Terapia hormonalna raka prostaty

Terapię hormonalną raka prostaty przepisuje się we wczesnym stadium choroby, w przypadku nawrotów, a także u młodych pacjentów, zarówno jako element leczenia skojarzonego, jak i jako samodzielną metodę.

Już w 1941 r. ustalono hormonalną naturę raka prostaty (PCa), ponieważ kastracja i wprowadzenie estrogenów spowolniły postęp przerzutów. Od tego czasu terapia antyandrogenowa jest uważana za podstawę leczenia późnych stadiów PCa. Jednak schematy i schematy leczenia nie są jasno określone.

Chociaż terapia hormonalna w przypadku raka prostaty daje dobre efekty objawowe, nie udowodniono, aby miała wpływ na przeżywalność.

Wzrost i funkcjonowanie gruczołu krokowego wymaga stymulacji androgenami. Testosteron, nie będąc czynnikiem rakotwórczym, zwiększa proliferację komórek nowotworowych. Większość androgenów jest produkowana przez jądra, a tylko 5-10% androgenów (androstenedion, dehydroepiandrosteron, siarczan dehydroepiandrosteronu) jest produkowanych przez nadnercza. Wydzielanie androgenów jest regulowane przez układ podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowy. Gonadoliberyna wydzielana przez podwzgórze stymuluje uwalnianie hormonu luteinizującego i folikulotropowego przez przedni płat przysadki mózgowej. Pod wpływem hormonu luteinizującego komórki Leydiga jąder syntetyzują testosteron. W komórkach gruczołu krokowego pod wpływem 5α-reduktazy ulega przekształceniu w dihydrotestosteron, który przewyższa testosteron w aktywności androgenowej 10-krotnie. W tkankach obwodowych aromataza katalizuje konwersję testosteronu do estradiolu, a oba zapewniają ujemne sprzężenie zwrotne, hamując wydzielanie hormonu luteinizującego. W przypadku braku androgenów komórki prostaty ulegają apoptozie (programowanej śmierci). Terapia antyandrogenowa odnosi się do każdego leczenia, które zakłóca działanie androgenów.

Działanie androgenów można zakłócić poprzez zahamowanie ich wydzielania w jądrach (za pomocą chirurgicznej lub medycznej kastracji) lub poprzez zablokowanie receptorów androgenowych w gruczole krokowym (za pomocą antyandrogenów). Możliwa jest kombinacja tych metod.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Wskazania do terapii hormonalnej w przypadku raka prostaty

Wskazanie	Uzasadnienie
Kastracja
Przerzuty odległe; występują objawy	Zmniejszenie objawów i ryzyka wystąpienia poważnych powikłań (ucisk rdzenia kręgowego, złamania patologiczne, niedrożność dróg moczowych, przerzuty pozakostne)
Przerzuty odległe; brak objawów	Spowalnianie postępu choroby i zapobieganie towarzyszącym objawom i powikłaniom
Przerzuty do węzłów chłonnych	Wydłużenie przeżycia i okresu bez nawrotów
Miejscowo zaawansowane nowotwory	Spowalnianie postępu
Antyandrogeny
Kurs krótki	Zmniejszenie ryzyka zaostrzenia na początku leczenia analogami hormonu uwalniającego gonadotropinę
Monoterapia (niesteroidowe antyandrogeny)	Alternatywa dla kastracji w przypadku nowotworów miejscowo zaawansowanych

W przypadku przerzutów odległych mediana przeżycia wynosi 28-53 miesięcy, tylko 7% pacjentów przeżywa 10 lat. Rokowanie zależy od początkowego poziomu PSA, indeksu Gleasona, liczby przerzutów i obecności bólu kości. W przypadku guzów T _3-4 M ₀ M ₀ mediana przeżycia często przekracza 10 lat.

W długoterminowej terapii hormonalnej raka prostaty, zwłaszcza u stosunkowo młodych pacjentów, którzy są aktywni seksualnie, tolerancja leczenia ma kluczowe znaczenie. W związku z tym coraz większą uwagę zwraca się na monoterapię niesteroidowymi androgenami (bicalutamid), która pozwala utrzymać prawidłowy poziom testosteronu i ma umiarkowane skutki uboczne.

