Yondelis

Chemioterapeutyczny monolek pochodzenia naturalnego, który zapobiega wzrostowi i rozwojowi wielu nowotworów. Aktywnym składnikiem jest trabektedyna (alkaloid tristetrahydroizochinolinowy ekstrahowany z morskiego hydrobiontu ascidian).

Składniki dodatkowe: cukier trzcinowy, diwodoroortofosforan potasu, 0,1N roztwór kwasu fosforowego, 0,1M roztwór wodorotlenku potasu.

Wskazania Yondelis

Nawrót nowotworu złośliwego jajnika po chemioterapii karboplatyną lub cisplatyną. Yondelis podaje się w skojarzeniu z Doxilem.

Mięsak tłuszczowy i mięśniakomięsak gładkokomórkowy tkanek miękkich w przypadku nietolerancji leków Ifos i antracyklin lub w przypadku ich nieskuteczności.

[ 1 ], [ 2 ]

Formularz zwolnienia

Liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji dożylnych, pakowany w szklane fiolki zawierające 1 mg substancji czynnej.

Farmakodynamika

Trabectedin hamuje proces przenoszenia kodu onkogenetycznego z deoksyrybonukleazy do rybonukleazy w komórkach nowotworowych, co w efekcie zaburza okrężny proces rozwoju komórek nowotworowych. Prowadzi to do normalizacji modyfikacji komórek nowotworowych i spowolnienia wzrostu nowotworów.

Badania in vitro i in vivo wskazują, że trabektedyna hamuje proliferację niektórych ludzkich komórek nowotworowych, w tym mięsaków, czerniaka, raka płuc, raka piersi i raka jajników.

Jednoczesne stosowanie z Doxilem znacznie zwiększa skuteczność działania leku.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetyka

Czas odczuwalnego działania dawki trabektedyny podawanej w ciągłym wlewie jest porównywalny z podaną ilością leku (do 1,8 mg/m²). Parametry farmakokinetyczne odpowiadają wielokompartmentowemu modelowi dystrybucji z okresem półtrwania 175 godzin. Podawanie raz na trzy tygodnie nie powoduje jego kumulacji w osoczu krwi.

Yondelis charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji (ponad 5000 l), co odpowiada dużemu obszarowi dystrybucji w tkankach obwodowych. Lek dobrze wiąże się z albuminą; przy gęstości w osoczu krwi 10 i 100 ng/ml, niezwiązana część wynosi odpowiednio 2,23% i 2,72%.

Proces metabolizmu jest intensywny. Przy klinicznie istotnej gęstości osocza substancja czynna jest utleniana głównie przez izoenzym CYP3A4; nie można wykluczyć udziału innych enzymów z rodziny P450 w jej metabolizmie. Nie obserwuje się żadnej aktywnej reakcji drugiej fazy metabolizmu trabektedyny.

Wydalanie leku następuje głównie przez jelita, nerki wydalają dziesięć razy mniej, w niezmienionej postaci - mniej niż 1%. Szybkość oczyszczania w pełnej krwi wynosi około 35 litrów na godzinę (1/2 przepływu krwi przez wątrobę) - wątroba wychwytuje zatem umiarkowaną ilość leku. Szybkość oczyszczania osocza krwi wynosi od 28 do 49%. Nie jest ona uzależniona od masy ciała pacjenta, powierzchni ciała, wieku i płci.

Wyniki badań klinicznych wykazują, że dysfunkcja nerek nie ma praktycznie żadnego wpływu na wydalanie tego leku i produktów jego metabolizmu.

Dysfunkcja wątroby może zmniejszyć szybkość wydalania trabektedyny i spowodować odpowiedni wzrost jej gęstości w osoczu krwi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dawkowanie i administracja

Przygotowanie kompozycji

Do proszku w fiolce dodać 20 ml wody do wstrzykiwań i rozpuścić zawartość, potrząsając. Stężenie powstałej jednorodnej mieszanki wynosi 50 g/ml, nie powinna być mętna, bezbarwna ani mieć żółtawobrązowego odcienia i nie powinna zawierać osadu. Następnie mieszaninę należy rozcieńczyć.

