Talasemia beta

Beta-talasemia to heterogenna grupa chorób charakteryzująca się spadkiem lub brakiem syntezy łańcuchów beta-globiny. W zależności od ciężkości schorzenia, istnieją 3 formy beta-talasemii: duża, pośrednia i mała. Ciężkość objawów klinicznych jest wprost proporcjonalna do stopnia zaburzenia równowagi łańcuchów globiny. W zależności od stopnia spadku syntezy łańcuchów beta-globiny, istnieją:

• beta ⁰ -talasemia (beta ⁰ -tal), w której synteza łańcuchów beta-globiny jest całkowicie nieobecna;
• beta ⁺ -talasemia (beta ⁺ -tal), w której zachowana jest synteza łańcuchów beta-globiny.

Beta-talasemia jest najczęstszą postacią talasemii i jest spowodowana zmniejszoną produkcją łańcuchów beta.

Gen ten jest powszechny wśród grup etnicznych zamieszkujących basen Morza Śródziemnego, zwłaszcza we Włoszech, Grecji i na wyspach Morza Śródziemnego, a także w Turcji, Indiach i Azji Południowo-Wschodniej. Od 3% do 8% Amerykanów pochodzenia włoskiego lub greckiego i 0,5% Amerykanów pochodzenia negroidalnego jest nosicielami genu beta-talasemii. Sporadyczne przypadki choroby występują we wszystkich regionach świata; są to spontaniczne mutacje lub zostały wprowadzone z obszarów o wysokiej częstości występowania genu beta-talasemii. Talasemia jest endemiczna w kilku obszarach Azerbejdżanu i Gruzji. Podobnie jak gen sierpowatokrwinkowy, gen talasemii jest związany ze zwiększoną odpornością na malarię, co może wyjaśniać geograficzne rozmieszczenie choroby.

Przyczyny beta-talasemii

Beta-talasemia jest spowodowana szeregiem mutacji w locus beta globiny na chromosomie 11, które zakłócają syntezę łańcucha beta globiny. Opisano ponad 100 mutacji, które prowadzą do zablokowania różnych etapów ekspresji genów, w tym transkrypcji, przetwarzania mRNA i translacji. Mutacje promotorów, które ograniczają transkrypcję mRNA i mutacje, które zakłócają splicing mRNA, zwykle zmniejszają syntezę łańcucha beta (beta ⁺ -talasemia), podczas gdy mutacje nonsensowne w regionie kodującym, które powodują przedwczesne zakończenie syntezy łańcucha beta globiny, prowadzą do ich całkowitego braku (beta ⁰ -talasemia).

Patogeneza beta-talasemii

Patogeneza beta-talasemii jest związana zarówno z niezdolnością do syntezy odpowiednich ilości prawidłowej hemoglobiny, jak i obecnością stosunkowo nierozpuszczalnych tetramerów łańcucha α, które powstają z powodu niewystarczającej liczby łańcuchów beta. Niedokrwistość mikrocytarna niedobarwliwa występuje w wyniku niewystarczającej syntezy hemoglobiny, a niezrównoważona akumulacja łańcuchów α-globiny powoduje powstawanie tetramerów α4, _które wytrącają się w rozwijających się i dojrzałych erytrocytach. Komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego usuwają wewnątrzkomórkowe osady hemoglobiny z erytrocytów, co uszkadza te ostatnie, skraca ich żywotność i niszczy erytrocyty w szpiku kostnym oraz retikulocyty i erytrocyty krwi obwodowej w śledzionie, rozwijając hemolizę. W beta ^{0 -galasemii występuje nadmierna akumulacja hemoglobiny płodowej (HbF, OC}₂ Y ₂ ) w erytrocytach. U niektórych pacjentów obserwuje się również zwiększoną zawartość HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). HbF ma zwiększone powinowactwo do tlenu, co powoduje zwiększoną hipoksję tkanek oraz zaburzenia wzrostu i rozwoju dziecka. Hemoliza prowadzi do wyraźnej hiperplazji erytrocytów i znacznego rozszerzenia objętości stref hematopoezy, co z kolei powoduje nieprawidłowości szkieletowe. Nieskuteczna erytropoeza (niszczenie erytrocytów w szpiku kostnym) wywołuje zwiększoną absorpcję żelaza, więc nawet u pacjentów z talasemią, którzy nie otrzymali transfuzji krwi, może rozwinąć się patologiczne przeciążenie żelazem.