Skutki uboczne długotrwałej terapii antyandrogenowej są znane od dawna. Niektóre z nich obniżają jakość życia (szczególnie u młodych pacjentów) i pogarszają przebieg chorób współistniejących w podeszłym wieku.

Orchiektomia

Chirurgiczna kastracja jest nadal uważana za „złoty standard”, do którego porównuje się inne rodzaje terapii hormonalnej raka prostaty. Obustronna orchidektomia obniża poziom testosteronu o 95%, ale nie do zera. Orchiektomia – zwykła lub podtorebkowa (z zachowaniem osłonki białawej i najądrza) – jest prostą operacją, praktycznie pozbawioną powikłań i łatwą do wykonania w znieczuleniu miejscowym. Główną wadą orchidektomii jest uraz psychiczny, przez który niektórzy mężczyźni nie są gotowi zgodzić się na taką operację. W ostatnich latach orchidektomia jest stosowana rzadziej, co jest spowodowane wczesną diagnozą i rozwojem nie mniej skutecznej kastracji farmakologicznej.

Estrogeny w raku prostaty

Estrogeny hamują wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę, przyspieszają inaktywację androgenów i, zgodnie z danymi eksperymentalnymi, mają bezpośredni efekt cytotoksyczny na nabłonek gruczołu krokowego. Zwykle stosuje się dietylostilbestrol. Wcześniej zalecano przepisywanie go w dawce 5 mg/dobę doustnie, ale ze względu na powstawanie metabolitów podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, powodujących zakrzepicę, często występowały powikłania sercowo-naczyniowe (główna przyczyna wysokiej śmiertelności). Podejmowano próby przepisywania dietylostilbestrolu w dawce 3 i 1 mg/dobę. Pod względem skuteczności był porównywalny z orchidektomią, ale ryzyko powikłań było nadal znacznie wyższe. Pod tym względem, po odkryciu antyandrogenów i analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę, dietylostilbestrol stracił na popularności.

Na ponowne zainteresowanie estrogenami wpływ miały trzy czynniki:

• estrogeny nie powodują osteoporozy ani upośledzenia funkcji poznawczych (w przeciwieństwie do analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę);
• częstość remisji (obniżenia poziomu PSL) na tle stosowania dietylostilbestrolu i difosforanu dietylostilbestrolu sięga 86%;
• Odkryto receptory estrogenowe biorące udział w patogenezie nowotworów.

Aby zmniejszyć skutki uboczne estrogenów na układ sercowo-naczyniowy, zaleca się ich pozajelitowe podawanie (omijając wątrobę) i łączenie z kardioprotektorami. W badaniu skandynawskim, w którym wzięło udział 917 pacjentów i w którym porównywano skuteczność domięśniowego podawania fosforanu poliestradiolu i flutamidu z orchidektomią lub terapią triptoreliną, przeżywalność i ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych były takie same, chociaż fosforan poliestradiolu powodował powikłania sercowo-naczyniowe znacznie częściej. Po dodaniu małych dawek warfaryny (1 mg/dzień) lub kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg/dzień) do dietylostilbestrolu (1-3 mg/dzień), ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i zatorowości płucnej pozostało wysokie.

Metaanaliza potwierdziła równą skuteczność dietylostilbestrolu i orchidektomii, ale działania niepożądane występujące nawet przy przepisywaniu niskich dawek leku uniemożliwiają jego powszechne stosowanie. Podsumowując, można stwierdzić, że potrzebne są dalsze badania w celu dalszego stosowania estrogenów jako terapii hormonalnej pierwszego rzutu w raku prostaty.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę w raku prostaty

Analogi GnRH o długim działaniu (buserelina, goserelina, leuprorelina i triptorelina) są stosowane od około 25 lat i stanowią obecnie główną formę terapii hormonalnej w leczeniu raka prostaty.