Jeśli mieszaninę wstrzykuje się do żyły centralnej (za pomocą cewnika żylnego), dodatkowo rozcieńcza się ją w następujący sposób: napełnij strzykawkę wymaganą objętością uzyskanej mieszaniny i po przebiciu gumowego korka butelki z kroplomierzem wstrzyknij do niej mieszaninę. Do dodatkowego rozcieńczenia Yondelisu użyj roztworu soli fizjologicznej lub izotonicznego 5% roztworu d-glukozy o pojemności co najmniej 0,5 l (tego leku nie można rozcieńczać innymi roztworami).

Jeśli nie można wstrzyknąć do żyły centralnej, mieszaninę wstrzykuje się do żyły obwodowej. W takim przypadku do rozcieńczenia stosuje się co najmniej 1 litr soli fizjologicznej lub 5% izotonicznego roztworu d-glukozy.

Jeżeli stosuje się terapię złożoną z zastosowaniem Doxilu, to przed opisanym zabiegiem należy dokładnie przepłukać system dożylny 5% izotonicznym roztworem d-glukozy, aby pozostałości Doxilu nie zmieszały się z roztworem soli fizjologicznej.

Przed użyciem kroplówki dożylnej dokładnie sprawdź przygotowane mieszanki, aby upewnić się, że nie ma osadu ani zmiany koloru. Przygotowaną mieszankę można przechowywać przez 30 godzin w temperaturze powietrza 25°C (jednak lepiej jest użyć jej natychmiast). Po upływie 30 godzin mieszankę należy wyrzucić.

Yondelis jest w pełni kompatybilny z materiałami polimerowymi systemów do infuzji dożylnej, a także z tytanem cewników dożylnych.

Dawkowanie Yondelis

Mięsak tkanki łącznej – co trzy tygodnie wstrzykuje się dożylnie 1,5 mg na 1 m² powierzchni ciała przez 24 godziny.

Złośliwy guz jajnika z nawrotami - Yondelis stosuje się razem z Doxilem w odstępie trzech tygodni. Lek podaje się dożylnie w dawce 1,1 mg/m² przez trzy godziny po infuzji Doxilu (30 mg/m² przez godzinę).

Wszyscy pacjenci otrzymują wstępny dożylny zastrzyk glikokortykosteroidu na pół godziny przed każdą infuzją Yondelis, aby zapobiec niewydolności wątroby; mogą być dodawane leki przeciwwymiotne. Dawkowanie jest przepisywane indywidualnie przez lekarza prowadzącego.

Chemioterapia lekiem Yondelis jest przeprowadzana wyłącznie po uzyskaniu odpowiednich wyników badań:

• bezwzględna liczba neutrofili (ANC) nie mniejsza niż 1,5×10³komórek/μl;
• liczba płytek krwi nie mniejsza niż 100×10³komórek/μl;
• poziom hemoglobiny nie mniejszy niż 90 g/l;
• zawartość bilirubiny bezpośredniej nie przekracza 5,1 μmol/l;
• wskaźnik aktywności fosfatazy nie przekracza wartości maksymalnej normy o 2,5-krotnie (jeśli odchylenie od tej wartości jest większe, lekarz prowadzący może zlecić dodatkowe badania);
• wskaźnik aktywności aminotransferazy nie przekracza maksymalnej wartości prawidłowej o 2,5 raza;
• poziom albuminy nie mniejszy niż 25 g/l;

Leczenie kompleksowe stosuje się w przypadku, gdy klirens kreatyniny we krwi wynosi co najmniej 60 ml/min, a aktywność kinazy fosfokreatynowej nie przekracza normy maksymalnej 2,5-krotnie.

Powtarzane wlewy tego leku muszą być wykonywane zgodnie z powyższymi warunkami. W przeciwnym razie chemioterapia jest odraczana na okres do trzech tygodni, aż wyniki badań ustabilizują się w wymaganych granicach. Dawki wlewów są takie same, pod warunkiem, że nie ma działań niepożądanych Yondelis na inne układy organizmu o stopniu nasilenia III-IV (według klasyfikacji US National Cancer Institute).

Jeżeli zatrucie nie ustępuje przez okres dłuższy niż trzy tygodnie, należy rozważyć możliwość odstawienia leku.

