Wady adhezji leukocytów

Adhezja między leukocytami a śródbłonkiem, innymi leukocytami i bakteriami jest niezbędna do wykonywania głównych funkcji fagocytarnych - przemieszczania się do miejsca zakażenia, komunikacji między komórkami, tworzenia reakcji zapalnej. Główne cząsteczki adhezyjne obejmują selektyny i integryny. Defekty samych cząsteczek adhezyjnych lub białek biorących udział w przekazywaniu sygnału z cząsteczek adhezyjnych prowadzą do wyraźnych defektów w odpowiedzi przeciwzakaźnej fagocytów. W ostatnich latach opisano kilka podobnych defektów, ale pierwszym z opisanych w tej grupie i najbardziej typowym w swoich objawach klinicznych jest defekt adhezji leukocytów I.

Patogeneza defektów adhezji leukocytów

LAD I to autosomalne recesywne zaburzenie spowodowane mutacją w genie wspólnego łańcucha rodziny beta-2 integryn - CD18. Gen ten nazywa się ITGB2 i znajduje się na długim ramieniu chromosomu 21. Integryny to białka transbłonowe obecne na powierzchni wszystkich leukocytów. Są one niezbędne do ścisłego przylegania leukocytów (głównie neutrofili) do śródbłonka i ich późniejszej migracji transśródbłonkowej do miejsca zakażenia. Defekt w łańcuchu beta integryn CD18 prowadzi do braku ekspresji całego receptora, co skutkuje niewystarczającą migracją neutrofili.

Objawy wad adhezji leukocytów

Do tej pory opisano ponad 600 przypadków tej choroby. Zakażenia dotyczą głównie skóry i błon śluzowych. U pacjentów występują ropnie okołoodbytnicze, ropne zapalenie skóry, zapalenie ucha, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie przyzębia, prowadzące do utraty zębów. Pacjenci cierpią również na zakażenia dróg oddechowych, aseptyczne zapalenie opon mózgowych i posocznicę. Pierwszym objawem choroby jest często późna utrata kikuta pępowiny (ponad 21 dni) i zapalenie pępka. Powierzchowne zakażenia często prowadzą do martwicy, a charakterystycznym objawem choroby jest brak tworzenia się ropy z wyraźną neutrofilią we krwi obwodowej. Często powstają przewlekłe, długotrwałe, niegojące się wrzodziejące zmiany. Głównymi patogenami są S. aureus i bakterie Gram-ujemne. Niektórzy pacjenci mają ciężkie zakażenia grzybicze. Częstotliwość zakażeń wirusowych nie jest zwiększona.

Objawy kliniczne są znacznie mniej poważne u pacjentów z niektórymi mutacjami missense, które wykazują niską ekspresję CD18 (2,5-10%). U tych pacjentów diagnoza jest zazwyczaj stawiana później i mogą oni nie cierpieć na zagrażające życiu infekcje. Jednak nawet w łagodnych przypadkach obserwuje się leukocytozę, słabe gojenie się ran i ciężką chorobę przyzębia.

Nosiciele mutacji mają 50% ekspresji CD18, co nie jest klinicznie oczywiste.

Diagnostyka wad adhezji leukocytów

Patognomicznym objawem choroby jest leukocytoza (15-160 x 10 ⁹ /l) z 50-90% neutrofili. Podczas przeprowadzania testów czynnościowych ujawniają się zaburzenia migracji neutrofili (okno skórne), przyleganie granulocytów do plastiku, szkła, nylonu itp., a także znaczny spadek fagocytozy zależnej od dopełniacza. Inne testy funkcji neutrofili są zwykle prawidłowe.

Badanie cytometrii przepływowej neutrofili ujawnia brak lub znaczącą redukcję ekspresji CD18 i powiązanych cząsteczek CD11a, CD11b i CD11c na neutrofilach i innych leukocytach. Opisano jednak kilka przypadków prawidłowej ekspresji CD18 przy całkowitej dysfunkcji.

Leczenie wad adhezji leukocytów

HSCT jest leczeniem z wyboru. Ponadto pacjenci z zespołem LAD, przynajmniej typu I, są w pewnym stopniu idealnymi kandydatami do przeszczepu, ponieważ cząsteczki adhezyjne odgrywają kluczową rolę w odrzuceniu przeszczepu. W związku z tym defekt tych cząsteczek komplikuje odrzucenie przeszczepu i zapewnia jego przyjęcie. Zrozumienie istoty LAD I doprowadziło na początku lat 90. do opracowania farmakologicznej profilaktyki odrzucenia przy użyciu przeciwciał monoklonalnych (MAbs) do LFA1, metody, która okazała się skuteczna u pacjentów z różnymi wskazaniami do HSCT. Tak więc wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych anty-LFAl prowadzi do sztucznego defektu adhezji, tj. w rzeczywistości „emuluje” zespół LAD u pacjenta, zmniejszając prawdopodobieństwo odrzucenia. Ta metoda jest szczególnie skuteczna w grupie pacjentów z a priori wysokim potencjałem odrzucenia, na przykład w limfohistiocytozie hemofagocytarnej. Oprócz HSCT, jednym ze sposobów leczenia pacjentów z LAD jest zwalczanie infekcji, które wymagają wczesnej i masowej terapii przeciwbakteryjnej. Zapobiegawcza terapia antybakteryjna nie zmniejsza znacząco częstości występowania zakażeń.

Terapia genowa nie przyniosła rezultatu u dwóch pacjentów.

Prognoza

Bez HSCT 75% dzieci z ciężką LAD I nie przeżywa 5 lat.

[ 1 ], [ 2 ]