Wrodzone neutropenie

Neutropenię definiuje się jako spadek liczby krążących neutrofili we krwi obwodowej poniżej 1500/mcl (u dzieci w wieku od 2 tygodni do 1 roku dolna granica normy wynosi 1000/mcl). Spadek liczby neutrofili poniżej 1000/mcl jest uważany za łagodną neutropenię, 500-1000/ml - umiarkowaną, poniżej 500 - ciężką neutropenię (agranulocytozę).

Wyróżnia się neutropenię wrodzoną i nabytą.

Główne formy wrodzonej neutropenii obejmują dwie rzadkie choroby związane z pierwotnym defektem w produkcji neutrofili - ciężką wrodzoną neutropenię (SCN) i cykliczną neutropenię (CN). Wyniki badań genetyki molekularnej z ostatniej dekady wskazują na wspólną wadę genetyczną leżącą u podstaw obu chorób.

Ciężka wrodzona neutropenia

Patogeneza

Ciężka wrodzona neutropenia jest genetycznie heterogenicznym zespołem o autosomalnym dominującym wzorze dziedziczenia. Przedstawiciele obu płci są dotknięci z równą częstością. Najczęstszym defektem genetycznym u pacjentów z SCN jest mutacja w genie ELA2 (zlokalizowanym na chromosomie 19 p13.3), kodującym elastazę neutrofilową ELA-2. Mutacje w tym genie są również wykrywane w cyklicznej neutropenii. W SCN mutacje występują na całej długości genu BLA2. Badania molekularne genu ELA2 u pacjentów ujawniły około 30 różnych mutacji. Elastaza neutrofilowa, proteaza kseryny, jest zawarta w pierwotnych granulkach neutrofili i jest syntetyzowana na etapie promielocytów. Dokładna rola tego enzymu pozostaje niejasna, ale sugeruje się, że promielocyty ze zmutowaną elastazą neutrofilową ulegają przyspieszonej apoptozie w szpiku kostnym.

Ponadto w rzadkich przypadkach SCN wykrywane są mutacje w genach GFII (czynnik aktywujący elastazę neutrofilową) i 6-CSFR kodujących receptor G-CSF. Zespół Kostmanna

Zespół Kostmanna to odmiana SCN dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

W 1956 r. R. Kostmann był jednym z pierwszych, który opisał przypadek wrodzonej agranulocytozy u sześciorga dzieci z małżeństwa spokrewnionego, w szwedzkiej rodzinie z możliwym do prześledzenia autosomalnym recesywnym dziedziczeniem choroby. U wszystkich pacjentów neutropenia była związana z blokadą mielopoezy na etapie promielocytów. W 1975 r. opublikowano opis 10 kolejnych przypadków w Szwecji. Do tej pory znany jest tylko jeden żyjący przedstawiciel „rodziny Kostmann”, w której 5 kolejnych dzieci urodziło się po 1975 r.

Neutropenia sprzężona z chromosomem X (XLN)

W literaturze opisano kilka przypadków neutropenii sprzężonej z chromosomem X. U dwóch z tych pacjentów stwierdzono mutację w genie WASP, genie dotkniętym u pacjentów z zespołem Wiskotta-Aldricha. Co ciekawe, pomimo mutacji w tym samym genie, pacjenci z XLN nie mają trombocytopenii ani innych cech zespołu Wiskotta-Aldricha. Zakłada się, że mutacja w XLIM prowadzi do trwałej aktywacji białka WASP. Jednak patogeneza samej neutropenii jest nieznana.

Objawy neutropenii sprzężonej z chromosomem X

Pierwsze objawy ciężkiej wrodzonej neutropenii pojawiają się w pierwszych miesiącach życia. W okresie noworodkowym można zaobserwować epizody nieuzasadnionej gorączki, miejscowe ogniska zakażenia bakteryjnego skóry, tkanki podskórnej, przedłużone gojenie się rany pępkowej i ropne zapalenie pępka. Obserwuje się zapalenie węzłów chłonnych i hepatosplenomegalię. Typowym objawem choroby jest nawracające ciężkie wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i zapalenie dziąseł. Pacjenci cierpią na ropne zapalenie ucha, ciężkie infekcje dróg oddechowych, nawracające zapalenie płuc, ropnie płuc, infekcje dróg moczowych i infekcje przewodu pokarmowego. Bez odpowiedniej terapii rozwijają się ciężkie procesy septyczne, posocznica, ropnie wątroby i zapalenie otrzewnej. Typowe patogeny obejmują różne szczepy Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli i Clostridia. Oprócz objawów zakaźnych możliwe jest zahamowanie wzrostu i rozwoju fizycznego.