Leki te podaje się raz na 1, 2 lub 3 miesiące. Pobudzają receptory gonadoliberyny przysadki mózgowej i powodują krótkotrwały wyrzut hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego i testosteronu (2-3 dni po pierwszym wstrzyknięciu; czas działania - do końca pierwszego tygodnia). Długotrwałe leczenie zmniejsza liczbę receptorów gonadoliberyny i ostatecznie hamuje produkcję powyższych hormonów. Poziom testosteronu spada do poziomu po kastracji po 2-4 tygodniach, ale efekt ten nie występuje u 10% pacjentów.

Według metaanalizy analogi GnRH są równoważne pod względem skuteczności do orchidektomii i dietylostilbestrolu. Pośrednie porównania pokazują, że wszystkie leki z tej grupy są równoważne.

Obecnie analogi GnRH są standardowym rodzajem terapii hormonalnej raka prostaty, ponieważ nie mają wad orchidektomii (operacja, uraz psychiczny) i dietyloesterolu (kardiotoksyczność). Ich główną wadą jest ryzyko zaostrzenia z powodu krótkiego uwalniania testosteronu: nasilony ból kości, ucisk rdzenia kręgowego, niedrożność cewki moczowej (aż do niewydolności nerek), zawał, zatorowość płucna (z powodu zwiększonego krzepnięcia krwi). Jednak zdecydowana większość zaostrzeń występuje u niewielkiej grupy pacjentów (4-10%) z guzami M1, _które mają masywne, klinicznie wyrażone przerzuty do kości. Znacznie częściej obserwuje się jedynie bezobjawowy wzrost poziomu PSA lub patologię w scyntygrafii kości. Jednoczesne podawanie antyandrogenów znacznie zmniejsza ryzyko zaostrzenia, ale nie wyklucza go całkowicie. Antyandrogeny przepisuje się od dnia podania analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę i odstawia po 2 tygodniach. Jeśli istnieje ryzyko ucisku rdzenia kręgowego, wykonuje się natychmiastową redukcję testosteronu za pomocą orchidektomii lub antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę w raku prostaty

Leki te konkurują z hormonem uwalniającym gonadotropinę o jego receptory w przysadce mózgowej i natychmiast obniżają poziom hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego i testosteronu. Oprócz tej ważnej zalety, antagoniści nie są pozbawieni wad; wiele z nich powoduje zagrażające życiu reakcje alergiczne, a długo działające leki nie zostały opracowane.

Porównanie antagonisty GnRH abareliksu z leuproreliną i kombinacją leuproreliny i bikalutamidu wykazało podobne spadki poziomu testosteronu i PSA (bez przejściowego wzrostu). Działania niepożądane (w tym reakcje alergiczne) są porównywalne ze wszystkimi lekami. Długoterminowe wyniki ich stosowania nie zostały jeszcze uzyskane. Abareliks został niedawno zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych, ale tylko w przypadkach, gdy choroby przerzutowe uniemożliwiają inne metody leczenia.

Antyandrogeny na raka prostaty

Antyandrogeny konkurują z testosteronem i dihydrotestosteronem o wiązanie się z receptorami androgenowymi, co prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych. Istnieją niesteroidowe, czyli czyste (nilutamid, flutamid, bikalutamid) i steroidowe antyandrogeny (diproteron, megestrol, medroksyprogesteron). Jeśli te pierwsze blokują tylko receptory androgenowe i nie obniżają poziomu testosteronu (czasami nawet nieznacznie go zwiększają), te drugie mają również działanie progestagenne, hamując aktywność wydzielniczą przysadki mózgowej.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Antyandrogeny steroidowe

Antyandrogeny steroidowe są syntetycznymi analogami hydroksyprogestyny, blokerami receptora androgenowego. Ponadto, działając progestagenowo, hamują uwalnianie hormonów luteinizujących i folikulotropowych oraz hamują funkcję nadnerczy. Megestrol w dużych dawkach ma działanie cytotoksyczne.

Spadek poziomu testosteronu, który występuje podczas przyjmowania sterydowych antyandrogenów, prowadzi do impotencji, obniżonego libido, a czasami ginekomastii. Ponadto możliwe są zaburzenia czynności wątroby i układu sercowo-naczyniowego (ryzyko to wynosi aż 40% podczas przyjmowania cyproteronu).

