Synteza, wydzielanie i metabolizm katecholamin

Warstwa mózgowa nadnerczy wytwarza związek daleko od steroidów struktury. Zawierają one jądro 3,4-dihydroksyfenylo (katecholowe) i są nazywane katecholaminami. Należą do nich adrenalina, norepinefryna i beta-oksytiramina dopaminy.

Syntezę sekwencji katecholaminy jest prosty: tyrozyna → dihydroksyfenyloalanina (DOPA) → → dopaminy noradrenaliny → adrenaliny. Tyrozyna dostaje się do organizmu wraz z pożywieniem, ale może także powstać z fenyloalaniny w wątrobie pod wpływem hydroksylazy fenyloalaniny. Końcowe produkty przemiany tyrozyny w tkankach są różne. W rdzeniu nadnerczy, proces przechodzi do etapu tworzenia adrenaliny na końcach nerwów współczulnych - noradrenaliny w pewnych neuronów ośrodkowego układu nerwowego katecholaminy syntezy dopaminy postaci zakończona.

Konwersja tyrozyny do DOPA jest katalizowana przez hydroksylazę tyrozyny, której kofaktory to tetrahydro-biopteryna i tlen. Uważa się, że to właśnie ten enzym ogranicza szybkość całego procesu biosyntezy katecholamin i jest hamowany przez końcowe produkty procesu. Hydroksylaza tyrozynowa jest głównym przedmiotem regulacji wpływu na biosyntezę katecholamin.

Dopa konwersji dopaminy jest katalizowana przez enzym dopa-dekarboksylazy (kofaktora - pirydoksalu), który jest względnie niespecyficzne i dekarboksyluje i innych aromatycznych L-aminokwasów. Istnieją jednak przesłanki wskazujące na możliwość modyfikacji syntezy katecholamin poprzez zmianę aktywności i tego enzymu. W niektórych neuronach nie ma enzymów do dalszej konwersji dopaminy i jest to produkt końcowy. Inne tkanki zawierają beta-hydroksylazę dopaminy (kofaktory to miedź, kwas askorbinowy i tlen), które przekształcają dopaminę w noradrenalinę. W rdzeniu nadnerczy (ale nie zakończeń nerwów współczulnych) występuje fenyloetanoloaminy - metylotransferazy formowania z adrenaliny i noradrenaliny. Dawcą grup metylowych w tym przypadku jest S-adenozylometionina.

Ważne jest, aby pamiętać, że synteza fenyloetanoloaminy N-Metiltransferazy wywołane glukokortykoidów, które mieszczą się w mózgu korowej warstwy krążenie wrotne. W tym może leży wytłumaczenie faktu połączenia dwóch różnych gruczołów dokrewnych w jednym narządzie. Znaczenie glukokortykoidowego syntezy adrenaliny podkreślona przez fakt, że komórki nadnercza rdzeniu przedłużonym produkcji noradrenaliny, umieszczoną wokół naczyń tętniczych, a krwinki uzyskuje adrenalinprodutsiruyuschie zasadniczo zatok żylnych, zlokalizowane w korze nadnerczy.

Załamanie katecholamin następuje głównie pod wpływem dwóch układów enzymatycznych: katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i oksydazy monoaminowej (MAO). Główne sposoby adrenaliny i noradrenaliny rozpadu pokazano schematycznie na fig. 54. Pod działaniem COMT w obecności donora grupy metylowe S adrenozilmetionina katecholamin i przekształcono metanefryny normetanephrine (3-O-metylo-pochodne adrenaliny i noradrenaliny), które pod wpływem MAO przekształcone w aldehydy i więcej (w obecności aldehydu) w wanililo-migdałowy kwas (ICH) - główny produkt degradacji z adrenaliny i noradrenaliny. W tym samym przypadku, gdy po raz pierwszy wystawiony na działanie katecholaminy MAO nie COMT są przekształcane do 3,4-dioksimindalevy aldehydu, a następnie pod wpływem aldehydu i COMT - Kwas 3,4-dioksimindalnuyu i wkładki. W obecności dehydrogenazy alkoholowej katecholamin, mogą tworzyć 3-metoksy-4-oksifenilglikol, główny produkt końcowy degradacji adrenaliny i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym.