Beta-talasemia minor

Występuje w wyniku pojedynczej mutacji beta-talasemii tylko jednego chromosomu z pary 11. U pacjentów heterozygotycznych choroba jest zwykle bezobjawowa, poziom hemoglobiny odpowiada dolnej granicy normy lub jest nieznacznie obniżony. Wskaźniki MCV i MCH są obniżone do typowego poziomu odpowiednio 60-70 fl (norma - 85-92 fl) i 20-25 pg (norma - 27-32 pg).

Do cech hematologicznych zalicza się również:

• mikrocytoza;
• hipochromia;
• anizopoikilocytoza o kształcie tarczowym i bazofilowym nakłuciu erytrocytów krwi obwodowej;
• nieznaczne poszerzenie linii erytrocytów w szpiku kostnym.

Powiększenie śledziony zdarza się rzadko i zwykle ma charakter łagodny.

Hemogram ujawnia niedokrwistość hiperregeneracyjną hipochromiczną o różnym nasileniu. W typowych przypadkach poziom hemoglobiny wynosi mniej niż 50 g/l przed korektą niedokrwistości za pomocą transfuzji krwi. U pacjentów z talasemią intermedia poziom hemoglobiny utrzymuje się na poziomie 60-80 g/l bez transfuzji krwi. Rozmaz krwi ujawnia pipochromię erytrocytów, mikrocytozę oraz liczne dziwacznie ukształtowane poikilocyty i komórki docelowe. W krwi obwodowej znajduje się duża liczba normocytów (komórek jądrzastych), zwłaszcza po splenektomii.

Biochemicznie wykrywa się pośrednią hiperbilirubinemię; podwyższone poziomy żelaza w surowicy są połączone ze zmniejszoną zdolnością wiązania żelaza przez surowicę. Poziomy dehydrogenazy mleczanowej są podwyższone, co odzwierciedla nieskuteczną erytropoezę.

Charakterystyczną cechą biochemiczną jest wzrost poziomu hemoglobiny płodowej w erytrocytach. Jej poziom przekracza 70% w pierwszych latach życia, ale wraz ze wzrostem dziecka zaczyna spadać. Poziom hemoglobiny A2 _wynosi około 3%, ale stosunek HbA2 _do HbA znacznie wzrasta. U pacjentów z talasemią minor poziom HbF wzrasta do 2-6%, poziom HbA2 wzrasta do 3,4-7%, co ma wartość diagnostyczną; niektórzy pacjenci mają prawidłowy poziom HbA2 _{, a poziomHbF} w granicach 15-20% (tzw. wariant beta-talasemii z wysokim poziomem hemoglobiny płodowej).

Talasemia major (niedokrwistość Cooleya) jest homozygotyczną postacią allelu beta (J-talasemia, występującą jako ciężka postępująca niedokrwistość hemolityczna. Objawy talasemii major rozpoczynają się zwykle w drugiej połowie pierwszego roku życia. U pacjenta występuje wyraźna bladość skóry, żółtaczka, ciężka niedokrwistość (hemoglobina - 60-20 g/l, erytrocyty - do 2 x 10 ¹² /l). Charakterystyczne jest zahamowanie wzrostu i zmiany w układzie kostnym, zwłaszcza w kościach czaszki. U pacjentów występuje deformacja czaszki, prowadząca do powstania „twarzy pacjenta z niedokrwistością Cooleya” - czaszka wieżowata, wzrost górnej szczęki, oddalenie oczodołów i mongoloidalne cięcie oczu, wysunięte siekacze i kły z zaburzeniem zgryzu. Radiologicznie czaszka w okolicy zatok czaszkowych ma charakterystyczne wygląd „włosa na końcu” – objaw „włochatej czaszki” lub „jeża”, tzw. periostoza igłowa. W długich kościach rurkowatych jamy szpikowe są rozszerzone, warstwa korowa jest ścieńczona, często dochodzi do złamań patologicznych.