Badania krwi z pierwszych miesięcy życia wykazują głęboką neutronepię, w większości przypadków liczba neutrofili nie przekracza 200/ml, nawet w przypadku ciężkiej infekcji. Zazwyczaj obserwuje się monocytozę, zwiększoną liczbę płytek krwi i łagodną niedokrwistość. Całkowita liczba leukocytów jest często prawidłowa z powodu monocytozy. Proteinogram wykazuje hipergammaglobulinemię, poziom dopełniacza jest prawidłowy w większości przypadków. Przeciwciała przeciwneutrofilowe nie są wykrywane. Podczas badania funkcji fagocytarnej neutrofili wskaźniki metabolizmu ponadtlenkowego są zbliżone do prawidłowych, zdolność wchłaniania i trawienia nie jest upośledzona. W przeciwieństwie do zdrowych dawców, neutrofile pacjentów wyrażają CD64+ (receptor FcyR1), ekspresja receptora CD16+ FcyIII jest zmniejszona. Odpowiedź na IL-8 jest również zmniejszona.

Podczas badania szpiku kostnego na tle hiperplazji mieloidalnej, zwiększonej liczby mieloblastów, stwierdza się przerwanie dojrzewania na poziomie promielocytów, często spotyka się eozynofilię. Badanie cytogenetyczne ujawnia prawidłowy kariotyp komórek szpiku kostnego.

Wszyscy pacjenci z SCN są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej, ale związek między tymi powikłaniami a terapią G-CSF pozostaje niejasny. Według francuskiego rejestru, który obejmuje ponad 350 pacjentów z wrodzoną ciężką neutropenią, wskaźnik transformacji w ostrą białaczkę szpikową wynosi około 2% rocznie. W tej grupie pacjentów nie zaobserwowano związku między złośliwą transformacją choroby a wiekiem, płcią, czasem trwania leczenia lub dawką G-CSF.

Dane te wskazują na konieczność ciągłego monitorowania pacjentów, obejmującego regularne badanie kliniczne, monitorowanie parametrów laboratoryjnych i mielogramów co najmniej raz w roku.

Leczenie neutropenii sprzężonej z chromosomem X

Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem glikokortykosteroidów, androgenów, preparatów litu, dożylnych immunoglobulin wykazały ich nieskuteczność. Preparaty czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF), stosowane od końca lat 80., znacznie poprawiły przebieg choroby u większości pacjentów. Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 3-5 mcg/kg, następnie dobiera się skuteczną dawkę i częstotliwość podawania leku. W niektórych przypadkach konieczne jest znaczne zwiększenie dawkowania, sięgające 100 mcg/kg na dobę lub więcej. Długoterminowe obserwacje pacjentów otrzymujących terapię G-CSF pokazują, że nie doświadczają oni spadku skuteczności leczenia związanego z powstawaniem przeciwciał, deplecją szpiku kostnego. Wśród działań niepożądanych najczęstszym jest zespół grypopodobny, u około 5% pacjentów rozwija się łagodna lub umiarkowana trombocytopenia. Jednak w niektórych przypadkach terapia G-CSF jest nieskuteczna. Takie przypadki są wskazaniem do przeszczepu szpiku kostnego i komórek macierzystych obwodowych.

Ważnym elementem leczenia pacjenta jest odpowiednia terapia antybakteryjna, zalecana m.in. profilaktycznie.

Prognoza

Przebieg choroby jest ciężki, bez odpowiedniego leczenia większość chorych umiera w młodym wieku, śmiertelność sięga 70%.

Neutropenia cykliczna

Neutropenia cykliczna jest również rzadką chorobą i charakteryzuje się znacznym (mniej niż 200/ml) spadkiem liczby neutrofili we krwi obwodowej, występującym z częstotliwością około 3 tygodni. Częstość występowania w populacji wynosi około 1-2 przypadków na 1 milion. Przedstawiciele obu płci chorują z równą częstością.

