Rywastygmina

Rywastygmina łagodzi deficyty funkcji poznawczych wynikające z upośledzonej transmisji cholinergicznej w otępieniu spowodowanym chorobą Alzheimera lub Parkinsona.

Wskazania rywastygmina

Objawowe leczenie łagodnego do umiarkowanego otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera.

Objawowe leczenie łagodnego do umiarkowanego otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

Farmakodynamika

Rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów; uważa się, że sprzyja transmisji cholinergicznej poprzez spowolnienie degradacji acetylocholiny uwalnianej z neuronów cholinergicznych o niezakłóconym działaniu.

Rywastygmina wchodzi w interakcję z docelowymi enzymami, tworząc kompleks kowalencyjny, który tymczasowo inaktywuje enzymy. U zdrowych młodych mężczyzn doustna dawka 3 mg zmniejsza aktywność acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny. Aktywność enzymu powraca do wartości wyjściowych po około 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego efektu hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera zahamowanie aktywności AChE przez rywastygminę w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, aż do najwyższej badanej dawki wynoszącej 6 mg dwa razy na dobę. Tłumienie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do tłumienia aktywności AChE.

Farmakokinetyka

Wchłanianie: Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie ( Cmaks) w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie. W wyniku interakcji leku z docelowym enzymem można spodziewać się około 1,5-krotnie wyższej biodostępności niż przy rosnącej dawce. Całkowita biodostępność po podaniu dawki

3 mg - około 36% ± 13%. Podawanie rywastygminy z pokarmem spowalnia wchłanianie ( tmaks) o 90 minut, maleje Cmaks i zwiększa AUC o około 30%.

Dystrybucja: Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Z łatwością przechodzi przez barierę krew-mózg; pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.

Metabolizm - Rywastygmina jest szybko i intensywnie przekształcana (okres półtrwania w osoczu około 1 godziny), głównie w wyniku hydrolizy, do produktu dekarbamylowanego za pośrednictwem cholinoesterazy. in vitro,ten metabolit nieznacznie hamuje acetylocholinoesterazę (

Oparte na in vitro badaniach nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Na podstawie danych z in vitroeksperymentów i badań na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 biorą udział w metabolizmie rywastygminy w minimalnym stopniu. Całkowity klirens rywastygminy z osocza po podaniu dożylnym w dawce 0,2 mg wynosił około 130 l/godzinę i zmniejszał się do 70 l/godzinę po dożylnym podaniu dawki 2,7 mg.

Eliminacja: Rywastygmina nie jest wykrywana w moczu w postaci niezmienionej; główną drogą wydalania jest wydalanie przez nerki w postaci metabolitów. Po podaniu l4C-rywastygminawydalanie przez nerki było szybkie i prawie całkowite (> 90%) w ciągu 24 godzin.

Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem. Nie wykryto kumulacji rywastygminy ani jej dekarbamylowanego metabolitu u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że ​​podawanie nikotyny zwiększa klirens rywastygminy po podaniu doustnym o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera po podaniu rywastygminy w kapsułkach w dawkach do 12 mg/dobę.

Osoby starsze — chociaż biodostępność rywastygminy u osób w podeszłym wieku jest większa niż u młodych zdrowych ochotników, badania z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku od 50 do 92 lat nie wykazały zmiany biodostępności wraz z wiekiem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej dysfunkcją wątroby Cmaks rywastygminy było o około 60% większe, a AUC - ponad dwukrotnie większe niż u zdrowych osób.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek Cmaks i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe niż u zdrowych osób. Jednak żadnych zmian w Cmaks i AUC rywastygminy stwierdzono u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Stosuj rywastygmina podczas ciąży

U zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikają przez łożysko. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. W badaniach około- i poporodowych na zwierzętach stwierdzono wydłużenie ciąży. Rywastygminy nie należy stosować u kobiet w ciąży, jeśli nie jest to absolutnie konieczne.

Okres karmienia piersią: Stwierdzono, że rywastygmina przenika do mleka zwierząt. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka kobiecego. Dlatego kobiety otrzymujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.

