do & lt; 1/100	Rzadko ≥ 1/10 000 do & lt; 1/1000	Bardzo rzadkie & lt; 1/10000	Nieznana częstotliwość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)
Infekcje i infestacje	Infekcja NOS. W tym zakażenia oportunistyczne (np. Ophoster, cytomegalowirus, zapalenie wątroby typu B)	Pneumo-Cystic Zapalenie płuc	Posocznica	Pierwotne atypowe zapalenie płuc
Nowa formacja Dobro- Jakościowe, złośliwe	Zespół lizy guza	Zespół szpikowy, ostra białaczka szpikowa
Układ krwi i limfatyczny	Leukopenia nos*, trombocytopenia, limfopenia	Krwawienie, anemia, Neutropenia	Pancytopenia	Pokonać Szpik kostny	Hemoliza
Układ odpornościowy	Reakcje nadwrażliwości NOS *	Reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna	Szok anafilaktyczny
Układ nerwowy	Ból głowy	Bezsenność, Zawrót głowy	Senność, Bezgłos	Zaburzenia smaku, parestezja, neuropatia czuciowa obwodowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu
Po stronie serca	Zaburzenia funkcjonalne serca, takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, arytmii	Wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca	Tachycardia	Migotanie przedsionków
Naczyniowy	Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze.	Ostre krążenie Niewydolność naczyniowa	Zapalenie żyły
Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia.	Dysfunkcja płucna	Zwłóknienie płucne
Zaburzenia przewodu pokarmowego	Nudności, blu- Shafting	Biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej	Krwotokowe zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego.
Skóra i tkanka podskórna	Łysienie, Zaburzenia skóry NAS.	Rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka maculopapu-warta, hiperhidroza	Zespół Stevens-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, Reakcja leku z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół stroju)*
Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów sutkowych	Brak menstruacji	Bezpłodność
Zaburzenia wątroby	Niepowodzenie wątroby
Zaburzenia ogólne, zaburzenia w miejscu administracji	Zapalenie błon śluzowych, Słabość, pyrexia.	Ból, gorączka, odwodnienie, anoreksja.	Awaria poliorganowa
Testy laboratoryjne	Zmniejszenie hemoglobiny, zwiększenie kreatyniny i mocznika	Wysokość alaniny amino-trans-ferazy/ Asparagan-amino-transferaza, fosfataza alkaliczna, poziom bilirubiny, hipokaliemia
Zaburzenia nerek i płci genitonicznych	Niewydolność nerek

NOS - nie określone inaczej.

* Terapia skojarzona z rytuksymabem.

Istnieją wyizolowane doniesienia o pokrzywie; lokalne podrażnienie i zakrzepowe bicie; Martwica tkanki miękkiej po przypadkowym podawaniu naczyń; Pancytopenia; Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B; Zespół lizy guza i anafilaksja.

Ryzyko zespołu szpikowego i ostrej białaczki szpikowej jest zwiększone u pacjentów otrzymujących środki alkilujące (w tym bendamustyna). Występowanie guzów wtórnych może się rozwijać kilka lat po przerwie chemioterapii.

Przedawkować

Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m 2 30-minutowy wlew rybomustyny raz na 3 tygodnie.

Zdarzenia sercowe dotyczące ogólnych kryteriów toksyczności stopnia 2 objawiły się zmianami EKG niedokrwiennego i oceniono jako granicę związaną z dawką.

W kolejnym badaniu z 30-minutowym wlewem rybomustyny w dniach 1 i 2 kursu co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m 2. Toksyczność ograniczającą dawkę była trombocytopenia stopnia 4. Toksyczność serca nie była toksycznością ograniczającą dawkę w tym schemacie leczenia.

W przypadku przedawkowania możliwe jest zwiększenie objawów niepożądanych reakcji.

Miary terapeutyczne

Nie ma określonego antidotum. Aby skorygować skutki hematologiczne, konieczne może być przeszczep szpiku kostnego i terapia transfuzji (płytki krwi, masa czerwonych krwinek) lub zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu. Chlorowodorek Bendamustyny lub jej metabolity są usuwane nieistotnie podczas dializy.

Interakcje z innymi lekami

Nie przeprowadzono badań in vivo.

Przy jednoczesnym stosowaniu rybomustyny ze środkami mielosupresyjnymi może być wzmocniony wpływ rybomustyny i/lub leków wpływających na szpik kostny. Podawanie każdego leczenia, które osłabia ogólny stan pacjenta lub tłumi funkcję szpiku kostnego, może zwiększyć toksyczne działanie rybomustyny.