Wczesnymi objawami talasemii major są znaczne powiększenie śledziony i wątroby, które występuje z powodu hematopoezy pozaszpikowej i hemosyderozy. Wraz z rozwojem hipersplenizmu na tle leukopenii i trombocytopenii często występują powikłania infekcyjne, rozwija się wtórny zespół krwotoczny.

U starszych dzieci występuje zahamowanie wzrostu i rzadko dożywają one okresu dojrzewania z powodu zaburzeń endokrynologicznych.

Poważnym powikłaniem choroby jest hemosyderoza. Hemosyderoza i żółtaczka na tle bladości powodują zielonkawo-brązowy odcień skóry. Hemosyderoza wątroby kończy się zwłóknieniem, które w połączeniu z towarzyszącymi zakażeniami prowadzi do marskości wątroby. Zwłóknienie trzustki jest powikłane cukrzycą. Hemosyderoza mięśnia sercowego powoduje rozwój niewydolności serca; takie stany jak zapalenie osierdzia i zastoinowa przewlekła niewydolność serca często prowadzą do stanu terminalnego.

U pacjentów nieleczonych lub u pacjentów, którym przetaczano krew tylko w okresach zaostrzenia niedokrwistości i hemolizy, a nie wystarczająco często, występuje przerost tkanki erytropoetycznej, zlokalizowany zarówno w szpiku kostnym, jak i poza nim. Zwiększenie liczby komórek rozrodczych erytrocytów w szpiku kostnym nie jest prawdziwą hiperplazją zarodka, ale wynikiem nagromadzenia się wadliwych elementów erytrocytów. Ich wzrost liczby następuje wskutek znacznej przewagi komórek jądrzastych zarodka czerwonego, a nie wskutek ich dojrzewania i różnicowania. Dochodzi do nagromadzenia form niezdolnych do różnicowania, które ulegają zniszczeniu w szpiku kostnym, tj. obserwuje się w znacznym stopniu nieskuteczną erytropoezę. W szerszym ujęciu nieefektywna erytropoeza rozumiana jest nie tylko jako proces wewnątrzrdzeniowej lizy jądrzastych komórek erytrocytów, ale także jako uwolnienie do krwi obwodowej funkcjonalnie wadliwych erytrocytów, niedokrwistość i brak retikulocytozy.

Śmierć pacjenta uzależnionego od stałych transfuzji krwi następuje zazwyczaj w 2. dekadzie życia; tylko nieliczni z nich przeżywają do 3. dekady. Pod względem przeżywalności wyróżnia się trzy stopnie ciężkości homozygotycznej beta-talasemii: ciężki, rozwijający się od pierwszych miesięcy życia dziecka i szybko kończący się jego śmiercią; przewlekły, najczęstsza postać choroby, w której dzieci przeżywają do 5-8 lat; łagodny, w którym pacjenci przeżywają do wieku dorosłego.

Talasemia pośrednia (kombinacja mutacji beta ⁰ i beta ^{+ ).}

Termin ten odnosi się do pacjentów, których objawy kliniczne choroby zajmują pozycję pośrednią między postaciami głównymi i drugorzędnymi pod względem nasilenia; pacjenci zazwyczaj dziedziczą dwie mutacje beta-talasemii: jedną słabą i jedną ciężką. Klinicznie obserwuje się żółtaczkę i umiarkowaną splenomegalię; poziom hemoglobiny wynosi 70-80 g/l. Brak ciężkiej anemii pozwala uniknąć ciągłych transfuzji krwi, ale terapia transfuzyjna u nich może pomóc zapobiec zauważalnym defektom kosmetycznym i anomaliom kostnym. Nawet bez regularnych transfuzji w organizmie tych pacjentów zatrzymują się duże ilości żelaza, co może prowadzić do hemosyderozy. Często wskazana jest splenektomia.

Pacjenci stanowią heterogeniczną grupę: część z nich ma homozygotyczne formy tej choroby, inni są heterozygotycznymi nosicielami genu talasemii w połączeniu z genami innych wariantów talasemii (beta, 5, hemoglobina Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]