Wrodzona neutropenia

Neutropenia definiowana jest jako zmniejszenie liczby krążących krwinek białych obojętnochłonnych krwi obwodowej poniżej 1500 / μL (u dzieci w wieku od 2 tygodni do 1 roku dolna granica normy wynosi 1000 / μp). Spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1000 / μL jest uważany za łagodny stopień neutropenii, 500-1 000 / ml - średnio, mniej niż 500 - ciężki stopień neutropenii (agranulocytoza).

Przydzielać neutropenię wrodzoną i nabytą.

Główne postaci wrodzonej neutropenii dwa rzadkie choroby związanej z pierwotną wadę wytwarzania granulocytów - ciężkiej neutropenii wrodzona (ciężkiej neutropenii wrodzona - SCN) i cykliczny neutropenia (cykliczny neutropenia - CN). Wyniki badań genetyki molekularnej z ostatniej dekady wskazują na powszechny defekt genetyczny leżący u podstaw obu chorób.

Ciężka wrodzona neutropenia

Patogeneza

Ciężka wrodzona neutropenia to genetycznie heterogenny zespół z autosomalnym dominującym modelem dziedziczenia. Przedstawiciele ich poloi zachorowali z tą samą częstotliwością. Najczęstszym defektem genetycznym u pacjentów z SCN jest mutacja w genie ELA2 (umiejscowiona na chromosomie 19 p13.3), która koduje elastazę neutrofili ELA-2. Mutacje tego samego genu wykrywa się z cykliczną neutropenią. Kiedy mutacje SCN występują na całej długości genu BLA2. W wyniku molekularnego badania przesiewowego genu ELA2 wykryto około 30 różnych mutacji u pacjentów. Elastaza neutrofilowa, związana z proteazami kserinowymi, jest zawarta w pierwotnych granulkach neutrofili i jest syntetyzowana na etapie promielocytów. Dokładna rola tego enzymu pozostaje niejasna, ale zakłada się, że promielosocyty ze zmutowaną elastazą neutrofilową ulegają przyspieszonej apoptozie w szpiku kostnym.

Ponadto w rzadkich przypadkach SCN wykrywa się mutacje w GFII (czynnik aktywujący elastazę neutrofilową) i 6-CSFR, który koduje receptor G-CSF. Zespół Kostmanna (zespół Kostmanna)

Zespół Costmana jest rodzajem SCN, który ma autosomalny recesywny rodzaj dziedziczenia.

W 1956 R. Kostmann jednym z pierwszym opisanym przypadku wrodzonej agranulocytoza mają sześcioro dzieci ze ściśle małżeństwie, w szwedzkiej rodziny z wioski autosomalny recesywny choroby spadkowego. U wszystkich pacjentów neutropenia była związana z blokiem mielopoezy na etapie promielocytów. W 1975 r. Opublikowano kolejne 10 spraw w Szwecji. Do tej pory znany jest tylko jedyny żyjący przedstawiciel rodziny "Costmanów", w którym po 1975 r. Urodziło się jeszcze pięcioro dzieci.

Neutropenia sprzężona z chromosomem X (XLN)

Kilka przypadków neutropenii związanej z chromosomem X opisano w literaturze. U dwóch z tych pacjentów stwierdzono mutację genu WASP u pacjentów z zespołem Wiskotta-Aldricha. Co ciekawe, pomimo mutacji tego samego genu, pacjenci z XLN nie mają trombocytopenii i innych objawów zespołu Wiskotta-Aldricha. Zakłada się, że mutacja w XLIM prowadzi do stałej aktywacji białka WASP. Jednak patogeneza neutropenii nie jest znana.

Objawy neutropenii związanej z chromosomem X

Pierwsze objawy ciężkiej wrodzonej neutropenii pojawiają się w pierwszych miesiącach życia. W okresie noworodkowym można zauważyć epizody gorączki bez motywacji, miejscowe ogniska bakteryjnego zakażenia skóry, tkanki podskórnej, przedłużone gojenie się rany pępowinowej, ropne zapalenie poddziądowe. Istnieje zapalenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony wątrobowej. Typowym objawem choroby jest nawracające ciężkie wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł. Pacjenci cierpią na ropne zapalenie ucha, poważne infekcje dróg oddechowych, powtarzające się zapalenie płuc, ropnie płuca, infekcje dróg moczowych, przewód pokarmowy. Bez odpowiedniej terapii rozwijają się ciężkie procesy septyczne, posocznica, ropnie wątroby, zapalenie otrzewnej. Do typowych patogenów należą różne szczepy Staphylococcus, Pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Oprócz zakaźnych objawów możliwe jest opóźnienie wzrostu i rozwój fizyczny.