Płodność: Badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność oraz rozwój zarodków i płodów. Nie jest znany wpływ rywastygminy na płodność u ludzi.

Przeciwwskazania

Lek ten jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na rywastygminę, inne pochodne karbaminianu lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Kontaktowe alergiczne zapalenie skóry w wywiadzie, które wystąpiło na tle stosowania leku zawierającego rywastygminę w postaci plastra.

Skutki uboczne rywastygmina

Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), zwłaszcza podczas dostosowywania dawki. Badania kliniczne wykazały, że kobiety są bardziej podatne na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i utratę masy ciała niż mężczyźni.

Częstość występowania działań niepożądanych podzielono na następujące kategorie: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100,

U pacjentów z otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera podczas leczenia rywastygminą obserwowano działania niepożądane:

Infekcje i infekcje.

Bardzo rzadkie: infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia psychiczne.

Częsty: pobudzenie, splątanie, koszmary senne, niepokój.

Nieczęsty: bezsenność, depresja.

Bardzo rzadkie: halucynacje.

Częstotliwość nieznana: agresja, niepokój.

Strona układu nerwowego.

Bardzo często:zawroty głowy.

Częsty: ból głowy, senność, drżenie.

Nieczęsty: omdlenie.

Rzadko: drgawki.

Bardzo rzadkie:objawy pozapiramidowe (w tym zaostrzenie choroby Parkinsona).

Układu sercowo-naczyniowego.

Rzadko: dusznica bolesna.

Bardzo rzadkie:zaburzenia rytmu (w tym bradykardia, blok węzła przedsionkowo-komorowego, migotanie przedsionków i tachykardia), nadciśnienie tętnicze.

Częstotliwość nieznana: zespół osłabienia węzła zatokowego.

Przewód pokarmowy.

Bardzo często:nudności, wymioty, biegunka.

Częsty: ból brzucha i niestrawność.

Rzadko: wrzody żołądka i dwunastnicy.

Bardzo rzadkie:krwotok z przewodu żołądkowo-jelitowego, zapalenie trzustki.

Częstotliwość nieznana:niektóre przypadki ciężkich wymiotów wiązały się z pęknięciem przełyku.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Bardzo częste: anoreksja.

Częsty: zmniejszony apetyt.

Częstotliwość nieznana: odwodnienie.

Układ wątrobowo-żółciowy.

Nieczęsty: podwyższenie parametrów wątrobowych.

Częstotliwość nieznana: zapalenie wątroby.

Skóra i tkanka podskórna.

Częsty: zwiększone pocenie się.

Rzadko: wysypki.

Częstotliwość nieznana: świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane).

Ogólne zakłócenia.

Często: zwiększone zmęczenie, astenia, złe samopoczucie.

Nieczęsty: przypadkowy upadek.

Winiki wyszukiwania.

Częsty:spadek masy ciała.

U pacjentów z otępieniem spowodowanym chorobą Parkinsona podczas leczenia rywastygminą obserwowano działania niepożądane:

Zaburzenia psychiczne.

Częsty: bezsenność, lęk, niepokój, omamy, depresja.

Częstotliwość nieznana: agresja.

Strona układu nerwowego.

Bardzo częste:drżenie.

Częsty: zawroty głowy, senność, ból głowy, nasilenie choroby Parkinsona, spowolnienie ruchowe, dyskinezy, hipokineza, zjawisko koła zębatego.

Nieczęsty: dystonia.

Układu sercowo-naczyniowego.

Częsty:bradykardia, nadciśnienie tętnicze.

Nieczęsty: migotanie przedsionków, blok węzła przedsionkowo-komorowego, niedociśnienie tętnicze.

Częstotliwość nieznana: zespół osłabienia węzła zatokowego.

Przewód pokarmowy.

Bardzo często:nudności wymioty.

Częsty: biegunka, zmniejszenie apetytu, ból brzucha i niestrawność, zwiększone wydzielanie śliny.

Układ wątrobowo-żółciowy.

Częstotliwość nieznana: zapalenie wątroby.

Skóra i tkanka podskórna.

Częsty: zwiększone pocenie się.