Cyproteron jest pierwszym szeroko stosowanym lekiem w tej grupie. W jedynym badaniu porównującym go z kastracją medyczną, przeżywalność była znacząco niższa w przypadku cyproteronu niż w przypadku gosereliny.

Badanie porównujące monoterapię z różnymi antyandrogenami (EOCTC-30892) obejmowało 310 pacjentów i wykazało podobną przeżywalność w grupach otrzymujących cyproteron i flutamid, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 8,6 roku.

Niesteroidowe antyandrogeny

Terapia antyandrogenowa jest możliwa w trybie monoterapii, ponieważ pacjenci lepiej ją tolerują niż kastrację. Angioandrogeny nie obniżają poziomu testosteronu, co zapobiega osłabieniu, osteoporozie i utracie popędu seksualnego u pacjentów.

Ginekomastia, ból sutków i uderzenia gorąca występują z równą częstością w przypadku bikalutamidu i flutamidu, ale inne działania niepożądane są rzadsze w przypadku bikalutamidu niż flutamidu.

Monoterapia flutamidem była badana przez ponad dwadzieścia lat, ale nie przeprowadzono żadnych badań w celu ustalenia najskuteczniejszej dawki leku. Aktywne metabolity flutamidu mają okres półtrwania wynoszący 5-6 godzin, a w celu utrzymania stężeń terapeutycznych lek przepisuje się 3 razy dziennie (dawka dobowa - 750 mg).

Główną zaletą flutamidu jest zachowanie erekcji u 80% pacjentów. Jednak po 7 latach od rozpoczęcia leczenia nie więcej niż 20% pacjentów może prowadzić życie seksualne.

Przeżywalność w monoterapii flutamidem jest podobna do przeżywalności w przypadku orchidektomii lub skojarzonej terapii hormonalnej w przypadku raka prostaty. Do specyficznych skutków ubocznych flutamidu należą biegunka i zwiększone stężenie enzymów wątrobowych; zgłaszano zgony z powodu niewydolności wątroby.

Bikalutamid początkowo podawano w monoterapii w dawce 50 mg/cyr (często w połączeniu z analogami GnRH), co zmniejszyło przeżywalność o 3 miesiące w porównaniu z kastracją. W dawce 150 mg/dzień bikalutamid prowadzi do zmniejszenia poziomu PSA w takim samym stopniu jak kastracja, bez pogorszenia tolerancji. Monoterapia bikalutamidem (150 mg/dzień) została porównana z kastracją chirurgiczną i medyczną w dwóch dużych badaniach z udziałem 1435 pacjentów.

W przypadku guzów przerzutowych bikalutamid był gorszy od kastracji, ale mediana przeżycia różniła się tylko o 6 tygodni. Dodatkowa analiza wykazała, że kastracja była skuteczniejsza tylko u pacjentów z bardzo wysokim wyjściowym poziomem PSA (ponad 400 ng/ml). W przypadku guzów miejscowo zaawansowanych przeżycie nie uległo znaczącej zmianie.

Według dużego badania (Early Prostate Cancer Programme), w którym wzięło udział 8113 pacjentów bez przerzutów odległych, dodanie bikalugamidu w dawce 150 mg/dobę do standardowego leczenia (prostatektomia, radioterapia lub obserwacja dynamiczna) zmniejszyło ryzyko progresji lub nawrotu o 42% (mediana czasu obserwacji - 3 lata). Gdy mediana osiągnęła 5,4 roku, efekt bikalugamidu w miejscowo zaawansowanych nowotworach stał się jeszcze bardziej wyraźny, ale u pacjentów z miejscowo zlokalizowanymi nowotworami przeżycie z bikalugamidem było niższe niż z placebo.

Zatem bikalutamid w dużych dawkach stanowi alternatywę dla kastracji w przypadku nowotworów miejscowo zaawansowanych, a w niektórych przypadkach także w przypadku nowotworów przerzutowych, nie jest jednak przepisywany w przypadku procesów miejscowych.

