Synteza, wydzielanie i metabolizm hormonów kory nadnerczy

Różnice w strukturze chemicznej głównych związków steroidowych syntetyzowanych w nadnerczach sprowadzają się do nierównomiernego nasycenia atomów węgla i obecności dodatkowych grup. Do oznaczania hormonów steroidowych stosuje się nie tylko systematyczną nomenklaturę chemiczną (często dość uciążliwą), ale także trywialne nazwy.

Początkową strukturą do syntezy hormonów steroidowych jest cholesterol. Ilość wytwarzanych steroidów zależy od aktywności enzymów katalizujących poszczególne etapy odpowiednich przemian. Enzymy te zlokalizowane są w różnych frakcjach komórki - mitochondriach, mikrosomach i cytozolu. Cholesterol używany do syntezy hormonów steroidowych powstaje w samych nadnerczach z octanu i częściowo dostaje się do gruczołu z cząsteczkami lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) lub lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), syntetyzowanymi w wątrobie. Różne źródła cholesterolu w tych komórkach są mobilizowane w różny sposób w różnych warunkach. Tak więc wzrost produkcji hormonów steroidowych w warunkach ostrej stymulacji ACTH jest zapewniony przez konwersję niewielkiej ilości wolnego cholesterolu powstającego w wyniku hydrolizy tych estrów. Jednocześnie wzrasta również synteza cholesterolu z octanu. Przy przedłużonej stymulacji kory nadnerczy synteza cholesterolu, przeciwnie, spada, a jego głównym źródłem stają się lipoproteiny osocza (na tle wzrostu liczby receptorów LDL). Przy abetalipoproteinemii (braku LDL) nadnercza reagują na ACTH mniejszym niż normalnie uwalnianiem kortyzolu.

W mitochondriach cholesterol przekształca się w pregnenolon, który jest prekursorem wszystkich hormonów steroidowych kręgowców. Jego synteza jest procesem wieloetapowym. Ogranicza szybkość biosyntezy steroidów nadnerczy i podlega regulacji (przez ACTH, angiotensynę II i potas, patrz poniżej). W różnych strefach kory nadnerczy pregnenolon ulega różnym transformacjom. W warstwie kłębkowatej przekształca się głównie w progesteron, a następnie w 11-deoksykortykosteron (DOC), a w warstwie pasmowatej w 17a-oksypregnenolon, który służy jako prekursor kortyzolu, androgenów i estrogenów. W szlaku syntezy kortyzolu 17a-hydroksyprogesteron powstaje z 17a-hydroksypregnenolonu, który jest sekwencyjnie hydroksylowany przez 21- i 11 beta-hydroksylazy do 11-deoksykortyzolu (korteksolonu lub związku S), a następnie (w mitochondriach) do kortyzolu (hydrokortyzonu lub związku F).

Głównym produktem warstwy kłębuszkowej kory nadnerczy jest aldosteron, którego szlak syntezy obejmuje pośrednie etapy powstawania progesteronu, DOC, kortykosteronu (związek B) i 18-hydroksykortykosteronu. Ten ostatni pod wpływem mitochondrialnej 18-hydroksysteroidowej dehydrogenazy nabywa grupę aldehydową. Enzym ten występuje tylko w warstwie kłębuszkowej. Z drugiej strony brakuje mu 17a-hydroksylazy, która zapobiega tworzeniu się kortyzolu w tej strefie. DOC może być syntetyzowany we wszystkich trzech strefach kory, ale największa ilość jest produkowana w warstwie pasmowatej.

Wśród produktów wydzielniczych strefy wiązkowej i siateczkowej znajdują się również sterydy C-19 o aktywności androgennej: dehydroepiandrosteron (DHEA), siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), androstenedion (i jego 11beta-analog) oraz testosteron. Wszystkie one powstają z 17a-oksypregnenolonu. Pod względem ilościowym głównymi androgenami nadnerczy są DHEA i DHEA-S, które mogą być przekształcane w siebie nawzajem w gruczole. DHEA jest syntetyzowany przy udziale 17a-hydroksylazy, której nie ma w strefie kłębuszkowej. Aktywność androgenna sterydów nadnerczy wynika głównie z ich zdolności do przekształcania się w testosteron. Same nadnercza produkują bardzo mało tej substancji, podobnie jak estrogeny (estron i estradiol). Jednakże androgeny nadnerczowe mogą służyć jako źródło estrogenów powstających w tłuszczu podskórnym, mieszkach włosowych i gruczole sutkowym. W strefie płodowej kory nadnerczy aktywność 3beta-hydroksysteroidowej dehydrogenazy jest nieobecna, dlatego głównymi produktami są DHEA i DHEA-S, które są przekształcane w łożysku w estrogeny, zapewniając 90% produkcji estriolu i 50% estradiolu i estronu w organizmie matki.

Hormony steroidowe kory nadnerczy wiążą się z białkami osocza na różne sposoby. Jeśli chodzi o kortyzol, 90-93% hormonu obecnego w osoczu jest związane. Około 80% tego wiązania jest spowodowane przez specyficzną globulinę wiążącą kortykosteroidy (transkortynę), która ma duże powinowactwo do kortyzolu. Mniejsza ilość hormonu wiąże się z albuminą, a bardzo mała z innymi białkami osocza.