Rozpadu dopaminy przebiega podobnie, z tym że ich metabolity są pozbawione grup hydroksylowych na atomie węgla beta, a zatem zamiast kwasu wanililo-migdałowy utworzonej homowanilinowego (HVA) i kwasu 3-metoksy-4-oksifeniluksusnaya.

Można również postulować istnienie szlaku chinoidowego do utleniania cząsteczki katecholamin, na którym można wytwarzać produkty pośrednie o wyraźnej aktywności biologicznej.

Utworzona w wyniku działania enzymów cytoplazmatycznych, adrenaliny i noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych, rdzenia nadnerczy wprowadzić wydzielania granulatu, która chroni je przed działaniem enzymów degradujących. Przechwytywanie katecholamin za pomocą granulatu wymaga kosztów energii. W chromochłonnych granulek rdzenia nadnerczy katecholamin ściśle związanych z ATP (w stosunku 4: 1) i białka specyficzne - chromograninę który zapobiega dyfuzji hormonów z granulatu w cytoplazmie.

Bezpośredni stymulatorem wydzielania katecholamin najwyraźniej penetracji komórek wapnia stymulowania egzocytozy (wytop granulatu błony z powierzchni komórek i ich różnic z wydajnością całkowitą zawartość rozpuszczalnych - katecholamin, dopamina-beta-hydroksylazy ATP i chromograninę - w płynie zewnątrzkomórkowym) .

Fizjologiczne działanie katecholamin i mechanizm ich działania

Działanie katecholamin rozpoczyna się od interakcji z określonymi receptorami komórek docelowych. Jeśli receptorów hormonów steroidowych i tarczycy są zlokalizowane w obrębie komórek, receptory katecholaminy (tak jak acetylocholina i hormony peptydowe) są obecne na zewnętrznej powierzchni komórki.

Już dawno stwierdzono, że w odniesieniu do pewnych reakcji adrenaliny i noradrenaliny, są bardziej skuteczne niż syntetycznego katecholaminy izoproterenol, podczas gdy dla innych działanie jest lepsze niż działanie adrenaliny i noradrenaliny izoproterenolu. Na tej podstawie opracowano koncepcję obecności w tkankach dwóch rodzajów adrenoreceptorów: alfa i beta, aw niektórych z nich może występować tylko jeden z tych dwóch typów. Izoproterenol jest najsilniejszym agonistów receptorów beta-adrenergicznych, a syntetycznym fenylefryny - najsilniejszym agonisty receptorów alfa-adrenergicznych. Naturalne katecholaminy - adrenaliny i noradrenaliny - są zdolne do interakcji z receptorami obu typów, ale adrenalina zajmuje większe powinowactwo do beta i norepinefryny, - alfa-receptorów.

Katecholaminy silniejsze aktywacji sercowych receptorów beta-adrenergicznych, niż receptorów beta mięśni gładkich, co pozwala na beta typu podzielone na podtypy receptorów beta1 (serca, komórki tłuszczowe) i ich receptorów beta2-adrenergicznych (oskrzela, naczyń krwionośnych, itd ...). Działanie izoprenaliny na receptor b1 lepsze działanie adrenaliny i noradrenaliny tylko 10-krotnie, a p2-receptorów działa 100-1000 razy silniej niż naturalna katecholaminy.

