Yondelis

Monoterapia chemoterapeutyczna pochodzenia naturalnego, hamująca proces wzrostu i rozwoju wielu nowotworów. Składnikiem aktywnym jest trabektydyna (alkaloid tristetrahydroizochinolinowy wyekstrahowany z morskiego organizmu wodnego ascidia).

Dodatkowe składniki: cukier trzcinowy, dihydroortofosforan potasu, 0,1H roztwór kwasu fosforowego, 0,1 M roztwór wodorotlenku potasu.

Wskazania Yondelis

Nawrót nowotworu złośliwego jajników po chemioterapii karboplatyną lub cisplatyną. Lek Yondelis jest przepisywany w połączeniu z doksilem.

Mięśniakomięsak i mięsak gładkokomórkowy tkanek miękkich z nietolerancją na Ifos i preparatami z grupy antracyklin lub w przypadku ich nieskuteczności. 

[1], [2], [3]

Formularz zwolnienia

Liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, zapakowany w szklane fiolki, zawierający 1 mg substancji czynnej.

Farmakodynamika

Trabecectin hamuje proces przenoszenia kodu onkogenetycznego z dezoksyrybonukleazy do rybonukleazy w komórkach nowotworów, co w rezultacie zaburza okrągły rozwój komórek nowotworowych. Prowadzi to do normalizacji modyfikacji nowotworowej komórek i spowolnienia wzrostu nowotworu. 

Badania in vitro i in vivo wskazują, że trabektedyna zapobiega rozwojowi pewnych komórkach nowotworowych ludzkich nowotworów, w tym mięsak, czerniak, rak płuc, nowotworu złośliwego sutka i raka jajnika.

Zastosowanie w połączeniu z doxilem znacząco poprawia skuteczność leków. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetyka

Czas zauważalnego działania porcji trabaktidyny wstrzykiwanej metodą ciągłej infuzji jest proporcjonalny do podawanej ilości leku (do 1,8 mg / m2). Parametry farmakokinetyczne odpowiadają wielokamerowemu modelowi dystrybucji z okresem półtrwania wynoszącym 175 godzin. Stosowanie raz na trzy tygodnie nie powoduje jego akumulacji w osoczu krwi.

Yondelis charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji (ponad 5000 litrów), co odpowiada dużemu obszarowi dystrybucji w tkankach obwodowych. Lek wiąże się dobrze z albuminą; przy gęstości w osoczu krwi 10 i 100 ng / ml, białko niezwiązane z białkami wynosi odpowiednio 2,23% i 2,72%.

Proces metabolizmu jest intensywny. Przy klinicznie znaczącej gęstości osocza, substancja czynna jest utleniana, głównie z powodu izoenzymu CYP3A4, możliwe jest, że pozostałe enzymy z rodziny P450 są zaangażowane w jego metabolizm. Nie jest śledzona aktywna reakcja drugiej fazy metabolizmu trabektydyny.

Wydalanie leku odbywa się głównie poprzez jelita, dziesięć razy mniej wydalane przez nerki, w niezmienionej postaci - mniej niż 1%. Współczynnik oczyszczania w krwi pełnej wynosi w przybliżeniu 35 litrów na godzinę (1/2 przepływu krwi w wątrobie) - stąd wątroba wychwytuje umiarkowaną ilość leku. Stopień oczyszczenia osocza krwi z 28 do 49%. Nie wynika to z wagi pacjenta, powierzchni ciała, wieku i płci.

Wyniki badań klinicznych wskazują, że dysfunkcja nerek prawie nie ma wpływu na wydalanie tego leku i produktów jego metabolizmu.

Obecność zaburzeń czynności wątroby może zmniejszyć szybkość wydalania trabektydyny z odpowiednim wzrostem jej gęstości w osoczu krwi.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dawkowanie i administracja

Przygotowanie formulacji

Proszek w fiolce napełniono 20 ml wody do wstrzykiwań i, wstrząsając, rozpuść zawartość. Stężenie powstałej jednorodnej mieszaniny wynosi 50 g / ml, nie powinno być mętne, bezbarwne lub z żółtawobrązowym odcieniem, bez osadu. Następnie należy rozcieńczyć mieszaninę.