Transkortyna jest syntetyzowana w wątrobie. Jest to glikozylowane białko o względnej masie cząsteczkowej około 50 000, wiążące do 25 μg% kortyzolu u zdrowej osoby. Dlatego przy wysokich stężeniach hormonu poziom wolnego kortyzolu nie będzie już proporcjonalny do jego całkowitej zawartości w osoczu. Tak więc przy całkowitym stężeniu kortyzolu w osoczu wynoszącym 40 μg% stężenie wolnego hormonu (około 10 μg%) będzie 10 razy wyższe niż przy całkowitym poziomie kortyzolu wynoszącym 10 μg%. Z reguły transkortyna, ze względu na największe powinowactwo do kortyzolu, wiąże się tylko z tym sterydem, ale pod koniec ciąży aż 25% sterydu związanego przez transkortynę jest reprezentowane przez progesteron. Charakter sterydu w połączeniu z transkortyną może się również zmieniać w przypadku wrodzonego przerostu nadnerczy, gdy te ostatnie produkują duże ilości kortykosteronu, progesteronu, 11-deoksykortyzolu, DOC i 21-deoksykortyzolu. Większość syntetycznych glikokortykosteroidów jest słabo związana z transkortyną. Jej poziom w osoczu jest regulowany przez różne czynniki (w tym hormonalne). Tak więc estrogeny zwiększają zawartość tego białka. Podobną właściwość mają hormony tarczycy. Wzrost poziomu transkortyny obserwuje się w cukrzycy i wielu innych chorobach. Na przykład zmianom w wątrobie i nerkach (nerczyca) towarzyszy spadek zawartości transkortyny w osoczu. Syntezę transkortyny mogą również hamować glikokortykosteroidy. Genetycznie uwarunkowanym wahaniom poziomu tego białka zwykle nie towarzyszą objawy kliniczne hiper- lub hipokortycyzmu.

W przeciwieństwie do kortyzolu i szeregu innych steroidów, aldosteron nie wchodzi w interakcje specyficznie z białkami osocza. Jest on tylko bardzo słabo związany z albuminą i transkortyną, a także z erytrocytami. W warunkach fizjologicznych tylko około 50% całkowitej ilości hormonu wiąże się z białkami osocza, przy czym 10% z tego jest związane z transkortyną. Dlatego wraz ze wzrostem poziomu kortyzolu i całkowitym wysyceniem transkortyny, poziom wolnego aldosteronu może się nieznacznie zmienić. Wiązanie aldosteronu z transkortyną jest silniejsze niż z innymi białkami osocza.

Androgeny nadnerczowe, z wyjątkiem testosteronu, wiążą się głównie z albuminą i dość słabo. Testosteron natomiast prawie całkowicie (98%) specyficznie oddziałuje z globuliną wiążącą testosteron i estradiol. Stężenie tej ostatniej w osoczu wzrasta pod wpływem estrogenów i hormonów tarczycy, a maleje pod wpływem testosteronu i STH.

Hydrofobowe sterydy są filtrowane przez nerki, ale są prawie w całości (95% kortyzolu i 86% aldosteronu) wchłaniane zwrotnie w kanalikach. Ich wydalanie z moczem wymaga przemian enzymatycznych, które zwiększają ich rozpuszczalność. Są one głównie redukowane do przejścia grup ketonowych do karboksylowych i grup C-21 do form kwaśnych. Grupy hydroksylowe są w stanie oddziaływać z kwasami glukuronowym i siarkowym, co dodatkowo zwiększa rozpuszczalność sterydów w wodzie. Spośród wielu tkanek, w których zachodzi ich metabolizm, najważniejsze miejsce zajmuje wątroba, a w czasie ciąży - łożysko. Część zmetabolizowanych sterydów trafia do treści jelitowej, skąd mogą być wchłaniane zwrotnie w niezmienionej lub zmodyfikowanej postaci.

Kortyzol znika z krwi z okresem półtrwania 70-120 minut (w zależności od podanej dawki). Około 70% znakowanego hormonu przedostaje się do moczu dziennie; 90% tego hormonu jest wydalane z moczem w ciągu 3 dni. Około 3% znajduje się w kale. Niezmieniony kortyzol stanowi mniej niż 1% wydalanych znakowanych związków. Pierwszym ważnym etapem degradacji hormonu jest nieodwracalne przywrócenie podwójnego wiązania między 4. i 5. atomem węgla. Ta reakcja wytwarza 5 razy więcej 5a-dihydrokortyzolu niż jego formy 5beta. Pod wpływem 3-hydroksysteroidowej cehydrogenazy związki te są szybko przekształcane w tetrahydrokortyzol. Utlenianie grupy 11beta-hydroksylowej kortyzolu prowadzi do powstania kortyzonu. Zasadniczo ta przemiana jest odwracalna, ale ze względu na mniejszą ilość kortyzonu wytwarzanego przez nadnercza, jest ona przesunięta w kierunku tworzenia tego konkretnego związku. Następczy metabolizm kortyzonu zachodzi podobnie jak kortyzolu i przechodzi przez etapy dihydro- i tetrahydroform. Dlatego stosunek między tymi dwiema substancjami w moczu jest również zachowany dla ich metabolitów. Kortyzol, kortyzon i ich tetrahydropochodne mogą ulegać innym przemianom, w tym tworzeniu kortoli i kortolonów, kwasów kortoli i kortoli (utlenianie na 21. pozycji) i utlenianiu łańcucha bocznego na 17. pozycji. Mogą również powstawać β-hydroksylowane metabolity kortyzolu i innych steroidów. U dzieci, jak również w szeregu stanów patologicznych, ta ścieżka metabolizmu kortyzolu nabiera pierwszorzędowego znaczenia. 5-10% metabolitów kortyzolu to C-19, 11-hydroksy i 17-ketosteroidy.

Okres półtrwania aldosteronu w osoczu nie przekracza 15 minut. Jest on prawie całkowicie ekstrahowany przez wątrobę w jednym przejściu krwi, a mniej niż 0,5% natywnego hormonu znajduje się w moczu. Około 35% aldosteronu jest wydalane w postaci glukuronidu tetrahydroaldosteronu, a 20% w postaci glukuronidu aldosteronu. Ten metabolit nazywany jest kwaso-labilnym lub 3-okso-sprzężonym. Część hormonu znajduje się w moczu w postaci 21-deoksytetrahydroaldosteronu, który powstaje z tetrahydroaldosteronu wydalanego z żółcią pod wpływem flory jelitowej i jest wchłaniany ponownie do krwi.