Częstotliwość nieznana: alergiczne zapalenie skóry (rozsiane).

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna:

Częsty: sztywność mięśni.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Częsty: anoreksja, odwodnienie.

Ogólne zakłócenia.

Bardzo często:przypadkowy upadek.

Częsty: zwiększone zmęczenie, astenia, zaburzenia chodu, chód parkinsonowski.

Przedawkować

Objawy: w większości przypadków przedawkowania nie występowały żadne objawy kliniczne i prawie wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie rywastygminą w ciągu 24 godzin.

W przypadku umiarkowanych zatruć, toksyczności cholinergicznej z objawami muskarynowymi, takimi jak zwężenie źrenic, uderzenia gorąca, zaburzenia trawienne, w tym ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększone wydzielanie oskrzeli, nadmierna potliwość, mimowolne oddawanie moczu i/lub defekacja, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne wydzielanie śliny zostało zgłoszone.

W cięższych przypadkach mogą wystąpić skutki nikotyny, takie jak osłabienie mięśni, drgawki, drgawki i zatrzymanie oddechu, które mogą prowadzić do śmierci.

Ponadto po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólu głowy, senności, dezorientacji, nadciśnienia tętniczego, omamów i złego samopoczucia.

Leczenie: Ponieważ okres półtrwania rywastygminy w osoczu krwi wynosi około 1 godziny, a czas trwania hamowania acetylocholinoesterazy wynosi około 9 godzin, w przypadku bezobjawowego przedawkowania nie zaleca się przyjmowania kolejnej dawki rywastygminy w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania z ciężkimi nudnościami i wymiotami należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku innych działań niepożądanych należy zastosować leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania można podać atropinę. Zalecana dawka początkowa siarczanu atropiny wynosi 0,03 mg/kg i może być następnie zwiększana w zależności od objawów klinicznych. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

Interakcje z innymi lekami

Jako inhibitor cholinoesterazy rywastygmina może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie, takich jak sukcynylocholina, stosowanych podczas znieczulenia. Zaleca się ostrożność przy wyborze środków znieczulających. Jeśli to konieczne, można rozważyć dostosowanie dawki lub tymczasowe przerwanie leczenia.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne rywastygminy nie należy stosować z innymi cholinomimetykami; może również wchodzić w interakcje z lekami antycholinergicznymi, takimi jak oksybutynina, tolterodyna.

Zgłaszano działania addytywne prowadzące do bradykardii (która może prowadzić do omdlenia) podczas skojarzonego stosowania różnych beta-adrenolityków (w tym atenololu) i rywastygminy. Największe ryzyko wiąże się ze stosowaniem beta-blokerów stosowanych w leczeniu układu sercowo-naczyniowego, ale istnieją również doniesienia o pacjentach, którzy stosowali inne beta-blokery. Dlatego należy zachować ostrożność podczas łączenia rywastygminy z beta-blokerami, a także z innymi lekami powodującymi bradykardię (np. lekami przeciwarytmicznymi klasy III, antagonistami kanału wapniowego, glikozydami naparstnicy, pilokarpiną).

Ponieważ bradykardia jest czynnikiem ryzyka rozwoju napadowego częstoskurczu komorowego (torsades de pointes), rywastygminę należy łączyć z lekami mogącymi wywołać napadowy częstoskurcz komorowy (torsades de pointes), takimi jak leki przeciwpsychotyczne, czyli niektóre fenotiazyny (chlorpromazyna, lewomepromazyna), benzamid (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralippryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cyzapryd, citalopram, difenamyl, erytromycyna dożylnie, halofantryna, misolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna powinny być stosowane ostrożnie i należy monitorować klinicznie (EKG). wykonać w razie potrzeby.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą i digoksyną, warfaryną, diazepamem ani fluksetyną. Rywastygmina nie wpływa na wydłużenie czasu protrombinowego pod wpływem warfaryny. Podczas jednoczesnego podawania digoksyny i rywastygminy nie wykryto niepożądanego wpływu na przewodzenie w sercu.