Dostosowanie dawkowania podczas chemioterapii

Podczas dwóch pierwszych trzytygodniowych cykli leczenia należy co tydzień kontrolować aktywność fosfatazy, fosfokinazy kreatynowej, aminotransferaz i gęstość bilirubiny, a w kolejnych cyklach co najmniej raz w przerwie między wlewami.

Jeżeli w czasie przerwy pomiędzy infuzjami wystąpi choć jeden z poniższych objawów, następnym razem dawkę leku Yondelis należy zmniejszyć do 1,2 mg/m² w przypadku monoterapii i 0,9 mg/m² w przypadku terapii skojarzonej:

• agranulocytoza mniejsza niż 0,5×10³komórek/µl, utrzymująca się dłużej niż pięć dni lub powikłana gorączką lub infekcją;
• spadek liczby płytek krwi do wartości mniejszej niż 25×10³komórek/μl;
• gęstość bilirubiny jest wyższa od maksymalnej wartości prawidłowej;
• aktywność fosfatazy przekraczająca normę maksymalną o ponad 2,5 raza (różnicować z odchyleniami od zmian patologicznych w układzie kostnym);
• aktywność aminotransferazy przekraczająca maksymalną wartość prawidłową o ponad 2,5 raza i nie powracająca do normy w ciągu trzech tygodni;

W leczeniu złożonym (dawkę leku Doxil zmniejsza się do 25 mg/m²):

• aktywność aminotransferazy, która jest ponad 5-krotnie wyższa od maksymalnej wartości prawidłowej i nie powróciła do normy w ciągu trzech tygodni;
• jakiekolwiek niepożądane objawy o nasileniu III-IV stopnia (np. bezsenność, anoreksja, bóle mięśni).

Nie zaleca się zwiększania dawki wcześniej zmniejszonej z powodu zatrucia w kolejnych kursach leku. W przypadkach zatrucia lekiem przy jednoczesnym korzystnym efekcie klinicznym dawkę dalej zmniejsza się (monoterapia - do 1 mg/m², leczenie złożone - do 0,75 mg/m²).

W przypadkach, gdy zachodzi konieczność dalszego zmniejszenia dawki, należy rozważyć możliwość przerwania podawania leku.

Aby wyeliminować toksyczny wpływ na skład krwi, do kolejnych cyklów leczenia włącza się czynniki stymulujące wzrost kolonii.

U pacjentów w podeszłym wieku z nowotworami o różnej lokalizacji i onkogenezie nie stwierdzono istotnych różnic w wskaźnikach bezpieczeństwa i skuteczności. Przynależność pacjentów do różnych grup wiekowych nie wpływa na parametry farmakokinetyczne i nie wymaga zmian w dawkowaniu.

Leczenie pacjentów z dysfunkcją wątroby za pomocą Yondelis nie zostało dokładnie przebadane. Nie ma precyzyjnych zaleceń dotyczących początkowej dawki leku Yondelis w tej grupie pacjentów, ale dawkę należy dostosować, aby wyeliminować ryzyko hepatotoksyczności.

Leku Yondelis nie zaleca się pacjentom z zaburzeniami czynności nerek ani dzieciom, gdyż nie badano jego wpływu na te kategorie pacjentów.

[ 12 ]

Stosuj Yondelis podczas ciąży

Przeciwwskazane jest stosowanie leku przez kobiety w ciąży i karmiące piersią, gdyż może on przyczynić się do rozwoju wrodzonych patologii.

Osoby w wieku rozrodczym leczone lekiem Yondelis muszą stosować środki antykoncepcyjne w trakcie i po zakończeniu leczenia (pacjentki – przez trzy miesiące, pacjenci – przez pięć miesięcy).

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza prowadzącego.

Przeciwwskazania

Uczulenie na składniki preparatu Yondelis, intensywny proces zakaźny.

Należy zachować ostrożność w przypadku zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek, zwiększonego stężenia kinazy kreatynowej, zaburzeń czynności szpiku kostnego.

[ 11 ]

Skutki uboczne Yondelis

Bardzo prawdopodobne: agranulocytoza, nudności, wymioty, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej, niedokrwistość, osłabienie, zmniejszona liczba płytek krwi, całkowita utrata apetytu, biegunka.