Jeśli wylanie mieszaniny do żyły centralnej (przy użyciu cewnika dożylnego), dalej rozcieńczano w następujący sposób: - strzykawka w wymaganej wydajności uzyskanej mieszaniny i przebija korek gumowy mieszaniny butelki z kroplomierzem wstrzyknięto do niego. W celu dodatkowego rozcieńczenia produktu Yondelis należy użyć roztworu soli lub izotonicznego roztworu d-glukozy 5% o pojemności co najmniej 0,5 litra (inne roztwory nie mogą rozcieńczać tego leku).

W przypadku niemożności wlewu do żyły centralnej - mieszaninę wlewa się do obwodu. W takim przypadku stosuje się rozcieńczenie nie mniejsze niż 1 litr soli fizjologicznej lub izotoniczny roztwór 5% glukozy.

Jeśli zostanie przeprowadzona kompleksowa terapia doksilem, to przed opisaną procedurą system kroplomierza należy dokładnie przemyć izotonicznym roztworem 5% d-glukozy, ponieważ reszty doksylowe nie powinny być mieszane z solą fizjologiczną.

Przed umieszczeniem zakraplacza, przygotowane mieszanki są dokładnie sprawdzane, aby upewnić się, że nie ma osadów i przebarwień. Gotową mieszaninę można przechowywać przez 30 godzin w temperaturze powietrza 25 ° C (jednak lepiej jest użyć go natychmiast). Po ponad 30 godzinach mieszaninę należy zutylizować.

Yondelis jest w pełni kompatybilny z polimerowymi materiałami systemu do wlewów dożylnych, a także z cewnikami żylnymi tytanowymi.

Dawkowanie Yondelis

Mięsak tkanki łącznej - co trzy tygodnie, dożylnie podawany przez 24 godziny, dawka 1,5 mg na 1 m2 powierzchni ciała.

Nowotwór złośliwy jajnika z nawrotami - Yondelis stosuje się razem z doxilum w odstępie trzech tygodni. Lek wstrzykuje się dożylnie w dawce 1,1 mg / m² przez trzy godziny po infuzji doksilu (30 mg / m2 na godzinę).

Wszyscy pacjenci, aby zapobiec rozwojowi niewydolności wątroby, to wstępne dożylne glikokortykosteroidy na pół godziny przed każdą infuzją leku Yondelis, można dodatkowo wyznaczyć środki przeciwwymiotne. Dawkowanie wyznacza lekarza prowadzącego indywidualnie.

Chemioterapia Jondelis jest przeprowadzana tylko z prawidłowymi wynikami testów:

• bezwzględna liczba neutrofili (AFN) jest nie mniejsza niż 1,5 × 10 3 komórek / μl;
• liczba płytek krwi jest nie mniejsza niż 100 x 10 komórek / μl;
• wartość hemoglobiny jest nie mniejsza niż 90 g / l;
• zawartość bilirubiny bezpośredniej jest nie większa niż 5,1 mkmol / l;
• wskaźnik aktywności fosfataz nie przekracza wartości maksymalnej normy o 2,5 razy (przy większym odchyleniu tego parametru lekarz prowadzący może zalecić dodatkowe badania);
• wskaźnik aktywności aminotransferaz nie przekracza 2,5 razy maksymalnej wartości normy;
• wartość albuminy jest nie mniejsza niż 25 g / l;

Kompleksowe leczenie przeprowadza się z szybkością oczyszczania krwi od kreatyniny wynoszącą co najmniej 60 ml / min i wskaźnikiem aktywności kinazy kreatynowej, który nie przekracza maksymalnie 2,5 raza.

Powtórz infuzji tego leku jest konieczne, przestrzegając powyższych warunków. W przeciwnym razie chemioterapia jest opóźniona do trzech tygodni, dopóki wyniki analiz nie ustabilizują się w wymaganych granicach. Infuzje dawek są takie same, pod warunkiem, że nie ma niepożądanego działania Yondelis na inne układy organizmu III-IVst. Nasilenie (zgodnie z klasyfikacją National Cancer Institute w Stanach Zjednoczonych).

Jeśli odurzenie nie minie dłużej niż trzy tygodnie, należy przeanalizować prawdopodobieństwo zażywania leku.

