Wady przyczepności leukocytów

Adhezja między leukocytami i śródbłonkiem, innymi leukocytami i bakteriami jest niezbędna do wykonywania podstawowych funkcji fagocytarnych - przejścia do ogniska infekcji, komunikacji między komórkami, tworzenia reakcji zapalnej. Główne cząsteczki adhezyjne obejmują selektyny i integryny. Defekty samych cząsteczek adhezyjnych lub białek uczestniczących w transmisji sygnału z cząsteczek adhezyjnych prowadzą do wyraźnych defektów odpowiedzi przeciwinfekcyjnej fagocytów. W ostatnich latach opisano kilka podobnych defektów, ale pierwszą spośród opisanych w tej grupie i najbardziej typowych w jej objawach klinicznych jest wada adhezji leukocytów I.

Patogeneza wad adhezyjnych leukocytów

LAD I jest autosomalną chorobą recesywną spowodowaną mutacją genu wspólnego łańcucha z rodziny integryn beta-2 - CD18. Gen ten nazywa się ITGB2 i znajduje się na długim ramieniu 21 chromosomów. Integryny są przezbłonowymi białkami obecnymi na powierzchni wszystkich leukocytów. Są one niezbędne do ścisłego przylegania leukocytów (głównie neutrofili) do śródbłonka i ich dalszej transeptotelialnej migracji do miejsca zakażenia. Niedobór β-łańcucha integryn CD18 prowadzi do braku ekspresji całego receptora, co powoduje niewystarczającą migrację neutrofili.

Objawy wad adhezji leukocytów

Do tej pory opisano ponad 600 przypadków tej choroby. Infekcje dotykają głównie skóry i błon śluzowych. Obserwuje się pacjentów z ropniami okołotworowymi, ropniami skóry, zapaleniem ucha, wrzodem, zapaleniem dziąseł, paradentozą prowadzącą do utraty zębów. Ponadto pacjenci cierpią na infekcje dróg oddechowych, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, sepsę. Pierwszym objawem choroby jest późne odejście pępowiny (ponad 21 dni) i zapalenie głowy. Infekcje powierzchniowe często prowadzą do martwicy, a charakterystyczną cechą tej choroby jest brak tworzenia się ropy z ciężką neutrofilią w krwi obwodowej. Często tworzy przewlekłe, długotrwałe gojenie się ran. Głównymi patogenami są S. Aureus i bakterie Gram-ujemne. U niektórych pacjentów występują ciężkie zmiany grzybicze. Częstotliwość infekcji wirusowych nie wzrasta.

Nasilenie objawów klinicznych jest znacznie mniejsze u pacjentów z pewnymi mutacjami missense, w których występuje niewielka ekspresja CD18 (2,5-10%). Ci pacjenci z reguły są diagnozowani później i mogą nie cierpieć na infekcje zagrażające życiu. Niemniej jednak, nawet w łagodnych przypadkach, odnotowuje się leukocytozę, słabe gojenie się ran i ciężkie zapalenie ozębnej.

U nosicieli mutacji występuje 50% ekspresja CD18, która nie jest klinicznie oczywista.

Rozpoznanie wad adhezji leukocytów

Patologicznym oznaką choroby jest leukocytoza (15 - 160 x 10 ⁹ / l) w 50-90% neutrofili. Wykonując testy czynnościowe ujawniło łamania migracji neutrofili (A} okna skóry, adhezję granulocytów do tworzywa sztucznego, szkła, poliamidu, itp, a także znacznie zredukowanej fagocytozę zależną od dopełniacza. Inne testy funkcji neutrofili zwykle normalne.

Badanie Floatsitometricheskoe neutrofili może wykryć brak lub znaczący spadek ekspresji CD18 i powiązanych cząsteczek CD11a, CD11b i CD11c na neutrofilach i innych leukocytach. Jednakże opisano kilka przypadków prawidłowej ekspresji CD18 z pełną dysfunkcją.

Leczenie wad adhezji leukocytów

TSCA jest terapią z wyboru. Co więcej, pacjenci z zespołem LAD co najmniej typu I, do pewnego stopnia, są idealnymi kandydatami do przeszczepu, ponieważ cząsteczki adhezyjne odgrywają kluczową rolę w odrzuceniu przeszczepu. W związku z tym wada tych cząsteczek utrudnia odrzucenie przeszczepu i zapewnia jego wszczepienie. Zrozumienie istoty LAD doprowadziłem we wczesnych latach 90-tych do rozwoju farmakologicznej profilaktyki odrzucania przeciwciał monoklonalnych (MAT) do LFA1, metody, która wykazała jej skuteczność u pacjentów z różnymi wskazaniami do TSCS. Tak więc podawanie anty-LFA1 MAT prowadzi do sztucznej wady przyczepności, to znaczy w efekcie "emuluje" zespół LAD pacjenta, zmniejszając prawdopodobieństwo odrzucenia. Ta metoda jest szczególnie skuteczna w grupie pacjentów z wysokim potencjałem odrzucenia, na przykład w limfogistiozy hemofagocytarnej. Oprócz THSC, jednym z podejść do leczenia pacjentów z LAD jest zwalczanie zakażeń wymagających wczesnej i masywnej antybiotykoterapii. Zastosowanie proaktywnej terapii przeciwbakteryjnej nie prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości zakażeń.

Przeprowadzenie terapii genowej u dwóch pacjentów zakończyło się niepowodzeniem.

Prognoza

W przypadku braku TSCA, 75% dzieci z ciężkim LAD nie przeżyję do wieku pięciu lat.

[1], [2]