Terapia hormonalna skojarzona w leczeniu raka prostaty

Kastracja obniża poziom testosteronu o 95%, ale istnieją androgeny nadnerczowe, które są przekształcane w dihydrotestosteron w gruczole krokowym. Dodanie antyandrogenów (skojarzona terapia hormonalna lub maksymalna blokada androgenów) może wyeliminować ten efekt.

W porównaniu z kastracją, skojarzona terapia hormonalna raka prostaty zwiększa 5-letnie przeżycie o mniej niż 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Połączenie antyandrogenów z finasterydem

Finasteryd (inhibitor 5α-reduktazy) obniża poziom dihydrotestosteronu w gruczole krokowym, a antyandrogeny blokują wiązanie tego ostatniego z receptorami. Poziom testosteronu we krwi pozostaje prawidłowy, co poprawia tolerancję leczenia (zachowana jest siła działania). Połączenie finasterydu i androgenów jest szczególnie odpowiednie dla tych pacjentów, którzy przywiązują pierwszorzędną wagę do jakości życia. Jednak nie ma jeszcze długoterminowych wyników ani danych z badań randomizowanych, więc to leczenie jest eksperymentalne.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Przerywana terapia hormonalna w przypadku raka prostaty

Terapia antyandrogenowa nie jest w stanie wyeliminować wszystkich komórek nowotworowych, a prędzej czy później (po około dwóch latach) guz rozwija oporność na terapię hormonalną. Według danych eksperymentalnych oporność może rozwinąć się bardzo wcześnie z powodu adaptacji komórek macierzystych guza. Teoretycznie, jeśli terapia hormonalna zostanie przerwana przed rozwojem komórek opornych, dalszy wzrost guza będzie wspierany tylko przez komórki macierzyste zależne od hormonów, a wznowienie terapii hormonalnej ponownie spowoduje remisję; w ten sposób przerwy w terapii hormonalnej mogą spowolnić rozwój oporności. Ponadto takie leczenie będzie lepiej tolerowane przez pacjentów. We wstępnych badaniach przerywana terapia hormonalna raka prostaty miała działanie objawowe i zmniejszała poziom PSA w takim samym stopniu, jak ciągła skojarzona terapia hormonalna, ale badania randomizowane nie zostały jeszcze zakończone. Tak więc, chociaż ta metoda jest szeroko stosowana w różnych grupach pacjentów, nadal należy ją uważać za eksperymentalną.

Opóźniona terapia hormonalna w raku prostaty

Do tej pory nie ustalono optymalnego momentu rozpoczęcia terapii hormonalnej ani wpływu jej opóźnienia (do momentu wystąpienia objawów progresji) na jakość życia i przeżycie w przypadku nowotworów nieoperacyjnych.

Według raportu Biura ds. Poprawy Jakości Opieki Zdrowotnej (USA), wczesna terapia hormonalna zwiększa przeżywalność tylko w niektórych przypadkach, w których była główną metodą leczenia, ale ogólnie nie ma wiarygodnych różnic. Natychmiastowa terapia hormonalna raka prostaty znacznie zmniejszyła ryzyko progresji i związanych z nią powikłań, ale miała niewielki wpływ na przeżywalność. 5-letnie przeżycie i ryzyko zgonu z powodu guza nie różniły się znacząco, a 10-letnie przeżycie było wyższe tylko o 5,5%. Biorąc pod uwagę te dane, Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej nie wydaje zaleceń dotyczących czasu rozpoczęcia terapii hormonalnej. Według szeregu badań, jednoczesna i adiuwantowa terapia hormonalna na tle radioterapii znacznie wydłuża czas do progresji i przeżycia w porównaniu z radioterapią i opóźnioną terapią hormonalną w przypadku progresji choroby.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Skutki uboczne terapii antyandrogenowej