Ponad 80% androstenedionu i tylko około 40% testosteronu jest eliminowanych w jednym przejściu krwi przez wątrobę. Większość koniugatów androgenów przedostaje się do moczu. Niewielka ich część jest wydalana przez jelita. DHEA-S może być wydalany w niezmienionej postaci. DHEA i DHEA-S są zdolne do dalszego metabolizmu poprzez hydroksylację w pozycjach 7 i 16 lub konwersję grupy 17-keto w grupę 17-hydroksylową. DHEA jest również nieodwracalnie przekształcany w androstenedion. Ten ostatni może być przekształcony w testosteron (głównie poza wątrobą), a także w androsteron i etiocholanolon. Dalsza redukcja tych steroidów prowadzi do powstania androstanediolu i etiocholandiolu. Testosteron w tkankach docelowych jest przekształcany w 5a-dihydrotestosteron, który jest nieodwracalnie inaktywowany, przekształcając się w 3a-androstanediol lub odwracalnie w 5a-androstenedion. Obie te substancje mogą być przekształcane w androsteron. Każdy z wymienionych metabolitów jest zdolny do tworzenia glukuronidów i siarczanów. U mężczyzn testosteron i androstenedion znikają z osocza 2-3 razy szybciej niż u kobiet, co prawdopodobnie jest wyjaśnione wpływem sterydów płciowych na poziom białka wiążącego testosteron-estradiol w osoczu.

Fizjologiczne działanie hormonów kory nadnerczy i mechanizm ich działania

Związki produkowane przez nadnercza wpływają na wiele procesów metabolicznych i funkcji organizmu. Już same nazwy - gluko- i mineralokortykoidy - wskazują, że pełnią one ważne funkcje w regulacji różnych aspektów metabolizmu.

Nadmiar glikokortykoidów zwiększa wytwarzanie glikogenu i produkcję glukozy przez wątrobę oraz zmniejsza wychwyt i wykorzystanie glukozy przez tkanki obwodowe. Powoduje to hiperglikemię i zmniejszoną tolerancję glukozy. Natomiast niedobór glikokortykoidów zmniejsza wątrobową produkcję glukozy i zwiększa wrażliwość na insulinę, co może prowadzić do hipoglikemii. Efekty działania glikokortykoidów są odwrotne do działania insuliny, której wydzielanie wzrasta w warunkach hiperglikemii steroidowej. Prowadzi to do normalizacji poziomu glukozy we krwi na czczo, chociaż może utrzymywać się upośledzona tolerancja węglowodanów. W cukrzycy nadmiar glikokortykoidów pogarsza upośledzoną tolerancję glukozy i zwiększa zapotrzebowanie organizmu na insulinę. W chorobie Addisona w odpowiedzi na spożycie glukozy uwalnia się mniej insuliny (z powodu niewielkiego wzrostu poziomu cukru we krwi), więc tendencja do hipoglikemii jest łagodzona, a poziom cukru na czczo zwykle pozostaje prawidłowy.

Stymulacja produkcji glukozy w wątrobie pod wpływem glikokortykoidów jest tłumaczona ich działaniem na procesy glukoneogenezy w wątrobie, uwalnianiem substratów glukoneogenezy z tkanek obwodowych i glukoneogenetycznym działaniem innych hormonów. Tak więc u dobrze odżywionych zwierząt poddanych adrenalektomii podstawowa glukoneogeneza jest zachowana, ale jej zdolność do zwiększania się pod wpływem glukagonu lub katecholamin jest tracona. U zwierząt głodnych lub chorych na cukrzycę adrenalektomia prowadzi do zmniejszenia intensywności glukoneogenezy, która jest przywracana przez wprowadzenie kortyzolu.

Pod wpływem glikokortykoidów aktywowane są praktycznie wszystkie etapy glukoneogenezy. Steroidy te zwiększają ogólną syntezę białka w wątrobie ze wzrostem tworzenia szeregu transaminaz. Jednak najważniejsze etapy glukoneogenezy dla działania glikokortykoidów najwyraźniej zachodzą po reakcjach transaminacji, na poziomie funkcjonowania karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej i dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, których aktywność wzrasta w obecności kortyzolu.

W mięśniach, tkance tłuszczowej i limfatycznej sterydy nie tylko hamują syntezę białek, ale także przyspieszają ich rozpad, co prowadzi do uwalniania aminokwasów do krwi. U ludzi ostry efekt działania glikokortykosteroidów objawia się selektywnym i wyraźnym wzrostem zawartości aminokwasów rozgałęzionych w osoczu. Przy przedłużonym działaniu sterydów wzrasta jedynie poziom alaniny. Na tle głodu poziom aminokwasów wzrasta jedynie krótkotrwale. Szybki efekt działania glikokortykosteroidów prawdopodobnie tłumaczy się ich działaniem antyinsulinowym, a selektywne uwalnianie alaniny (głównego substratu glukoneogenezy) jest spowodowane bezpośrednią stymulacją procesów transaminacji w tkankach. Pod wpływem glikokortykosteroidów zwiększa się również uwalnianie glicerolu z tkanki tłuszczowej (w wyniku stymulacji lipolizy) i mleczanu z mięśni. Przyspieszenie lipolizy prowadzi do zwiększonego przepływu wolnych kwasów tłuszczowych do krwi, które co prawda nie stanowią bezpośrednich substratów do glukoneogenezy, ale dostarczając temu procesowi energii, oszczędzają inne substraty, które mogą zostać przekształcone w glukozę.

Ważnym działaniem glikokortykoidów w sferze metabolizmu węglowodanów jest również hamowanie wchłaniania i wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe (głównie tłuszczowe i limfoidalne). Działanie to może ujawnić się nawet wcześniej niż stymulacja glukoneogenezy, dzięki czemu po wprowadzeniu kortyzolu glikemia wzrasta nawet bez zwiększenia produkcji glukozy przez wątrobę. Istnieją również dane na temat stymulacji wydzielania glukagonu i hamowania wydzielania insuliny przez glikokortykoidy.