Jednoczesne stosowanie rybomustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może powodować znaczną immunosupresję z ryzykiem limfoproliferacji.

Cytostatyka może zmniejszyć produkcję przeciwciał po szczepieniu szczepionkami żywych i zwiększyć ryzyko infekcji, co może być śmiertelne. Ryzyko wzrasta u pacjentów ze osłabionym układem odpornościowym w wyniku choroby leżącej u podstaw.

Bendamustyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450 (patrz sekcja farmakokinetyczna). Zatem istnieje potencjalna interakcja z inhibitorami CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cimetydyna.

Warunki przechowywania

Przechowuj w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nieprzekraczającej 25 ° с. Trzymaj poza zasięgiem dzieci.

Specjalne instrukcje

Suppresja szpiku

Pacjenci stosujący Bendamustine mogą rozwinąć supresję szpiku, więc konieczne jest monitorowanie poziomu leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny i neutrofili przynajmniej raz w tygodniu. Przebieg leczenia rybomustiną można kontynuować, jeśli następujące wskaźniki: leukocyty i 4 × 109 / l oraz płytki krwi i gt; 100 × 109 / l.

Infekcje

Zgłoszono zakażenia poważnymi lub śmiertelnymi wynikami wraz z Bendamustyną, w tym infekcjami bakteryjnymi (zapalenie płuc i posocznicy) oraz infekcje wywołane przez mikroorganizmy oportunistyczne (zakażenia oportunistyczne), takie jak pneumocystis pneumonia, warpa wartarza warstwa warpa warstwa i cytomegalowirus. Zgłoszono obinutuzumab, przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne.

Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużoną limfocytopenia (& LT; 600/μl) i zmniejszonym komórkom T CD4-dodatnim (komórki t-podbródka) (& LT; 200/μl) przez co najmniej 7-9 miesięcy po wypełnieniu leczenia. Lymfocytopenia i zmniejszenie liczby komórek CD4-dodatnich T CD4-dodatnich. z rytuksymabem. Pacjenci z leukopenią i niską liczbą komórek T CD4-dodatnich indukowanych przez stosowanie bendamustyny są bardziej podatni na rozwijające się (oportunistyczne) infekcje. W ten sposób pacjentów należy monitorować pod kątem objawów niewydolności oddechowej podczas leczenia. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosić wszelkie nowe oznaki infekcji, w tym gorączka lub objawy oddechowe. Jeśli istnieją oznaki (oportunistycznych) infekcji, należy rozważyć przerwanie terapii chlorowodorku bendamustyny.

Podczas dokonywania diagnozy różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami lub objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi należy ocenić obecność postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Jeśli podejrzewa się, że PML należy przeprowadzić odpowiednie testy diagnostyczne i należy przerwać Bendamustynę do momentu wykluczenia obecności PML.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przewlekłym przebiegiem choroby następuje po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny. W niektórych przypadkach zaobserwowano ostrą niewydolność wątroby, w tym śmiertelny wynik. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny pacjenci powinni być badani pod kątem zakażenia HBV. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci z pozytywnymi wynikami testu dla wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym pacjentów z aktywną chorobą) i pacjenci z pozytywnymi wynikami zakażenia HBV podczas leczenia powinni skonsultować się z lekarzem (hepatolog). Nosiciele HBV wymagające leczenia chlorowodorkiem Bendamustyny powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnych objawów zakażenia HBV podczas całego przebiegu terapii i kilka miesięcy po zakończeniu terapii.

Reakcje skóry

Zgłoszono reakcje skóry, w tym wysypka, toksyczne reakcje skóry i byka egzantuma. Zespół Stevens-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka i objawy ogólnoustrojowe (zespół stroju) zostały zgłoszone w związku z stosowaniem chlorowodorku Bendamustyny, czasem z śmiertelnym wynikiem.

Niektóre reakcje wystąpiły, gdy chlorowodorek Bendamustyna zastosowano w połączeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi, więc związku przyczynowego nie można jasno ustalić. Reakcje skóry, które miały miejsce, mogą postępować w dalszym leczeniu, a ich objawy mogą się pogorszyć. Jeśli reakcje skórne postępują, rybomostyna powinna zostać wstrzymana. W przypadku ciężkich reakcji skóry, gdy podejrzewa się związek przyczynowy z Bendamustiną, należy przerwać stosowanie leku.