Korekta dawkowania podczas chemioterapii

Podczas pierwszych dwóch trzytygodniowej toku kontroli narkotyków wskaźniki aktywności fosfatazy kreatinfoskinazy, transaminaz i bilirubiny powinien gęstość każdego tygodnia, w następujących kursach co najmniej raz w okresie pomiędzy zastrzykami.

Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów w jakimkolwiek odstępie czasu między infuzjami, dawka Yondelis następnym razem zostanie zmniejszona do 1,2 mg / m² - dla monoterapii i 0,9 mg / m² - dla kompleksu:

• agranulocytoza mniejsza niż 0,5 × 10 10 komórek / μl, pozostająca dłużej niż pięć dni lub powikłana wzrostem temperatury lub infekcją;
• zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 25 x 103 komórek / μl;
• gęstość bilirubiny jest wyższa niż maksymalna norma;
• wskaźnik aktywności fosfataz przekraczający maksymalne maksimum o ponad 2,5 razy (zróżnicowanie z odchyleniami zmian patologicznych w układzie kostnym);
• wskaźnik aktywności aminotransferaz przekraczający maksymalną wartość normy jest ponad 2,5-krotny i nieodzyskany po trzech tygodniach;

Ze złożonym leczeniem (dawka dosoxylowa jest zmniejszona do 25 mg / m²):

• wskaźnik aktywności aminotransferaz przekraczający maksymalną wartość normy jest ponad 5-krotny i nieodzyskany w ciągu trzech tygodni;
• każda niepożądana manifestacja III-IVst. Grawitacja (np. Bezsenność, anoreksja, bóle mięśniowe).

Zmniejszenie wcześniej obniżone z powodu dawki intoksykacji w następujących kursów leku nie jest zalecane. W przypadkach zatrucia lekami, przy jednoczesnym korzystnym działaniu klinicznym, dawka jest dalej zmniejszana (monoterapia - do 1 mg / m², leczenie złożone - do 0,75 mg / m²).

Jeśli istnieje potrzeba dodatkowej redukcji dawki, należy rozważyć prawdopodobieństwo przerwania leczenia.

Aby wyeliminować toksyczny wpływ na skład krwi, kolejne cykle leku obejmują czynniki stymulujące wzrost kolonii.

U pacjentów w podeszłym wieku z nowotworami o różnej lokalizacji i onkogenezie nie ma znaczących różnic w wskaźnikach bezpieczeństwa ani skuteczności. Fakt, że pacjenci należą do różnych grup wiekowych, nie ma wpływu na farmakokinetykę i nie wymaga zmiany dawkowania.

Leczenie Yondelis osób z dysfunkcją wątroby nie zostało dokładnie zbadane. Precyzyjne recepty na początkową dawkę Yondelis dla tej grupy pacjentów nie są jeszcze dostępne, jednak w ich leczeniu konieczne jest dostosowanie dawki w celu wyeliminowania ryzyka hepatotoksyczności.

Preparatu Yondelis nie zaleca się pacjentom z dysfunkcją nerek oraz w dzieciństwie, ponieważ jego wpływ na te kategorie nie był badany.

[15]

Stosuj Yondelis podczas ciąży

Kobiety w ciąży i karmiące piersią powinny być przeciwwskazane. Ten lek może przyczynić się do pojawienia się wrodzonych patologii.

Osoby w wieku rozrodczym w leczeniu Yondelis powinny stosować środki antykoncepcyjne w trakcie i po zakończeniu leczenia (pacjentki - trzy miesiące, samiec - 5 miesięcy).

Kobiety w ciąży, pacjent jest zobowiązany do natychmiastowego powiadomienia lekarza prowadzącego.

Przeciwwskazania

Uczulenie na składniki Yondelis, intensywny proces zakaźny.

Z ostrożnością w przypadku zaburzeń czynności wątroby i / lub nerek, wzrost wskaźnika kinazy kreatynowej, dysfunkcji szpiku kostnego.

[13], [14]

Skutki uboczne Yondelis

Wysoce prawdopodobne - agranulocytoza, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i od aktywności aminotransferazy alaninowej, anemia, osłabienie, zmniejszenie liczby płytek krwi, całkowity brak apetytu, biegunka.