Redystrybucja tkanki tłuszczowej obserwowana w zespole Itsenko-Cushinga (odkładanie się tkanki tłuszczowej na szyi, twarzy i tułowiu oraz zanik tkanki tłuszczowej na kończynach) może być związana z nierówną wrażliwością różnych depozytów tłuszczu na sterydy i insulinę. Glikokortykoidy ułatwiają działanie lipolityczne innych hormonów (hormonu somatotropowego, katecholamin). Wpływ glikokortykoidów na lipolizę jest pośredniczony przez hamowanie wchłaniania glukozy i metabolizmu w tkance tłuszczowej. W rezultacie zmniejsza się ilość glicerolu potrzebna do reestryfikacji kwasów tłuszczowych, a do krwi dostaje się więcej wolnych kwasów tłuszczowych. To ostatnie powoduje tendencję do ketozy. Ponadto glikokortykoidy mogą bezpośrednio stymulować ketogenezę w wątrobie, co jest szczególnie wyraźne w warunkach niedoboru insuliny.

Wpływ glikokortykoidów na syntezę specyficznego RNA i białek został szczegółowo zbadany dla poszczególnych tkanek. Mają one jednak również bardziej ogólny wpływ na organizm, który sprowadza się do stymulowania syntezy RNA i białek w wątrobie, hamowania jej i stymulowania jej rozpadu w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie, skóra, tkanka tłuszczowa i limfoidalna, fibroblasty, ale nie mózg ani serce.

Glikokortykoidy, podobnie jak inne związki steroidowe, wywierają swoje bezpośrednie działanie na komórki organizmu poprzez początkowe oddziaływanie z receptorami cytoplazmatycznymi. Mają masę cząsteczkową około 90 000 daltonów i są asymetrycznymi i prawdopodobnie fosforylowanymi białkami. Każda komórka docelowa zawiera od 5000 do 100 000 cytoplazmatycznych receptorów glukokortykoidowych. Powinowactwo wiązania tych białek do hormonu jest niemal identyczne ze stężeniem wolnego kortyzolu w osoczu. Oznacza to, że nasycenie receptora normalnie waha się od 10 do 70%. Istnieje bezpośrednia korelacja między wiązaniem steroidów do receptorów cytoplazmatycznych a aktywnością glukokortykoidową hormonów.

Interakcja z hormonem powoduje zmianę konformacyjną (aktywację) receptorów, w wyniku czego 50-70% kompleksów hormon-receptor wiąże się z pewnymi regionami chromatyny jądrowej (akceptorami) zawierającymi DNA i ewentualnie niektóre białka jądrowe. Regiony akceptorowe występują w komórce w tak dużych ilościach, że nigdy nie są całkowicie nasycone kompleksami hormon-receptor. Część akceptorów wchodzących w interakcję z tymi kompleksami generuje sygnał, który prowadzi do przyspieszenia transkrypcji określonych genów z późniejszym wzrostem poziomu mRNA w cytoplazmie i zwiększoną syntezą kodowanych przez nie białek. Takimi białkami mogą być enzymy (na przykład te biorące udział w glukoneogenezie), które będą determinować określone reakcje na hormon. W niektórych przypadkach glukokortykoidy obniżają poziom określonego mRNA (na przykład kodującego syntezę ACTH i beta-endorfiny). Obecność receptorów glukokortykoidowych w większości tkanek odróżnia te hormony od steroidów innych klas, których tkankowa reprezentacja receptorów jest znacznie bardziej ograniczona. Stężenie receptorów glukokortykoidowych w komórce ogranicza wielkość odpowiedzi na te steroidy, co odróżnia je od hormonów innych klas (polipeptydów, katecholamin), dla których występuje „nadmiar” receptorów powierzchniowych na błonie komórkowej. Ponieważ receptory glukokortykoidowe w różnych komórkach są pozornie takie same, a odpowiedzi na kortyzol zależą od typu komórki, ekspresja konkretnego genu pod wpływem hormonu jest determinowana przez inne czynniki.

Ostatnio gromadzą się dane na temat możliwego działania glukokortykoidów nie tylko poprzez mechanizmy transkrypcji genów, ale także na przykład poprzez modyfikację procesów błonowych; jednak biologiczne znaczenie takich efektów pozostaje niejasne. Istnieją również doniesienia o heterogeniczności wiążących glukokortykoidy białek komórkowych, ale nie wiadomo, czy wszystkie z nich są prawdziwymi receptorami. Chociaż steroidy należące do innych klas mogą również oddziaływać z receptorami glukokortykoidów, ich powinowactwo do tych receptorów jest zwykle niższe niż do określonych białek komórkowych, które pośredniczą w innych efektach, w szczególności mineralokortykoidowych.

Mineralokortykoidy (aldosteron, kortyzol, a czasami DOC) regulują homeostazę jonową poprzez wpływ na nerki, jelita, gruczoły ślinowe i potowe. Nie można wykluczyć ich bezpośredniego wpływu na śródbłonek naczyniowy, serce i mózg. Jednak w każdym przypadku liczba tkanek w organizmie, które są wrażliwe na mineralokortykoidy, jest znacznie mniejsza niż liczba tkanek, które reagują na glikokortykosteroidy.

Najważniejszym z obecnie znanych narządów docelowych mineralokortykoidów są nerki. Większość efektów tych steroidów jest zlokalizowana w przewodach zbiorczych kory, gdzie promują zwiększoną resorpcję sodu, a także wydzielanie potasu i wodoru (amonu). Te działania mineralokortykoidów występują 0,5-2 godziny po ich podaniu, towarzyszy im aktywacja syntezy RNA i białek i utrzymują się przez 4-8 godzin. Przy niedoborze mineralokortykoidów w organizmie rozwija się utrata sodu, zatrzymanie potasu i kwasica metaboliczna. Nadmiar hormonów powoduje odwrotne przesunięcia. Pod wpływem aldosteronu wchłaniana jest tylko część sodu filtrowanego przez nerki, więc w warunkach obciążenia solą ten efekt hormonu jest słabszy. Ponadto, nawet przy normalnym spożyciu sodu, w warunkach nadmiaru aldosteronu występuje zjawisko ucieczki przed jego działaniem: resorpcja sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych zmniejsza się, a ostatecznie jego wydalanie dostosowuje się do spożycia. Obecność tego zjawiska może wyjaśniać brak obrzęku w przewlekłym nadmiarze aldosteronu. Jednak w obrzękach pochodzenia sercowego, wątrobowego lub nerkowego utracona zostaje zdolność organizmu do „ucieczki” przed działaniem mineralokortykoidów, a rozwijający się w takich warunkach wtórny hiperaldosteronizm nasila zatrzymanie płynów.