Zaburzenia serca

Podczas leczenia chlorowodorkiem Bendamustyny pacjenci z chorobą serca powinni monitorować poziom potasu we krwi i stosować preparaty potasu, jeśli poziom potasu i LT; Należy wykonać 3,5 mmol/l i monitorowanie elektrokardiograficzne.

Śmiertelny zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca odnotowano podczas leczenia Bendamustine. Pacjenci z chorobą serca lub historię chorób serca powinni być ściśle monitorowani.

Nudności, wymioty

Leki przeciwmetyczne należy stosować do objawowego leczenia nudności i wymiotów.

Zespół lizy guza

Zespół lizy nowotworowej (TLS) opisano w badaniach klinicznych. Zwykle występuje w ciągu 48 godzin po pierwszej dawce leku i bez leczenia może prowadzić do OPN i śmierci. Przed terapią stosuje się miary profilaktyczne, takie jak odpowiednie nawodnienie, staranne monitorowanie chemii krwi (zwłaszcza poziomu kwasu potasowego i kwasu moczowego) oraz stosowanie środków hipouricemicznych (allopurynolu i razburykazy) są stosowane przed terapią.

Zgłoszono kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu.

Anafilaksja

Reakcje infuzyjne na bendamustynę występowały często w badaniach klinicznych. Objawy były zwykle łagodne i obejmowały gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Po pierwszym cyklu terapii należy kwestionować pacjentów o ich historię objawów charakterystycznych dla reakcji infuzyjnych. Dla pacjentów z reakcjami infuzyjnymi należy rozważyć pomiary zapobiegania takim reakcjom, w tym stosowania leków przeciwhistaminowych, antypiestitycznych i kortykosteroidów.

Pacjenci, którzy doświadczyli reakcji alergicznych stopnia III lub wyższych, nie powinni być ponownie zapisywani lekiem.

Rak skóry bez Melanoma

W badaniach klinicznych odnotowano zwiększone ryzyko raka skóry nieistniejącego (podstawa i rak płaskonabłonkowy) u pacjentów otrzymujących leczenie zawierające Bendamustynę. Do wszystkich pacjentów zaleca się okresowe badania skóry, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka raka skóry.

Zapobieganie ciąży

Chlorowodorek Bendamustyna ma działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne, aby zapobiec ciąży podczas leczenia. Pacjentom mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych podczas terapii i przez 6 miesięcy po zastosowaniu leku. Przed leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny zaleca się rozważenie zachowania nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności.

Wynaczynienie

Jeśli wystąpi wynaczynienie, infuzję należy natychmiast zatrzymać. Po krótkim aspiracji igła powinna zostać wycofana. Obszar ekstrawazji należy schłodzić; Podnieś ramię, w którym nastąpiło wynaczynienie. Zastosowanie kortykosteroidów, a także leczenie uzupełniające, nie powoduje znacznej poprawy.

Stosowanie podczas ciąży lub laktacji.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych na temat użycia rybomustyny podczas ciąży. W badaniach przedklinicznych Bendamustine ma efekty zarodkowe/fetotoksyczne, teratogenne i genotoksyczne. Kobiety w ciąży nie należy przepisywać leku, z wyjątkiem stosowania niezbędnych wskazań. Kobieta powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla nienarodzonego dziecka. Poradnictwo genetyczne jest wymagane, jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia.

Zapobieganie ciąży

Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych przed i podczas leczenia.

Pacjentom mężczyznom zaleca się unikanie ojcostwa podczas terapii i przez 6 miesięcy po zastosowaniu leku. Ze względu na możliwość nieodwracalnej bezpłodności zachowanie nasienia zaleca się przed leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Bendamustyna przechodzi do mleka matki, dlatego podawanie chlorowodorku gendamustyny podczas laktacji jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli konieczne jest użycie chlorowodorku Bendamustyny podczas laktacji, karmienie piersią należy przerwać.

Zdolność do wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia transportu ruchowego lub innych mechanizmów

Ribomustyna ma znaczący wpływ na możliwość prowadzenia samochodu i innych mechanizmów.

Podczas leczenia rybomustyny zgłaszano ataksję, neuropatię obwodową i senność (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Należy ostrzec pacjentów, że jeśli takie reakcje wystąpią, należy unikać prowadzenia transportu motorycznego i pracy z innymi mechanizmami.

Okres przydatności do spożycia

3 lata.