Patogeneza cyklicznej neutropenii

Choroba występuje sporadycznie lub ma autosomalny dominujący wzór dziedziczenia. Jak wspomniano powyżej, opiera się na mutacji genu ELA2. W sporadycznych przypadkach cyklicznej neutropenii mutacje są zwykle zlokalizowane w intronie 4 genu. Przyspieszona apoptoza prekursorów neutrofili, bardziej widoczna w SCN, jest wspólną cechą tych chorób.

Wiele aspektów patofizjologii tych chorób pozostaje niejasnych, w szczególności nie ma precyzyjnego wyjaśnienia cykliczności neutropenii. Możliwe, że cykliczność można zaobserwować w przypadkach umiarkowanego przyspieszenia apoptozy, w których nie dochodzi do utraty znaczącej liczby prekursorów, jak to ma miejsce w SCN. Tak więc różne fenotypy chorób mogą zależeć od specyficznych mutacji, które determinują szybkość apoptozy prekursorów mieloidalnych.

Nie jest do końca jasne, dlaczego transformacja w AML występuje tylko w przypadku ciężkiej wrodzonej neutropenii. Być może w odpowiedzi na znaczną utratę mielocytów w szpiku kostnym pacjentów z SCN następuje intensywniejsze uwalnianie komórek macierzystych, które są bardziej podatne na transformację białaczkową.

Objawy cyklicznej neutropenii

W porównaniu z ciężką wrodzoną neutropenią, cykliczna neutropenia ma korzystniejszy przebieg. Pierwsze objawy choroby pojawiają się w pierwszym roku życia. Obraz kliniczny charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi o różnej lokalizacji z określoną okresowością. Okresowość wynosi od 14 do 36 dni, u 70% pacjentów - 21 dni. Epizody neutropenii trwają zwykle od 3 do 10 dni, po czym liczba neutrofili wraca do wartości prawidłowych lub poniżej normy. Podczas neutropenii wzrasta liczba monocytów. U pacjentów z gorączką występują zmiany zakaźne i zapalne skóry, tkanek głębokich, zapalenie węzłów chłonnych, zapalenie przyodbytnicze. Rozwijają się ciężkie wrzodziejące zmiany przyzębia, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, zapalenie dziąseł. Zajęte są również różne części dróg oddechowych, nawraca zapalenie ucha środkowego. Do czynników etiologicznych o dużym znaczeniu zalicza się: florę ropną, patogeny zakażeń oportunistycznych, grzyby. Największym zagrożeniem dla życia jest bakteriemia beztlenowa wywołana przez Clostridium spp., która jest przyczyną wyniszczającego zapalenia jelit i otrzewnej.

Leczenie cyklicznej neutropenii

Większość przypadków cyklicznej neutropenii reaguje na terapię G-CSF, podawaną w dawce 2-3 mcg/kg na dobę, codziennie lub co drugi dzień (u niektórych pacjentów - 2 razy w tygodniu). Podawanie G-CSF nie wpływa na cykliczność choroby, ale może skrócić czas trwania epizodów neutralizujących i nasilenie neutropenii.

W przeciwieństwie do pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, nie obserwowano przekształcenia się choroby w AML.

Oprócz opisanych postaci wrodzonej ciężkiej neutropenii istnieje duża liczba zespołów wrodzonych, których jednym z objawów jest właśnie neutropenia.

Wybrane zespoły wrodzone związane z neutropenią

Zespół	Rodzaj dziedziczenia	Gen	Obraz kliniczny
Zespół IgM Gilera (HIGM1)	HS	Gr39	Złożony niedobór odporności, neutropenia o różnym nasileniu (znane są formy cykliczne)
Geneza DNA siateczkowego		Nieznany	Niedobór odporności łączony, neutropenia, anemia
Zespół WHIM	AR	CXCR4	Hipogammaglobupineemia, neutropenia, brodawki, nawracające infekcje bakteryjne
Zespół Chediaka-Higashiego	AR	LYST	Neutropenia, albinizm, olbrzymie ziarnistości cytoplazmatyczne, naciek limfohistiocytarny, trombocytopagia, dysfunkcja komórek NK
Zespół Shwachmana-Damonda (Schwachmann - Diament)	AR		Neutropenia, niedokrwistość aplastyczna, nieprawidłowości szkieletu, zahamowanie wzrostu, niewydolność trzustki
Zespół Bartha	HS	TAZ	Neutropenia, często cykliczna, kardiomiopatia, kwasica amoniakowa
Zespół Cohena dysmorfia	AR	COH1	Neutropenia, upośledzenie umysłowe,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]