W odniesieniu do wydzielania potasu przez kanaliki nerkowe zjawisko ucieczki jest nieobecne. Ten efekt aldosteronu zależy w dużym stopniu od spożycia sodu i staje się widoczny tylko w warunkach wystarczającego spożycia sodu w kanalikach dystalnych nerkowych, gdzie objawia się wpływ mineralokortykoidów na jego wchłanianie zwrotne. Tak więc u pacjentów ze zmniejszoną szybkością filtracji kłębuszkowej i zwiększoną reabsorpcją sodu w kanalikach proksymalnych nerkowych (niewydolność serca, nerczyca, marskość wątroby) działanie kaliuretyczne aldosteronu jest praktycznie nieobecne.

Mineralokortykoidy zwiększają również wydalanie magnezu i wapnia z moczem. Te efekty są z kolei związane z działaniem hormonów na dynamikę sodu w nerkach.

Istotne efekty hemodynamiczne mineralokortykosteroidów (w szczególności zmiany ciśnienia krwi) są w dużej mierze pośredniczone przez ich działanie na nerki.

Mechanizm działania aldosteronu na komórki jest zasadniczo taki sam, jak innych hormonów steroidowych. Cytozolowe receptory mineralokortykoidowe są obecne w komórkach docelowych. Ich powinowactwo do aldosteronu i DOC jest znacznie większe niż do kortyzolu. Po interakcji ze sterydem, który przeniknął do komórki, kompleksy hormon-receptor wiążą się z chromatyną jądrową, zwiększając transkrypcję niektórych genów z tworzeniem specyficznego mRNA. Następne reakcje, wywołane syntezą specyficznych białek, prawdopodobnie składają się ze wzrostu liczby kanałów sodowych na powierzchni wierzchołkowej komórki. Ponadto pod wpływem aldosteronu w nerkach wzrasta stosunek NAD-H/NAD oraz aktywność szeregu enzymów mitochondrialnych (syntetazy cytrynianowej, dehydrogenazy glutaminianowej, dehydrogenazy jabłczanowej i aminotransferazy glutaminianowo-szczawiooctanowej), które uczestniczą w wytwarzaniu energii biologicznej niezbędnej do funkcjonowania pomp sodowych (na surowiczej powierzchni dystalnych kanalików nerkowych). Nie można wykluczyć wpływu aldosteronu na aktywność fosfolipazy i acylotransferazy, w wyniku czego zmienia się skład fosfolipidów błony komórkowej i transport jonów. Mechanizm działania mineralokortykosteroidów na wydzielanie jonów potasu i wodoru w nerkach jest mniej zbadany.

Efekty i mechanizm działania androgenów i estrogenów nadnerczowych omówiono w rozdziałach poświęconych sterydom płciowym.

Regulacja wydzielania hormonów przez korę nadnerczy

Produkcja glikokortykoidów nadnerczowych i androgenów jest kontrolowana przez układ podwzgórzowo-przysadkowy, natomiast produkcja aldosteronu jest kontrolowana przede wszystkim przez układ renina-angiotensyna oraz jony potasu.

Podwzgórze produkuje kortykoliberynę, która dostaje się do przedniego płata przysadki mózgowej przez naczynia wrotne, gdzie stymuluje produkcję ACTH. Podobną aktywność wykazuje wazopresyna. Wydzielanie ACTH jest regulowane przez trzy mechanizmy: endogenny rytm uwalniania kortykoliberyny, jej uwalnianie wywołane stresem oraz mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, realizowany głównie przez kortyzol.

ACTH powoduje szybkie i ostre przesunięcia w korze nadnerczy. Przepływ krwi w gruczole i synteza kortyzolu wzrastają w ciągu 2-3 minut po podaniu ACTH. W ciągu kilku godzin masa nadnerczy może się podwoić. Lipidy znikają z komórek strefy wiązkowej i siateczkowej. Stopniowo granica między tymi strefami ulega wygładzeniu. Komórki strefy wiązkowej przypominają komórki strefy siateczkowej, co stwarza wrażenie ostrego rozszerzenia się tej ostatniej. Długotrwała stymulacja ACTH powoduje zarówno przerost, jak i przerost kory nadnerczy.

Zwiększona synteza glikokortykoidów (kortyzolu) jest spowodowana przyspieszeniem przemiany cholesterolu w pregnenolon w strefach wiązkowej i siateczkowej. Prawdopodobnie aktywowane są również inne etapy biosyntezy kortyzolu, a także jego wydalanie do krwi. Jednocześnie do krwi przedostają się niewielkie ilości pośrednich produktów biosyntezy kortyzolu. Przy dłuższej stymulacji kory mózgowej zwiększa się tworzenie całkowitego białka i RNA, co prowadzi do przerostu gruczołu. Już po 2 dniach można odnotować wzrost ilości DNA w nim, który nadal rośnie. W przypadku zaniku nadnerczy (podobnie jak przy spadku poziomu ACTH) te ostatnie reagują na endogenne ACTH znacznie wolniej: stymulacja steroidogenezy następuje prawie dzień później i osiąga maksimum dopiero 3 dnia po rozpoczęciu terapii zastępczej, a bezwzględna wartość reakcji ulega zmniejszeniu.