Czasami rozwój działań niepożądanych prowadził do śmierci pacjentów - przy monoterapii Yondelisem (1,9% przypadków), przy terapii złożonej (0,9%). Zgon nastąpił zazwyczaj w wyniku połączenia działań niepożądanych leku, w tym gwałtownego spadku liczby czerwonych krwinek, białych krwinek, płytek krwi, gorączkowej agranulocytozy (czasami z posocznicą), dysfunkcji wątroby, nerek lub wielu narządów oraz martwicy mięśni.

Poniżej znajduje się lista działań niepożądanych, których wystąpienie jest prawdopodobne podczas stosowania tego leku i które występują u co najmniej 1% pacjentów.

Aby porównać częstość występowania skutków ubocznych:

• duże prawdopodobieństwo (bardzo często) – nie mniej niż 0,1%,
• często (nierzadko) – nie mniej niż 0,01 do 0,1%,
• rzadko – nie mniej niż 0,001% do 0,01%.

Nieprawidłowe wskaźniki badań laboratoryjnych: w dużym procencie przypadków obserwuje się zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy (III-IV st. - 4%), zwiększoną gęstość kreatyniny, zmniejszoną gęstość albuminy; bardzo często - spadek masy ciała; w około jednej czwartej przypadków obserwuje się wzrost poziomu fosfokinazy kreatynowej w różnym stopniu, w mniej niż 1% przypadków - w połączeniu z martwicą mięśni.

Nieprawidłowości w funkcjonowaniu narządów krwiotwórczych: duże prawdopodobieństwo agranulocytozy, zmniejszona liczba płytek krwi, erytrocytów, leukocytów, niedokrwistość; często gorączkowa agranulocytoza.

Agranulocytoza jest najczęściej objawem zatrucia hematologicznego; ten objaw stopnia III i IV obserwowano odpowiednio w 19% i 8% kursów Yondelis. Agranulocytoza była odwracalna i praktycznie nie towarzyszyła jej gorączka i/lub endemia.

Spadek liczby płytek krwi obserwowano odpowiednio u 3% i mniej niż 1% pacjentów. Objawy krwotoku wynikające z tego obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych wyłącznie Yondelis.

Spadek hemoglobiny – przy terapii Yondelisem w monoterapii i w skojarzeniu u odpowiednio 93% i 94% pacjentów. Ten objaw III i IV stopnia obserwowano odpowiednio u 3% i 1% kuracji.

Nieprawidłowości w funkcjonowaniu narządów trawiennych: duże prawdopodobieństwo nudności (III-IV stopień - 6%), wymiotów (III-IV stopień - 6,5%), zaparć (III-IV stopień - mniej niż 1%); często - biegunka (III-IV stopień - mniej niż 1%), zapalenie jamy ustnej (III-IV stopień - mniej niż 1%), bóle brzucha i nadbrzusza, niestrawność.

Nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu wątrobowo-żółciowego: duże prawdopodobieństwo podwyższonego poziomu bilirubiny (stopień III – 1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (stopień III – 38%, stopień IV – 3%), aminotransferazy asparaginianowej (stopień III – 44%, stopień IV – 7%), nieprawidłowości fosfatazy alkalicznej i gamma-glutamylotransferazy.

Poziom bilirubiny wzrósł do maksimum w ciągu około tygodnia, kolejny tydzień wystarczył, aby powrócił do normy. Udział niepożądanych następstw w postaci żółtaczki, powiększenia wątroby i bólu w jej okolicy, a także udział pacjentów, którzy zmarli z powodu dysfunkcji wątroby, nie przekroczył 1%.

Przejściowy wzrost intensywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej stopnia III stwierdzono w 12% i 20% kursów, a stopnia IV – odpowiednio w 1% i 2% kursów. Okres półtrwania osiągnięcia najwyższego wskaźnika wynosił pięć dni. W większości przypadków aktywność tych enzymów spadała do stopnia I lub do normy w ciągu około dwóch tygodni, w mniej niż 2% cykli – proces normalizacji nieznacznie przekraczał trzy tygodnie. Wzrost liczby infuzji u pacjenta przyczynił się do tendencji do normalizacji aktywności enzymów.

Odchylenia od normy funkcji układu nerwowego: duże prawdopodobieństwo bólu głowy; często – polineuropatia czuciowa, paroreksja, zawroty głowy, parestezje, bezsenność.