Interakcje metaboliczne wydają się mało prawdopodobne, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych leków za pośrednictwem butyrylocholinoesterazy.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25°C, w sposób niedostępny dla dzieci.

Specjalne instrukcje

Częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych zwykle zwiększają się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie zostanie przerwane na dłużej niż kilka dni, należy je wznowić w dawce 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).

W trakcie porejestracyjnego stosowania leku uzyskano dane dotyczące rozwoju alergicznego zapalenia skóry (rozsianego) u części pacjentów podczas stosowania rywastygminy, niezależnie od drogi podania (doustna, przezskórna). W takich przypadkach należy przerwać stosowanie leku.

Należy w odpowiedni sposób poinformować pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia odpowiednich reakcji.

Dostosowywanie dawki: działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia, u pacjentów z otępieniem spowodowanym chorobą Parkinsona) obserwowano wkrótce po zwiększeniu dawki. Mogą się zmniejszyć po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach lek odstawiano.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty, obserwowano szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Działania niepożądane występują częściej u kobiet.

U pacjentów, u których na skutek przedłużającej się biegunki lub wymiotów wystąpią objawy odwodnienia, zaleca się dożylne podanie płynów i zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia rywastygminą ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych powikłań.

W chorobie Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała związane ze stosowaniem inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy. W trakcie leczenia należy monitorować masę ciała pacjenta.

W przypadku ciężkich wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki. Niektóre przypadki ciężkich wymiotów wiązały się z pęknięciem przełyku. W szczególności zjawiska takie obserwowano po zwiększaniu dawki lub stosowaniu dużych dawek rywastygminy.

Rywastygmina może powodować bradykardię, która jest czynnikiem ryzyka rozwoju napadowego komorowego torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia napadowego komorowego torsades de pointes (torsades de pointes), np.: u pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca, u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, u pacjentów z bradyarytmią, tendencją do hipokaliemii lub hipomagnezemii lub u pacjentów stosujących jednocześnie leki indukujące odstęp QT i (lub) z napadowym częstoskurczem komorowym (torsades de pointes).

Podobnie jak w przypadku innych cholinomimetyków, należy zachować ostrożność przepisując rywastygminę pacjentom z zespołem osłabienia węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok węzła zatokowego, blok węzła przedsionkowo-komorowego).

Podobnie jak inne substancje cholinergiczne, rywastygmina może zwiększać wydzielanie soku żołądkowego. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub skłonnością do tych schorzeń.

Inhibitory cholinoesterazy należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Cholinomimetyki mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i drgawki. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze skłonnością do tych patologii.

Nie badano możliwości stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężkim otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera lub Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanym z wiekiem pogorszeniem funkcji poznawczych).

Podobnie jak inne cholinomimetyki, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem spowodowanym chorobą Parkinsona zdarzały się przypadki pogorszenia (w tym spowolnienia ruchowego, dyskinezy, zaburzeń chodu) i zwiększonej częstotliwości drżenia. W niektórych przypadkach z powodu tych zjawisk konieczne było przerwanie leczenia rywastygminą (mianowicie wskaźnik odstawienia leku z powodu drżenia wyniósł 1,7% w grupie rywastygminy i 0% w grupie placebo). Zaleca się monitorowanie kliniczne tych zdarzeń.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek

Częstszy rozwój działań niepożądanych można zaobserwować u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki rywastygminy w zależności od indywidualnej tolerancji u tej kategorii pacjentów. Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg

Pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg są bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych, dlatego istnieje duże prawdopodobieństwo przerwania leczenia lekiem u takich pacjentów.

Możliwość wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia transportu samochodowego lub innych mechanizmów.

Choroba Alzheimera może prowadzić do stopniowego pogorszenia zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto rywastygmina może powodować zawroty głowy i senność, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. W rezultacie rywastygmina wywiera nieistotny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania mechanizmów. Dlatego lekarz prowadzący powinien okresowo oceniać zdolność pacjentów z otępieniem otrzymujących rywastygminę do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi skomplikowanych mechanizmów.

Okres przydatności do spożycia

5 lat.