Na błonach komórek nadnerczy znaleziono miejsca wiążące ACTH z różnym powinowactwem. Liczba tych miejsc (receptorów) zmniejsza się przy wysokich i zwiększa przy niskich stężeniach ACTH („downregulation”). Niemniej jednak ogólna wrażliwość nadnerczy na ACTH w warunkach jego wysokiej zawartości nie tylko nie zmniejsza się, ale wręcz przeciwnie, zwiększa się. Możliwe, że ACTH w takich warunkach stymuluje pojawienie się innych czynników, których wpływ na nadnercza „przezwycięża” efekt downregulacji. Podobnie jak inne hormony peptydowe, ACTH aktywuje cyklazę adenylową w komórkach docelowych, czemu towarzyszy fosforylacja szeregu białek. Jednak efekt sterogeniczny ACTH może być pośredniczony przez inne mechanizmy, na przykład przez zależną od potasu aktywację fosfolipazy A2 _nadnerczy. Jakkolwiek by było, pod wpływem ACTH wzrasta aktywność esterazy, uwalniającej cholesterol z jego estrów, a syntetaza estrów cholesterolu jest hamowana. Zwiększa się również wychwytywanie lipoprotein przez komórki nadnerczy. Następnie wolny cholesterol na białku nośnikowym dostaje się do mitochondriów, gdzie jest przekształcany w pregnenolon. Wpływ ACTH na enzymy metabolizmu cholesterolu nie wymaga aktywacji syntezy białek. Pod wpływem ACTH sama konwersja cholesterolu do pregnenolonu jest najwyraźniej przyspieszona. Efekt ten nie ujawnia się już w warunkach zahamowania syntezy białek. Mechanizm działania troficznego ACTH jest niejasny. Chociaż przerost jednego z nadnerczy po usunięciu drugiego jest z pewnością związany z aktywnością przysadki mózgowej, swoiste przeciwciało przeciwko ACTH nie zapobiega takiemu przerostowi. Co więcej, wprowadzenie samego ACTH w tym okresie nawet zmniejsza zawartość DNA w przerośniętym gruczole. In vitro ACTH hamuje również wzrost komórek nadnerczy.

Istnieje rytm dobowy wydzielania steroidów. Poziom kortyzolu w osoczu zaczyna wzrastać kilka godzin po rozpoczęciu snu nocnego, osiąga maksimum wkrótce po przebudzeniu i spada rano. Po południu i do wieczora zawartość kortyzolu pozostaje bardzo niska. Na te wahania nakładają się epizodyczne „wybuchy” poziomu kortyzolu, występujące z różną okresowością - od 40 minut do 8 godzin i więcej. Takie emisje stanowią około 80% całego kortyzolu wydzielanego przez nadnercza. Są one zsynchronizowane ze szczytami ACTH w osoczu i najwyraźniej z emisjami kortykoliberyny podwzgórzowej. Dieta i wzorce snu odgrywają znaczącą rolę w określaniu okresowej aktywności układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego. Pod wpływem różnych środków farmakologicznych, a także w stanach patologicznych, rytm dobowy wydzielania ACTH i kortyzolu ulega zaburzeniu.

Istotne miejsce w regulacji aktywności całego układu zajmuje mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego między glikokortykoidami a powstawaniem ACTH. Te pierwsze hamują wydzielanie kortykoliberyny i ACTH. Pod wpływem stresu uwalnianie ACTH u osób z adrenalektomią jest znacznie większe niż u osób zdrowych, podczas gdy egzogenne podawanie glikokortykoidów znacznie ogranicza wzrost stężenia ACTH w osoczu. Nawet w przypadku braku stresu, niedoczynności nadnerczy towarzyszy 10-20-krotny wzrost poziomu ACTH. Spadek tego ostatniego u ludzi obserwuje się już po 15 minutach od podania glikokortykoidów. Ten wczesny efekt hamujący zależy od szybkości wzrostu stężenia tego ostatniego i jest prawdopodobnie pośredniczony przez ich wpływ na błonę pituicytów. Późniejsze hamowanie aktywności przysadki zależy głównie od dawki (a nie szybkości) podawanych steroidów i objawia się tylko w warunkach nienaruszonej syntezy RNA i białka w kortykotrofach. Istnieją dane wskazujące na możliwość mediacji wczesnych i późnych efektów hamujących glukokortykoidów przez różne receptory. Względna rola hamowania wydzielania kortykoliberyny i bezpośrednio ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego wymaga dalszego wyjaśnienia.

Produkcja mineralokortykoidów przez nadnercza jest regulowana przez inne czynniki, z których najważniejszym jest układ renina-angiotensyna. Wydzielanie reniny przez nerki jest kontrolowane przede wszystkim przez stężenie jonu chlorkowego w płynie otaczającym komórki przykłębuszkowe, a także przez ciśnienie naczyniowe nerek i substancje beta-adrenergiczne. Renina katalizuje konwersję angiotensynogenu do dekapeptydu angiotensyny I, który jest rozszczepiany, tworząc oktapeptyd angiotensynę II. U niektórych gatunków ten ostatni ulega dalszym przekształceniom, dając heptapeptyd angiotensynę III, która jest również zdolna do stymulowania produkcji aldosteronu i innych mineralokortykoidów (DOC, 18-hydroksykortykosteron i 18-oksydeoksykortykosteron). W osoczu ludzkim poziom angiotensyny III nie przekracza 20% poziomu angiotensyny II. Oba stymulują nie tylko przemianę cholesterolu w pregnenolon, ale także kortykosteronu w 18-hydroksykortykosteron i aldosteron. Uważa się, że wczesne efekty angiotensyny wynikają głównie ze stymulacji początkowego etapu syntezy aldosteronu, natomiast w mechanizmie długotrwałego działania angiotensyny dużą rolę odgrywa jej wpływ na kolejne etapy syntezy tego steroidu. Na powierzchni komórek strefy kłębuszkowej znajdują się receptory angiotensyny. Co ciekawe, w obecności nadmiaru angiotensyny II liczba tych receptorów nie zmniejsza się, lecz wręcz przeciwnie, wzrasta. Podobne działanie mają jony potasu. W przeciwieństwie do ACTH, angiotensyna II nie aktywuje nadnerczowej cyklazy adenylanowej. Jej działanie zależy od stężenia wapnia i prawdopodobnie jest pośredniczone przez redystrybucję tego jonu między środowiskiem zewnątrz- i wewnątrzkomórkowym. Synteza prostaglandyn może odgrywać pewną rolę w mediacji wpływu angiotensyny na nadnercza. Tak więc prostaglandyny serii E (ich poziom w surowicy wzrasta po wprowadzeniu angiotensyny II), w przeciwieństwie do P1T, są zdolne do stymulowania wydzielania aldosteronu, a inhibitory syntezy prostaglandyn (indometacyna) zmniejszają wydzielanie aldosteronu i jego odpowiedź na angiotensynę II. Ta ostatnia ma również działanie troficzne na strefę kłębuszkową kory nadnerczy.