W badaniach krwi z pierwszych miesięcy życia występuje neutronopia głęboka, w większości przypadków liczba neutrofili nie przekracza 200 / ml, nawet w przypadku ciężkiego zakażenia. Z reguły występuje monocytoza, wzrost liczby płytek krwi, łagodna anemia. Całkowita liczba leukocytów jest często normalna z powodu monocytozy. W proteinogramie występuje hipergammaglobulinemia, w większości przypadków poziom dopełniacza jest prawidłowy. Przeciwciała przeciwutrofilne nie są wykrywane. W badaniu funkcji fagocytarnej neutrofili parametry metabolizmu ponadtlenkowego są zbliżone do prawidłowych, zdolność absorpcji i trawienia nie jest naruszona. W przeciwieństwie do zdrowych dawców, neutrofile pacjentów wyrażają CD64 + (receptor FcyR1), ekspresja receptora CD16 + FcyIII jest zmniejszona. Odpowiedź na IL-8 również się zmniejszyła.

Podczas badania szpiku kostnego na tle hiperplazji szpiku stwierdza się zwiększoną liczbę mieloblastów, pęknięcie dojrzewania na poziomie promielocytów, często występuje eozynofilia. Badanie cytogenetyczne ujawnia prawidłowy kariotyp komórek szpiku kostnego.

U wszystkich pacjentów z SCN występuje wysokie ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki mieloblastycznej, ale związek tych powikłań z leczeniem G-CSF pozostaje niejasny. W rejestrze francuskim, w którym uczestniczyło ponad 350 pacjentów z wrodzoną ciężką neutropenią, stopień transformacji do ostrej białaczki szpikowej wynosi około 2% rocznie. W tej grupie pacjentów nie było związku ze złośliwą transformacją choroby z wiekiem, płcią, czasem trwania leczenia, dawką G-CSF.

Dane te wskazują na potrzebę ciągłego monitorowania pacjentów, w tym regularnego badania klinicznego, monitorowania wskaźników laboratoryjnych, mielogramów przynajmniej raz w roku.

Leczenie neutropenii związanej z chromosomem X

Wyniki z prób klinicznych z użyciem kortykosteroidów, leków androgenów litu, dożylne preparaty immunoglobulin wykazała ich nieskuteczność czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest stosowana od lat 80-tych, a także znacznie poprawia przebieg choroby u większości pacjentów. Początkowa dawka dzienna wynosi zazwyczaj 3-5 mg / kg, a skuteczna dawka wybrana i częstotliwości podawania. W niektórych przypadkach konieczne jest znaczne zwiększenie dawki, co najmniej 100 g / kg masy ciała na dzień lub więcej. Długoterminowego monitorowania pacjentów leczonych z G-CSF, sugeruje, że nie obserwuje się spadek w skuteczności leczenia, związanego z powstawaniem przeciwciał i uszkodzenia szpiku kostnego. Spośród działań niepożądanych najczęściej zespół grypopodobny, około 5% pacjentów, u których małopłytkowość łagodne lub umiarkowane. Jednakże, w pewnych przypadkach leczenie G-CSF, jest nieskuteczne. Takie przypadki są wskazaniem do przeszczepu szpiku kostnego, komórek macierzystych krwi obwodowej.

Ważnym elementem leczenia pacjentów jest odpowiednia antybiotykoterapia, przepisująca, między innymi, profilaktycznie.

Prognoza

Przebieg choroby jest ciężki, bez odpowiedniej terapii, większość pacjentów umiera w młodym wieku, śmiertelność sięga 70%.

Cykliczna neutropenia

Neutropenia cykliczna odnosi się również do rzadkich chorób i charakteryzuje się znamiennym (mniej niż 200 / ml) spadkiem liczby neutrofili z krwi obwodowej, występującym z częstotliwością około 3 tygodni. Częstotliwość w populacji wynosi w przybliżeniu 1-2 przypadki na 1 milion. Przedstawiciele obu płci zachorują z tą samą częstotliwością.