Zastosowanie określonych antagonistów (fentolamina i fenoksybenzamina przeciwko alfa i propranololowi dla receptorów beta) potwierdziło adekwatność klasyfikacji adrenoreceptorów. Dopamina jest w stanie współdziałać zarówno z alfa- i beta-receptorów lecz w różnych tkankach (mózgu, przysadki, naczynia krwionośne) i stwierdzono własnych receptorów dopaminergicznych specyficzny bloker, który jest haloperidol. Liczba receptorów beta waha się od 1000 do 2000 na komórkę. Biologiczne działanie katecholamin, w których pośredniczą receptory beta, związane jest z reguły z aktywacją cyklazy adenylanowej i wzrostem wewnątrzkomórkowej zawartości cAMP. Receptor i enzym, mimo że są połączone funkcjonalnie, ale reprezentują różne makrocząsteczki. W modulacji aktywności cyklazy adenylanowej, pod wpływem kompleksu hormon-receptor, zaangażowany jest trifosforan guanozyny (GTP) i inne nukleotydy purynowe. Zwiększając aktywność enzymu, wydają się zmniejszać powinowactwo receptorów beta dla agonistów.

Od dawna znane jest zjawisko zwiększania wrażliwości odnerwionych struktur. Odwrotnie, przedłużona ekspozycja na agonistów zmniejsza wrażliwość docelowych tkanek. Badanie receptorów beta pozwoliło wyjaśnić te zjawiska. Wykazano, że przedłużone działanie izoproterenolu prowadzi do utraty wrażliwości cyklazy adenylanowej ze względu na zmniejszenie liczby receptorów beta.

Proces desensytyzacji nie wymaga aktywacji syntezy białek i prawdopodobnie jest wynikiem stopniowego tworzenia się nieodwracalnych kompleksów hormon-receptor. Przeciwnie, podawaniu 6-oksfotaminy, która przerywa współczulne końce, towarzyszy wzrost liczby reagujących receptorów beta w tkankach. Nie jest wykluczone, że wzrost współczulnej aktywności nerwowej determinuje odczulanie związane z wiekiem naczyń krwionośnych i tkanki tłuszczowej w stosunku do katecholamin.

Liczba adrenoreceptorów w różnych narządach może być kontrolowana przez inne hormony. W ten sposób zwiększa się estradiol, progesteron i zmniejszyć liczbę receptorów alfa-adrenergicznych w macicy, czemu towarzyszy odpowiedni wzrost i spadek odpowiedzi skurczowej na katecholaminy. Jeśli wewnątrzkomórkowy "drugi przekaźnik" utworzony przez działanie agonistów receptora β jest z pewnością cAMP, wówczas przypadek nadajnika wpływów alfa-adrenergicznych jest bardziej skomplikowany. Zakłada się, że istnieją różne mechanizmy: obniżenie poziomu cAMP, wzrost zawartości cAMP, modulacja komórkowej dynamiki wapnia,

Aby odtworzyć różnorodne efekty w organizmie, zazwyczaj wymagane są dawki epinefryny, które są 5-10 razy niższe niż noradrenalina. Chociaż ta ostatnia jest bardziej skuteczna dla receptorów α1 i β-adrenergicznych, ważne jest, aby pamiętać, że obie endogenne katecholaminy są w stanie oddziaływać zarówno z receptorami alfa, jak i beta. Dlatego też odpowiedź biologiczna tego ciała na aktywację adrenergiczną w dużej mierze zależy od rodzaju obecnych w nim receptorów. Nie oznacza to jednak, że selektywna aktywacja układu nerwowego lub humoralnego układu współczulno-nadnerczowego jest niemożliwa. W większości przypadków występuje wzmożona aktywność różnych jego połączeń. Zatem, zakłada się, że aktywuje odruch hypoglikemii rdzenia nadnerczy, podczas gdy spadek ciśnienia krwi (niedociśnienie ortostatyczne) towarzyszy uwalnianie noradrenaliny głównie z zakończeń nerwów współczulnych.