Wzrost stężenia potasu w osoczu stymuluje również produkcję aldosteronu, a nadnercza są bardzo wrażliwe na potas. Tak więc zmiana jego stężenia o zaledwie 0,1 mEq/l, nawet w ramach fizjologicznych wahań, wpływa na szybkość wydzielania aldosteronu. Działanie potasu nie zależy od sodu ani angiotensyny II. W przypadku braku nerek potas prawdopodobnie odgrywa główną rolę w regulacji produkcji aldosteronu. Jego jony nie wpływają na funkcję zona fasciculata kory nadnerczy. Działając bezpośrednio na produkcję aldosteronu, potas jednocześnie zmniejsza produkcję reniny przez nerki (i odpowiednio stężenie angiotensyny II). Jednak bezpośredni wpływ jego jonów jest zwykle silniejszy niż działanie kontrregulacyjne pośredniczone przez spadek reniny. Potas stymuluje zarówno wczesne (przekształcenie cholesterolu w pregnenolon), jak i późne (przekształcenie kortykosteronu lub DOC w aldosteron) stadia biosyntezy mineralokortykoidów. W warunkach hiperkaliemii stosunek stężenia 18-hydroksykortykosteronu do aldosteronu w osoczu wzrasta. Wpływ potasu na korę nadnerczy, podobnie jak wpływ angiotensyny II, jest w dużym stopniu zależny od obecności jonów potasu.

Wydzielanie aldosteronu jest również kontrolowane przez poziom sodu w surowicy. Obciążenie solą zmniejsza produkcję tego steroidu. W dużym stopniu efekt ten jest pośredniczony przez wpływ chlorku sodu na uwalnianie reniny. Jednakże bezpośredni wpływ jonów sodu na procesy syntezy aldosteronu jest również możliwy, ale wymaga on bardzo ostrych zmian w stężeniu kationu i ma mniejsze znaczenie fizjologiczne.

Ani wycięcie przysadki mózgowej, ani zahamowanie wydzielania ACTH deksametazonem nie wpływają na produkcję aldosteronu. Jednakże w warunkach długotrwałej niedoczynności przysadki mózgowej lub izolowanego niedoboru ACTH, odpowiedź aldosteronu na dietetyczne ograniczenie sodu może być zmniejszona lub nawet całkowicie wyeliminowana. U ludzi podawanie ACTH przejściowo zwiększa wydzielanie aldosteronu. Co ciekawe, nie obserwuje się spadku jego poziomu u pacjentów z izolowanym niedoborem ACTH podczas terapii glikokortykosteroidami, chociaż same glikokortykosteroidy mogą hamować steroidogenezę w strefie kłębuszkowej. Dopamina najwyraźniej odgrywa pewną rolę w regulacji produkcji aldosteronu, ponieważ jej agoniści (bromokryptyna) hamują odpowiedź steroidową na angiotensynę II i ACTH, a antagoniści (metoklopramid) zwiększają poziom aldosteronu w osoczu.

Podobnie jak w przypadku wydzielania kortyzolu, poziom aldosteronu w osoczu wykazuje oscylacje dobowe i epizodyczne, choć w znacznie mniejszym stopniu. Stężenia aldosteronu są najwyższe po północy - do 8-9 rano i najniższe od 4 do 11 wieczorem. Okresowość wydzielania kortyzolu nie wpływa na rytm uwalniania aldosteronu.

W przeciwieństwie do tego ostatniego, produkcja androgenów przez nadnercza jest regulowana głównie przez ACTH, chociaż w regulacji mogą uczestniczyć również inne czynniki. Tak więc w okresie przedpokwitaniowym występuje nieproporcjonalnie wysokie wydzielanie androgenów nadnerczowych (w stosunku do kortyzolu), co nazywa się adrenarche. Możliwe jest jednak, że jest to związane nie tyle z odmienną regulacją produkcji glukokortykoidów i androgenów, co ze spontaniczną restrukturyzacją szlaków biosyntezy steroidów w nadnerczach w tym okresie. U kobiet poziom androgenów w osoczu zależy od fazy cyklu miesiączkowego i jest w dużej mierze determinowany przez aktywność jajników. Jednakże w fazie folikularnej udział sterydów nadnerczy w całkowitym stężeniu androgenów w osoczu wynosi prawie 70% testosteronu, 50% dihydrotestosteronu, 55% androstenedionu, 80% DHEA i 96% DHEA-S. W połowie cyklu udział nadnerczy w całkowitym stężeniu androgenów spada do 40% dla testosteronu i 30% dla androstenedionu. U mężczyzn nadnercza odgrywają bardzo niewielką rolę w tworzeniu całkowitego stężenia androgenów w osoczu.