Patogeneza cyklicznej neutropenii

Choroba występuje sporadycznie lub ma autosomalny dominujący wzór dziedziczenia. Opiera się, jak wspomniano powyżej, na mutacji genu ELA2. W sporadycznych przypadkach neutropenii cyklicznej mutacje są zwykle zlokalizowane w 4 intronach genu. Przyspieszona apoptoza prekursorów neutrofili, bardziej widoczna w przypadku SCN, jest powszechną cechą tych chorób.

Wiele aspektów patofizjologii tych chorób pozostaje niejasnych, w szczególności nie ma dokładnego wyjaśnienia cyklu neutropenicznego. Można założyć, że cykliczność można zaobserwować w przypadkach umiarkowanego przyspieszenia apoptozy, w której nie występuje utrata znaczącej liczby prekursorów, jak obserwuje się w przypadku SCN. Zatem inny fenotyp chorób może zależeć od konkretnych mutacji, które powodują szybkość apoptozy szpikowych komórek macierzystych.

Nie jest do końca jasne, dlaczego transformacja do AML następuje tylko przy ciężkiej wrodzonej neutropenii. Być może w odpowiedzi na znaczną utratę mielocytów w szpiku kostnym pacjentów z SCN dochodzi do bardziej intensywnego wyrzutu komórek macierzystych, które są bardziej podatne na transformację białaczkową.

Objawy neutropenii cyklicznej

W porównaniu z ciężką neutropenią wrodzoną, neutropenia cykliczna przebiega bardziej korzystnie. Pierwsze oznaki choroby pojawiają się w pierwszym roku życia. Obraz kliniczny charakteryzuje się powracaniem z pewną okresową infekcją bakteryjną o różnej lokalizacji. Okresowość wynosi od 14 do 36 dni, u 70% pacjentów - 21 dni. Epizody neutropenii trwają zwykle od 3 do 10 dni, po których liczba neutrofili powraca do wartości prawidłowych lub podnormalnych. Podczas neutropenii zwiększa się liczba monocytów. U pacjentów z gorączką gorączkową występują zakaźne i zapalne zmiany skórne, głębokie tkanki komórkowe, zapalenie węzłów chłonnych, paraproctitis. Powstają ciężkie wrzodziejące zmiany przyzębia, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka i zapalenie dziąseł. Zaangażowane są również różne działy układu oddechowego, zapalenie ucha powracają. Do ważnych etiologicznym znaleziono: ropotwórcze flory patogenów oportunistycznych, grzyby, największe zagrożenie dla życia to beztlenowe bakteriemia spowodowane przez Clostridium spp jest przyczyną destrukcyjnego zapalenia jelit, zapalenie otrzewnej ..

Leczenie neutropenii cyklicznej

Większość przypadków neutropenii cyklicznej reaguje na terapię G-CSF, podawaną w dawce 2-3 μg / kg na dobę lub co drugi dzień (u niektórych pacjentów, dwa razy w tygodniu). Podawanie G-CSF nie wpływa na cykliczność choroby, ale może skrócić czas trwania epizodów neutralizujących i nasilenie neutropenii.

W odróżnieniu od pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, nie stwierdzono przemiany choroby w AML.

Oprócz opisanych postaci wrodzonej ciężkiej neutropenii występuje duża liczba zespołów wrodzonych, których jednym z objawów jest neutropenia.

Indywidualne zespoły wrodzone z neutropenią

Syndrom	Typ dziedziczenia	Gene	Obraz kliniczny
Zespół Giler IgM (HIGM1)	HS	Gr39	Połączony niedobór odporności, neutropenia o różnym nasileniu (cykliczne formy to oocyty)
Retencja siatkowa		Nieznane	Połączone niedobory odporności, neutropenia, niedokrwistość
Zespół WHIM	AR	CXCR4	Hipogammaglobulinemia, neutropenia, brodawki, powtarzające się infekcje bakteryjne
Zespół Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	ŚWIATŁO	Neutropenia, albinizm, olbrzymie ziarniny cytoplazmatyczne, naciek limfohistiocytyczny, trombocytopagia, nieprawidłowe funkcje komórek NK
Syndrome Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropenia, niedokrwistość aplastyczna, anomalie szkieletowe, opóźnienie wzrostu, niewydolność trzustki
Zespół Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, często cykliczna, kardiomiopatia, amnociduria
Zespół Cohena dysmorficzny	AR	COH1	Neutropenia. Upośledzenie umysłowe,

[1], [2], [3], [4]