Adrenoreceptory i efekty ich aktywacji w różnych tkankach

System, narząd	Typ adrenergiczny	Reakcja
Układ sercowo-naczyniowy:
Serce	Beta	Zwiększenie częstotliwości skurczów, przewodzenia i kurczliwości
Arterioles:
Skóra i błony śluzowe	Alfa	Redukcja
Mięśni szkieletowych	Beta	Redukcja rozszerzenia
Narządy jamy brzusznej	Alpha (więcej)	Redukcja
	Beta	Rozszerzenie
Żyły	Alfa	Redukcja
Układ oddechowy:
Mięśnie oskrzelowe	Beta	Rozszerzenie
Układ trawienny:
żołądek	Beta	Zmniejszona funkcja silnika
Jelita	Alfa	Redukcja zwieracza
Śledziona	Alfa	Redukcja
	Beta	Relaksacja
Zewnętrznie tajemnicza część trzustki	Alfa	Zmniejszenie wydzielania
Układ moczowo-płciowy:	Alfa	Zmniejszenie zwieracza
Pęcherz	Beta	Relaksując mięśnie egzorcysty
Męskie narządy płciowe	Alfa	Wytrysk
Oczy	Alfa	Źrenica rozszerzył się
Skóra	Alfa	Zwiększona potliwość
Ślinianek	Alfa	Izolacja potasu i wody
	Beta	Wydzielanie amylazy
Gruczoły dokrewne:
Wysepki trzustki
Komórki beta	Alpha (więcej)	Zmniejszenie wydzielania insuliny
	Beta	Zwiększone wydzielanie insuliny
Komórki alfa	Beta	Zwiększone wydzielanie glukagonu
8-komórek	Beta	Zwiększone wydzielanie somatostatyny
Podwzgórze i przysadka:
Somatotropy	Alfa	Zwiększone wydzielanie STH
	Beta	Zmniejszone wydzielanie STH
Laktotrofy	Alfa	Zmniejszenie wydzielania prolaktyny
Thyrotrophs	Alfa	Zmniejszenie wydzielania TSH
Kortykotropy	Alfa	Zwiększone wydzielanie ACTH
	beta	Zmniejszenie wydzielania ACTH
Tarczycy:
Komórki pęcherzykowe	Alfa	Zmniejszenie wydzielania tyroksyny
	Beta	Zwiększone wydzielanie tyroksyny
Komórki parafolikularne (K)	Beta	Zwiększone wydzielanie kalcytoniny
Gruczoły przytarczyczne	Beta	Zwiększone wydzielanie PTH
Nerki	Beta	Zwiększone wydzielanie reniny
Żołądek	Beta	Zwiększyć wydzielanie gastryny
Podstawowa wymiana	Beta	Zwiększenie zużycia tlenu
Wątroba	?	Wzrost glikogenolizy i glukoneogenezy z wydajności glukozy; zwiększyć ketogenezę z uwolnieniem ciał ketonowych
Tkanka tłuszczowa	Beta	Wzrost lipolizy z uwolnieniem wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu
Mięśnie szkieletowe	Beta	Wzrost glikolizy z uwolnieniem pirogronianu i mleczanu; zmniejszenie proteolizy ze spadkiem wydajności alaniny, glutaminy

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że wyniki dożylnego podawania katecholamin nie zawsze odpowiednio odzwierciedlają działanie związków endogennych. Dotyczy to głównie noradrenaliny, ponieważ w organizmie jest ona uwalniana głównie nie do krwi, ale bezpośrednio do szczelin synaptycznych. Dlatego endogennej norepinefryny aktywuje na przykład nie tylko alfa receptory naczyniowe (podwyższone ciśnienie krwi), ale także serca beta-adrenergicznych (kołatanie serca), przy czym podawanie noradrenaliny przewodami zewnętrznymi głównie do aktywacji receptorów alfa-naczyniowego i refleksu (przez vagus) spowalnianie kołatanie serca.