Produkcja mineralokortykoidów przez nadnercza jest regulowana przez inne czynniki, z których najważniejszym jest układ renina-angiotensyna. Wydzielanie reniny przez nerki jest kontrolowane przede wszystkim przez stężenie jonu chlorkowego w płynie otaczającym komórki przykłębuszkowe, a także przez ciśnienie naczyniowe nerek i substancje beta-adrenergiczne. Renina katalizuje konwersję angiotensynogenu do dekapeptydu angiotensyny I, który jest rozszczepiany, tworząc oktapeptyd angiotensynę II. U niektórych gatunków ten ostatni ulega dalszym przekształceniom, dając heptapeptyd angiotensynę III, która jest również zdolna do stymulowania produkcji aldosteronu i innych mineralokortykoidów (DOC, 18-hydroksykortykosteron i 18-oksydeoksykortykosteron). W osoczu ludzkim poziom angiotensyny III nie przekracza 20% poziomu angiotensyny II. Oba stymulują nie tylko przemianę cholesterolu w pregnenolon, ale także kortykosteronu w 18-hydroksykortykosteron i aldosteron. Uważa się, że wczesne efekty angiotensyny wynikają głównie ze stymulacji początkowego etapu syntezy aldosteronu, natomiast w mechanizmie długotrwałego działania angiotensyny dużą rolę odgrywa jej wpływ na kolejne etapy syntezy tego steroidu. Na powierzchni komórek strefy kłębuszkowej znajdują się receptory angiotensyny. Co ciekawe, w obecności nadmiaru angiotensyny II liczba tych receptorów nie zmniejsza się, lecz wręcz przeciwnie, wzrasta. Podobne działanie mają jony potasu. W przeciwieństwie do ACTH, angiotensyna II nie aktywuje nadnerczowej cyklazy adenylanowej. Jej działanie zależy od stężenia wapnia i prawdopodobnie jest pośredniczone przez redystrybucję tego jonu między środowiskiem zewnątrz- i wewnątrzkomórkowym. Synteza prostaglandyn może odgrywać pewną rolę w mediacji wpływu angiotensyny na nadnercza. Tak więc prostaglandyny serii E (ich poziom w surowicy wzrasta po wprowadzeniu angiotensyny II), w przeciwieństwie do P1T, są zdolne do stymulowania wydzielania aldosteronu, a inhibitory syntezy prostaglandyn (indometacyna) zmniejszają wydzielanie aldosteronu i jego odpowiedź na angiotensynę II. Ta ostatnia ma również działanie troficzne na strefę kłębuszkową kory nadnerczy.

Wzrost stężenia potasu w osoczu stymuluje również produkcję aldosteronu, a nadnercza są bardzo wrażliwe na potas. Tak więc zmiana jego stężenia o zaledwie 0,1 mEq/l, nawet w ramach fizjologicznych wahań, wpływa na szybkość wydzielania aldosteronu. Działanie potasu nie zależy od sodu ani angiotensyny II. W przypadku braku nerek potas prawdopodobnie odgrywa główną rolę w regulacji produkcji aldosteronu. Jego jony nie wpływają na funkcję zona fasciculata kory nadnerczy. Działając bezpośrednio na produkcję aldosteronu, potas jednocześnie zmniejsza produkcję reniny przez nerki (i odpowiednio stężenie angiotensyny II). Jednak bezpośredni wpływ jego jonów jest zwykle silniejszy niż działanie kontrregulacyjne pośredniczone przez spadek reniny. Potas stymuluje zarówno wczesne (przekształcenie cholesterolu w pregnenolon), jak i późne (przekształcenie kortykosteronu lub DOC w aldosteron) stadia biosyntezy mineralokortykoidów. W warunkach hiperkaliemii stosunek stężenia 18-hydroksykortykosteronu do aldosteronu w osoczu wzrasta. Wpływ potasu na korę nadnerczy, podobnie jak wpływ angiotensyny II, jest w dużym stopniu zależny od obecności jonów potasu.

Wydzielanie aldosteronu jest również kontrolowane przez poziom sodu w surowicy. Obciążenie solą zmniejsza produkcję tego steroidu. W dużym stopniu efekt ten jest pośredniczony przez wpływ chlorku sodu na uwalnianie reniny. Jednakże bezpośredni wpływ jonów sodu na procesy syntezy aldosteronu jest również możliwy, ale wymaga on bardzo ostrych zmian w stężeniu kationu i ma mniejsze znaczenie fizjologiczne.

Ani wycięcie przysadki mózgowej, ani zahamowanie wydzielania ACTH deksametazonem nie wpływają na produkcję aldosteronu. Jednakże w warunkach długotrwałej niedoczynności przysadki mózgowej lub izolowanego niedoboru ACTH, odpowiedź aldosteronu na dietetyczne ograniczenie sodu może być zmniejszona lub nawet całkowicie wyeliminowana. U ludzi podawanie ACTH przejściowo zwiększa wydzielanie aldosteronu. Co ciekawe, nie obserwuje się spadku jego poziomu u pacjentów z izolowanym niedoborem ACTH podczas terapii glikokortykosteroidami, chociaż same glikokortykosteroidy mogą hamować steroidogenezę w strefie kłębuszkowej. Dopamina najwyraźniej odgrywa pewną rolę w regulacji produkcji aldosteronu, ponieważ jej agoniści (bromokryptyna) hamują odpowiedź steroidową na angiotensynę II i ACTH, a antagoniści (metoklopramid) zwiększają poziom aldosteronu w osoczu.

Podobnie jak w przypadku wydzielania kortyzolu, poziom aldosteronu w osoczu wykazuje oscylacje dobowe i epizodyczne, choć w znacznie mniejszym stopniu. Stężenia aldosteronu są najwyższe po północy - do 8-9 rano i najniższe od 4 do 11 wieczorem. Okresowość wydzielania kortyzolu nie wpływa na rytm uwalniania aldosteronu.

W przeciwieństwie do tego ostatniego, produkcja androgenów przez nadnercza jest regulowana głównie przez ACTH, chociaż w regulacji mogą uczestniczyć również inne czynniki. Tak więc w okresie przedpokwitaniowym występuje nieproporcjonalnie wysokie wydzielanie androgenów nadnerczowych (w stosunku do kortyzolu), co nazywa się adrenarche. Możliwe jest jednak, że jest to związane nie tyle z odmienną regulacją produkcji glukokortykoidów i androgenów, co ze spontaniczną restrukturyzacją szlaków biosyntezy steroidów w nadnerczach w tym okresie. U kobiet poziom androgenów w osoczu zależy od fazy cyklu miesiączkowego i jest w dużej mierze determinowany przez aktywność jajników. Jednakże w fazie folikularnej udział sterydów nadnerczy w całkowitym stężeniu androgenów w osoczu wynosi prawie 70% testosteronu, 50% dihydrotestosteronu, 55% androstenedionu, 80% DHEA i 96% DHEA-S. W połowie cyklu udział nadnerczy w całkowitym stężeniu androgenów spada do 40% dla testosteronu i 30% dla androstenedionu. U mężczyzn nadnercza odgrywają bardzo niewielką rolę w tworzeniu całkowitego stężenia androgenów w osoczu.