Opis	Zapobieganie i leczenie
Kastracja
Utrata popędu seksualnego, zaburzenia erekcji	Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (sildenafil), wstrzyknięcia do ciał jamistych, urządzenia próżniowe
Uderzenia gorąca (u 55-80% chorych)	Dietylostilbestrol, cyproteron, wenlafaksyna, klonidyna
Ginekomastia i ból sutków (stilbestrol trawienny – 49-80% pacjentów; kastracja – 10-20% pacjentów; kastracja + antyandrogeny – 50% pacjentów)	Radioterapia profilaktyczna, mastektomia, tamoksifen, inhibitory aromatazy
Otyłość	Aktywność fizyczna
Zanik mięśni	Aktywność fizyczna
Niedokrwistość (ciężka - u 13% chorych stosujących skojarzoną terapię hormonalną)	Epoetyna-ß
Osteoporoza (z wyjątkiem dietylostilbestrolu)	Aktywność fizyczna wapń, witamina D, difosfoniany
Obniżona inteligencja (oprócz dietylostilbestrolu)	Aktywność fizyczna, wapń, witamina D, difosfoniany
Estrogeny
Zaburzenia sercowo-naczyniowe (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, udar, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)	Podawanie leków przeciwzakrzepowych pozajelitowo
Antyandrogeny
Steroidy obniżone libido zaburzenia erekcji, ginekomastia (rzadko)	Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (sildenafil), iniekcje do ciał jamistych, urządzenia próżniowe Profilaktyczna mastektomia radiacyjna, tamoksifen, inhibitory aromatazy
Niesteroidowe: ginekomastia (49-66% pacjentów), ból sutków (40-72%), uderzenia gorąca (9-13%)	Radioterapia profilaktyczna, mastektomia, tamoksifen inhibitory aromatazy, dietylostilbestrol, cyproteron, wenlafaksyna, klonidyna

Jakość życia podczas terapii hormonalnej raka prostaty nie została wystarczająco zbadana. Pierwszą próbę uzyskania subiektywnej oceny stanu fizycznego pacjenta podjął DA Karnovsky (1947), który zaproponował indeks do oceny jakości życia u pacjentów z rakiem prostaty. Jest to wskaźnik podsumowujący funkcjonowanie narządów i układów pacjenta, który pozwala na obiektywną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, a także służy jako kryterium prognostyczne przebiegu raka prostaty. Zakres gradacji wynosi od 100% (stan prawidłowy, brak oznak lub objawów choroby) do 0 (zgon).

Połączenie orchidektomii i flutamidu pogarsza jakość życia w porównaniu z orchidektomią i placebo, co wiąże się z występowaniem zaburzeń emocjonalnych i biegunki.

Natychmiastowa terapia hormonalna raka prostaty (orchiektomia, analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę lub terapia skojarzona) pogarsza jakość życia w porównaniu z terapią opóźnioną ze względu na rozwój osłabienia, zaburzeń emocjonalnych i obniżenia sprawności.

W przypadku leczenia analogami hormonu uwalniającego gonadotropinę (niezależnie od stadium choroby) pacjenci częściej zgłaszają zły stan zdrowia, lęk, a także rzadziej odczuwają pozytywne efekty leczenia niż po orchidektomii.

Porównując terapię hormonalną raka prostaty (leuprorelina, goserelina lub cyproteron) z dynamiczną obserwacją w późnych stadiach choroby, leczenie częściej powodowało impotencję i spadek inteligencji, natomiast zaburzenia emocjonalne zwykle obserwowano na tle przyjmowania cyprogeronu®.