Czasami rozwój działań niepożądanych doprowadził do śmierci pacjentów - z monoterapią przez Yondelis (1,9% przypadków), ze złożoną terapią (0,9%). Śmiertelny wynik zwykle pochodzi z połączenia niepożądanych skutków leku, w tym. Gwałtowny spadek liczby erytrocytów, leukocytów, płytek krwi, gorączka agranulocytoza (czasami - przy posocznicy), wątroby, zaburzenia czynności nerek lub wielonarządowa i martwicy mięśnia.

Następnie pojawia się lista skutków ubocznych przypisywanych prawdopodobnemu związkowi z użyciem tego leku i zaobserwowano co najmniej 1% przypadków.

Aby porównać częstość występowania działań niepożądanych:

• wysokie prawdopodobieństwo (bardzo często) - co najmniej 0,1%,
• często (często) - co najmniej 0,01 do 0,1%,
• nieczęsto - co najmniej 0,001% do 0,01%.

Odchylenia od normy laboratoryjnych wskaźników testowych: duży odsetek przypadków zwiększonej aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy (III-IV, 4%), zwiększonej gęstości kreatyniny, zmniejszonej gęstości albumin; bardzo często - utrata masy ciała; w około jednej czwartej przypadków poziom kinazy kreatynowej wzrasta w różnym stopniu, mniej niż 1% z nich - w połączeniu z martwicą mięśni.

Odchylenia od normy funkcji hematopoezy: wysokie prawdopodobieństwo agranulocytozy, zmniejszenie liczby płytek krwi, erytrocytów, leukocytów, niedokrwistość; często - gorączkowa agranulocytoza.

Agranulocytoza najczęściej objawia się zatruciem hematologicznym, objawem III i IV wieku. Wyodrębniono odpowiednio 19% i 8% kursów Yondelis. Agranulocytoza była odwracalna, z niewielką lub brakiem gorączki i / lub endemii.

Spadek liczby płytek krwi stwierdzono odpowiednio w 3% i mniej niż 1% kursów. Przejawy krwotoku, które powstały z tego powodu, były mniej niż u 1% pacjentów leczonych tylko przez Yondelis.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny - tylko terapia Yondelis i kompleks u odpowiednio 93% i 94% pacjentów. Ten objaw III i IV ul. Wyznaczono odpowiednio 3% i 1% kursów.

Odchylenia od normy funkcji układu pokarmowego: wysokie prawdopodobieństwo nudności (III-IV st. - 6%), wymioty (III-IV st. - 6,5%), zaparcia (III-IV st. - mniej niż 1%); często - biegunka (III-IV st. - mniej niż 1%), zapalenie jamy ustnej (III-IV st. - mniej niż 1%), bóle brzucha i nadbrzusza, niestrawność.

Nieprawidłowe funkcje systemu Hepatobiliary: wysokie prawdopodobieństwo podniesienia poziomu bilirubiny (iii. V - 1%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (III V - 38%, IV V - 3% ..), aminotransferazy asparaginianowej (III St.- 44% IV 7%), odchylenie od normy fosfatazy alkalicznej i gamma-glutamylotransferazy.

Indeks bilirubiny wzrósł maksymalnie o około tydzień, kolejny tydzień był wystarczający, aby go znormalizować. Część działań niepożądanych w postaci żółtaczki, powiększenia wątroby i bólu w jej okolicy, a także części zmarłego z powodu naruszeń czynności wątroby pacjentów, nie przekraczała 1%.

Czasowe zwiększenie intensywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej III. Stwierdzono w 12% i 20% kursów, a IV w 1% i 2% w kursach, odpowiednio. Okres półokresu osiągnięcia najwyższego indeksu wynosił pięć dni. W większości przypadków wskaźnik aktywności tych enzymów spadł w przybliżeniu do dwóch tygodni do Ist. Lub do normy, w mniej niż 2% cykli - proces normalizacji nieznacznie przekroczył trzy tygodnie. Zwiększenie liczby wlewów u pacjenta przyczyniło się do tendencji do normalizacji aktywności enzymów.

Odchylenia od normy funkcji układu nerwowego: większe prawdopodobieństwo bólu głowy; często - czuciowa polineuropatia, parrereksja, zawroty głowy, parestezje, bezsenność.