Niskie dawki adrenaliny aktywują głównie receptory beta naczyń mięśniowych i serca, powodując spadek obwodowego oporu naczyniowego i zwiększając minimalną objętość serca. W niektórych przypadkach pierwszy efekt może dominować, a po podaniu adrenaliny rozwija się niedociśnienie. W wyższych dawkach adrenalina aktywuje również receptory alfa, czemu towarzyszy wzrost obwodowego oporu naczyniowego, a na tle zwiększenia minimalnej objętości serca prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi. Jednak jego wpływ na receptory beta naczyniowe jest również zachowany. W rezultacie wzrost ciśnienia skurczowego przekracza podobną wartość ciśnienia rozkurczowego (wzrost ciśnienia tętna). Wraz z wprowadzeniem jeszcze większych dawek zaczynają dominować alfa-mimetyczne efekty epinefryny: wzrost ciśnienia skurczowego i rozkurczowego równolegle, oba pod wpływem noradrenaliny.

Wpływ katecholamin na metabolizm składa się z ich bezpośrednich i pośrednich skutków. Pierwsze realizowane są głównie poprzez beta-receptory. Bardziej skomplikowane procesy są związane z wątrobą. Chociaż wzmocnienie glikogenolizy wątrobowej tradycyjnie uważano za wynik aktywacji beta-receptora, istnieją również dane na temat zaangażowania w nią receptorów alfa. Pośrednie działanie katecholamin związane jest z modulacją wydzielania wielu innych hormonów, na przykład insuliny. W działaniu adrenaliny na jej wydzielanie wyraźnie dominuje składnik alfa-adrenergiczny, ponieważ wykazano, że każdemu stresowi towarzyszy hamowanie wydzielania insuliny.

Połączenie bezpośrednich i pośrednich skutków katecholamin powoduje hiperglikemię, związaną nie tylko ze wzrostem produkcji glukozy w wątrobie, ale również z hamowaniem jej wykorzystania przez tkanki obwodowe. Przyspieszenie lipolizy powoduje hiperlipidemię ze zwiększonym dostarczaniem kwasów tłuszczowych do wątroby i intensyfikację produkcji ciał ketonowych. Wzrost glikolizy w mięśniach prowadzi do zwiększenia uwalniania się mleczanu i pirogronianu do krwi, które wraz z glicerolem uwalnianym z tkanki tłuszczowej służą jako prekursory wątrobowej glukoneogenezy.

Regulacja wydzielania katecholamin. Podobieństwo z produktów i sposobów reakcji współczulnego układu nerwowego i rdzenia nadnerczy, stanowi podstawę do połączenia tych struktur w jedną całość układu współczulnego układu nerwowego i uwalniania hormonalnego jego związek. Różne sygnały doprowadzające są skoncentrowane w podwzgórzu i ośrodków rdzenia kręgowego i rdzenia przedłużonego z które wydano odprowadzającego przełączanie paczek na przedzwo- ciał komórek neuronów znajdujących się w bocznej rogu rdzeniu kręgowym na poziomie VIII szyjki - lędźwiowych segmentów II-III.

Przedzwo- aksony tych komórek opuszczeniu rdzenia kręgowego i tworzą połączenie synaptyczne z neurony są zlokalizowane w zwojach współczulnych łańcuchu, lub komórek rdzenia nadnerczy. Te włókna wstępne są cholinergiczne. Pierwszym podstawowym różnica zazwojowe neuronach współczulnych i rdzeniu nadnercza chromochłonnych komórki polega na tym, że jest on przekazywany z odbieranym sygnałem, że cholinergiczne neuro przewodzenia (postganglionic nerwy adrenergiczne) oraz humoralną podświetlając adrenergicznego związku do krwi. Drugą różnicą jest zmniejszona do zazwojowe nerwów, które wytwarzają noradrenaliny, natomiast komórek rdzenia nadnerczy - najlepiej adrenaliny. Te dwie substancje mają różny wpływ na tkankę.