W badaniu randomizowanym porównującym skuteczność bikalutamidu i kastracji oceniono jakość życia. Oceniono dziesięć parametrów: pożądanie seksualne, erekcję, sprawność, nastrój, energię, komunikację, ograniczenie aktywności, ból, czas trwania leżenia w łóżku i ogólne samopoczucie. Okres obserwacji wynosił jeden rok. Zarówno w przypadku przerzutów odległych, jak i guzów miejscowo zaawansowanych bikalutamid zmniejszał sprawność i pożądanie seksualne w mniejszym stopniu niż kastracja. Dodatkowa analiza wykazała, że pacjenci, którzy byli aktywni seksualnie przed badaniem, częściej utrzymywali pożądanie seksualne i poczucie swojej atrakcyjności podczas przyjmowania bikalutamidu. Wiadomo, że terapia motoryczna bikalutamidem (w przeciwieństwie do kastracji farmakologicznej) pomaga uniknąć rozwoju osteoporozy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi antyandrogenów są ginekomastia i ból sutków (u 66 i 73% pacjentów podczas przyjmowania bikalutamidu). Ich występowanie jest związane z naruszeniem równowagi między androgenami i estrogenami w gruczołach piersiowych. Pacjenci tolerują te objawy dość łatwo i rzadko wymagają przerwania leczenia. Zazwyczaj przerywa się je radioterapią okolicy gruczołu piersiowego, niekiedy wykonuje się ją bezpośrednio przed podaniem leków antyandrogennych.

Pod względem opłacalności, orchidektomia jest lepsza od innych metod (szczególnie jeśli jest wykonywana, gdy występują objawy związane z przerzutami). Zapewnia najdłuższy okres względnie pełnego życia. Najmniej korzystną metodą jest łączona terapia hormonalna, która wydłuża przeżycie, gdy jest przepisywana i jest bardzo droga ekonomicznie.

W późnych stadiach choroby terapia hormonalna raka prostaty spowalnia postęp raka prostaty, zapobiega powikłaniom i ma działanie objawowe; nie udowodniono zwiększenia przeżywalności. Orchiektomia i różne rodzaje kastracji farmakologicznej (analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę, dietylostilbestrol) są w tym przypadku równie skuteczne.

W przypadku nowotworów zaawansowanych miejscowo niesteroidowe antyandrogeny stosowane w monoterapii są tak samo skuteczne jak kastracja.

Połączenie kastracji i niesteroidowych antyandrogenów (skojarzona terapia hormonalna w leczeniu raka prostaty) nieznacznie wydłuża przeżycie, ale pacjenci źle je tolerują.

Nie udowodniono skuteczności przerywanej terapii hormonalnej w leczeniu raka prostaty ani skojarzonego stosowania antyandrogenów z finasterydem.

W późniejszych stadiach natychmiastowe rozpoczęcie terapii hormonalnej zmniejsza ryzyko progresji choroby i związanych z nią powikłań (w porównaniu z opóźnioną terapią hormonalną).

Monitorowanie w trakcie terapii hormonalnej

Głównymi wskazaniami do terapii hormonalnej są nowotwory zaawansowane miejscowo i przerzutowe.

Obserwację przeprowadza się w celu oceny skuteczności leczenia, prawidłowości przestrzegania zaleceń, wykrywania działań niepożądanych i przepisywania leczenia objawowego w przypadku progresji procesu. Konieczne jest jasne określenie wskazań do dodatkowych badań, ponieważ w wielu przypadkach ich realizacja nie jest uzasadniona. Regularne badanie jest konieczne w przypadku kontynuacji leczenia w przypadku progresji choroby. Schemat obserwacji w przypadku terapii hormonalnej raka prostaty nie jest uregulowany.

Poziom PSA jest wygodnym wskaźnikiem do oceny przebiegu guzów przerzutowych, bardziej wiarygodnym niż aktywność kwaśnej fosfatazy. Wiele badań poświęconych jest wartości prognostycznej początkowego poziomu i szybkości spadku zawartości PSA. Początkowy poziom odzwierciedla częstość występowania procesu, ale przy niskim zróżnicowaniu guz czasami nie wytwarza PSA. Czasu trwania remisji nie należy oceniać na podstawie tego wskaźnika.

Monitorowanie dynamiki zmian poziomu PSA (wartości bezwzględne po 3 i 6 miesiącach, tempo spadku i poziom minimalny) pozwala nam ocenić skuteczność terapii hormonalnej raka prostaty. Poziom PSA po 3 i 6 miesiącach odzwierciedla rokowanie, chociaż nie jest uważany za kryterium bezwzględne. Pacjenci z zerowym poziomem PSA mają największe szanse na stabilną remisję na tle terapii hormonalnej.