Odchylenia od normy funkcji układu sercowo-naczyniowego: wysokie prawdopodobieństwo niedociśnienia, pływy krwi.

Odchylenia od normy funkcji układu oddechowego: wysokie prawdopodobieństwo duszności (III-IV st. - 2%), kaszel.

Odchylenia od normy funkcji skóry: wysokie prawdopodobieństwo wypadania włosów (przy monoterapii - 3%).

Odchylenia od normy funkcji układu mięśniowo-szkieletowego: częste bóle w dolnej części pleców, a także stawów i mięśni.

Odchylenia od normy funkcji metabolicznych: wysokie prawdopodobieństwo braku apetytu (III-IV st. - mniej niż 1%); często odwodnienie, spadek zawartości potasu we krwi.

Inne działania niepożądane: wysokie prawdopodobieństwo osłabienia (III-IV st. - 9%), zwiększone zmęczenie (III-IV st. - 1%); często - dodanie wtórnych infekcji, gorączka, obrzęki obwodowe, lokalne reakcje na podawanie trabektydyny.

Zgodnie z wynikami badań porejestracyjnych, kilka epizodów leku dostało się do tkanki z ich nekrotycznością i potrzebą chirurgicznego usunięcia tych miejsc z tkankami.

Od czasu do czasu występowały objawy ostrej dysfunkcji wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów na tle ciężkiej, towarzyszącej kliniki infuzji trabekadyny.

Czynniki ryzyka, które prawdopodobnie przyczyniają się do wyraźnego wzrostu toksycznych właściwości trabektydyny, odnotowano w takich sytuacjach:

• dawkowanie leku nie spełniało zalecanych;
• prawdopodobna jest reakcja na konkurencyjne biomy izoenzymu CYP3A4 lub jego inhibitorów;
• Nie było żadnej terapii profilaktycznej (deksametazon).

Przedawkować

Informacje na temat skutków dawek Yondelis, przekraczając zalecane, skąpe. Głównymi objawami, których można się spodziewać, są skutki toksyczne na przewód pokarmowy i wątrobę, a także zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Ponieważ do chwili obecnej nie wykryto swoistego antidotum na ten lek, w przypadkach przekraczających zalecaną dawkę konieczne jest regularne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta i, jeśli to konieczne, zapewnienie pomocy objawowej.

[16], [17]

Interakcje z innymi lekami

Przypisanie razem z lekami inaktywującymi izoformę cytochromu 450 CYP3A4 (głównego katalizatora procesu metabolizmu Yondelis) może spowolnić wydalanie substancji czynnej leku i zwiększyć jego stężenie we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie Yondelis aprepitantem, flukonazol, rytonawir, ketokonazol i klarytromycyny i innych. Konieczne ze względu na potrzebę regularnej kontroli toksyczności.

Badania farmakokinetyczne sugerują, że nagromadzenie trabaktidyny wzrasta w przypadku skojarzonego stosowania z deksametazonem (o 19%).

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca, indukującymi izoformę cytochromu 450 CYP3A4, zwiększa szybkość oczyszczania trabektydyny.

Podawanie wraz z lekami, które uciskają białko o oporności wielolekowej, na przykład cyklosporyną, wpływa na dystrybucję i / lub wydalanie trabektydyny (dlatego te kombinacje należy stosować z zachowaniem ostrożności).

 Składnik aktywny Jondelisa w warunkach laboratoryjnych nie wykazywał właściwości aktywujących lub opóźniających w stosunku do zasadowych izoform cytochromu P450.

W trakcie badania parametry farmakokinetyczne osocza krwi przy użyciu Doxilu (30 mg / m²) w skojarzeniu z lekiem Yondelis (1,1 mg / m²) były podobne jak w monoterapii Doxil.

Jednoczesne stosowanie z fenytoiną nie jest wskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększonych drgawek.

Nie przedstawiono wspólnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami.

Podczas leczenia nie powinieneś pić alkoholu, tk. Zatrucie wątrobowe jest zwiększone. 

[18], [19]

Warunki przechowywania

Przechowywać zgodnie z reżimem temperatury 2-8 ° C. Trzymaj z dala od dzieci. 

Okres przydatności do spożycia

Nie więcej niż 3 lata.