Odchylenia od normy funkcji układu sercowo-naczyniowego: duże prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia tętniczego i uderzeń gorąca.

Odchylenia od normy czynności układu oddechowego: duże prawdopodobieństwo duszności (III-IV stopień – 2%), kaszel.

Odchylenia od normy funkcji skóry: duże prawdopodobieństwo utraty włosów (przy monoterapii – 3%).

Odchylenia od normy funkcji układu ruchu: częste bóle w dolnej części pleców, a także bóle stawów i mięśni.

Odchylenia od normy funkcji metabolicznych: duże prawdopodobieństwo utraty apetytu (III-IV stopień - poniżej 1%); często odwodnienie, obniżona zawartość potasu we krwi.

Inne działania niepożądane: duże prawdopodobieństwo osłabienia (III-IV stopień - 9%), nasilone zmęczenie (III-IV stopień - 1%); często - współwystępowanie zakażeń wtórnych, gorączka, obrzęki obwodowe, reakcje miejscowe na podanie trabektedyny.

Zgodnie z wynikami badań przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu, w kilku przypadkach doszło do wniknięcia leku do tkanek, powodując ich martwicę i konieczność chirurgicznego usunięcia tych obszarów tkanek.

W rzadkich przypadkach obserwowano ostre zaburzenia czynności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów z towarzyszącymi ciężkimi objawami klinicznymi w trakcie wlewów trabektedyny.

Czynniki ryzyka, które mogą przyczyniać się do zwiększonej toksyczności trabektedyny obserwowanej w tych sytuacjach, obejmują:

• dawki leku nie odpowiadały zalecanym;
• możliwa reakcja z biomami konkurencyjnymi izoenzymu CYP3A4 lub jego inhibitorami;
• nie zastosowano terapii profilaktycznej (deksametazon).

Przedawkować

Istnieje niewiele informacji na temat skutków wyższych niż zalecane dawek Yondelis. Głównymi objawami, których można się spodziewać, są toksyczność żołądkowo-jelitowa i wątrobowa oraz supresja szpiku kostnego.

Ponieważ nie udało się dotychczas znaleźć konkretnej odtrutki na ten lek, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki należy regularnie monitorować stan pacjenta i w razie konieczności zapewnić leczenie objawowe.

[ 13 ], [ 14 ]

Interakcje z innymi lekami

Podawanie łącznie z lekami inaktywującymi izoformę cytochromu 450 CYP3A4 (główny katalizator procesu metabolizmu Yondelis) może spowolnić eliminację substancji czynnej leku i zwiększyć jej stężenie we krwi. Jeśli konieczne jest równoczesne stosowanie Yondelis z aprepitantem, flukonazolem, rytonawirem, ketokonazolem i klarytromycyną itp., konieczne jest regularne monitorowanie toksyczności.

Badania farmakokinetyczne wskazują, że kumulacja trabektedyny zwiększa się podczas jednoczesnego podawania z deksametazonem (o 19%).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, fenobarbitalem i lekami zawierającymi dziurawiec, które indukują izoformę CYP3A4 cytochromu 450, zwiększa szybkość klirensu trabektedyny.

Jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi białko oporności wielolekowej, takimi jak cyklosporyna, wpływa na dystrybucję i (lub) wydalanie trabektedyny (dlatego takie skojarzenia należy stosować ostrożnie).

Substancja czynna preparatu Yondelis nie wykazywała w warunkach laboratoryjnych właściwości aktywujących ani hamujących w stosunku do głównych izoform cytochromu P450.

W trakcie badań parametry farmakokinetyczne osocza krwi przy jednoczesnym stosowaniu Doxilu (30 mg/m²) i Yondelisu (1,1 mg/m²) były podobne do parametrów przy stosowaniu Doxilu w monoterapii.

Jednoczesne stosowanie z fenytoiną nie jest wskazane, ponieważ może prowadzić do nasilenia napadów padaczkowych.

Jednoczesne stosowanie ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje nie jest wskazane.

Podczas leczenia nie należy pić alkoholu, gdyż zwiększa on zatrucie wątroby.

[ 15 ], [ 16 ]

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze 2-8ºС. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Okres przydatności do spożycia

Nie dłużej niż 3 lata.