Po osiągnięciu remisji wskazane jest regularne monitorowanie w celu wykrycia objawów progresji: w przypadku przerzutów odległych występują one średnio po 12-18 miesiącach. Systematyczne oznaczanie stężenia PSA pozwala wykryć wczesne oznaki progresji procesu: poziom PSA zwykle wzrasta kilka miesięcy przed pojawieniem się objawów. Jednak zawartość PSA nie odzwierciedla w pełni stanu guza. U 15-34% pacjentów obserwuje się wyraźną progresję przy prawidłowym poziomie PSA. Można to wyjaśnić faktem, że spadek poziomu PSA w trakcie leczenia nie zawsze jest proporcjonalny do zmniejszenia masy guza. Ponadto terapia hormonalna raka prostaty zwiększa odsetek słabo zróżnicowanych komórek, które produkują mniej PSA.

Określenie poziomu kreatyniny pozwala wykryć niedrożność dróg moczowych, co wymaga nefrostomii lub założenia stentu. Spadek stężenia hemoglobiny i wzrost aktywności enzymów wątrobowych może wskazywać na postęp procesu lub wystąpienie skutków ubocznych, co będzie wymagało przerwy w leczeniu (uszkodzenie wątroby jest spowodowane niesteroidowymi lekami antyandrogenowymi).

Należy wziąć pod uwagę, że terapia hormonalna raka prostaty powoduje spadek poziomu hemoglobiny średnio o 20%.

Badanie aktywności fosfatazy alkalicznej i jej izoenzymu kostnego można wykorzystać do wykrywania przerzutów kostnych, ponieważ terapia hormonalna nie wpływa na te wskaźniki. Należy wziąć pod uwagę, że wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej może być związany z osteoporozą na tle niedoboru androgenów. W takich przypadkach konieczne jest określenie aktywności fosfatazy alkalicznej kostnej.

Scyntygrafia kości nie jest wskazana, jeśli poziom PSA pozostaje niezmieniony i nie ma objawów uszkodzenia kości, ponieważ wzrost PSA jest bardziej wiarygodnym objawem progresji. Ponadto interpretacja wyników scyntygrafii może być trudna, a pojawienie się nowych ognisk lub wzrost starych przy braku objawów nie może być podstawą do zmiany leczenia.

Jeśli dane kliniczne lub laboratoryjne wskazują na postęp choroby, zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej, USG wątroby, nerek i TRUS. W przypadku braku objawów nie wykonuje się tych badań. W przypadku oporności na terapię hormonalną raka prostaty schemat badania dobiera się indywidualnie.

Badanie wykonuje się po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii hormonalnej:

• w przypadku braku lub obecności przerzutów odległych;
• oporność na terapię hormonalną raka prostaty.

Jeżeli leczenie jest skuteczne (zmniejszenie objawów, zadowalający stan emocjonalny, dobra tolerancja leczenia oraz spadek poziomu PSA poniżej 4 ng/md), badania wykonuje się co 3-6 miesięcy.

W przypadku monoterapii lekami antyandrogenowymi uzasadnione są częstsze badania, gdyż w miarę postępu procesu odstawienie ich może poprawić stan chorego.

Jeśli choroba postępuje, a leczenie nie przynosi efektów, konieczne jest opracowanie indywidualnego planu badań.

Wytyczne kliniczne dotyczące monitorowania w trakcie terapii hormonalnej

Badanie kontrolne wykonuje się 3 i 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii hormonalnej raka prostaty. Obejmuje ono pomiar poziomu PSA, DRE i dokładną analizę objawów w celu określenia skuteczności i skutków ubocznych leczenia. Badanie można uzupełnić o określenie poziomu hemoglobiny, kreatyniny i aktywności fosfatazy alkalicznej.

Plan badań ustalany jest indywidualnie (uwzględniając objawy, rokowanie i rodzaj leczenia).

Jeżeli nie ma przerzutów i leczenie jest skuteczne, badanie należy powtarzać co 6 miesięcy.

Postęp choroby i brak efektów wymagają indywidualnego planu badań.

Badanie rentgenowskie nie jest wskazane, jeżeli nie ma objawów postępu procesu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]