Piorunujące (złośliwe) zapalenie wątroby

Piorunujące zapalenie wątroby to szczególna postać kliniczna ostrego zapalenia wątroby, do którego dochodzi w wyniku submasywnej lub rozległej martwicy wątroby wywołanej przez czynnik etiologiczny. Charakteryzuje się zespołem objawów klinicznych i biochemicznych postępującej niewydolności wątroby.

Złośliwe zapalenie wątroby jest opisywane pod różnymi nazwami: ostra martwica wątroby, toksyczna dystrofia wątroby, masywna lub submasywna martwica wątroby, hepatodystrofia, ostry żółty zanik wątroby itp. Wszystkich istniejących nazw nie można uznać za w pełni udane, ponieważ albo odzwierciedlają zmiany morfologiczne (martwica wątroby), albo w ogóle nie obejmują patogenetycznej istoty zmian w wątrobie (toksyczna dystrofia wątroby). W literaturze zagranicznej do określenia takich postaci, czyli zapalenia wątroby o piorunującym przebiegu, używa się terminu „piorunujące zapalenie wątroby”. W zasadzie taka terminologia nie budzi sprzeciwu, ale określenie „piorunujące” lub „błyskawiczne” brzmi zbyt fatalnie, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że w ostatnich latach choroba często kończy się wyzdrowieniem.

Lekarze nie zadowalają się również takimi terminami jak „hepatodystrofia”, „niewydolność wątroby”, „encefalopatia wrotna”, „encefalopatia wątrobowa”, „hepatargia”, „martwica wątroby” itp.

Według większości klinicystów, na przykład wirusowe zapalenie wątroby z towarzyszącą masywną lub submasywną martwicą wątroby i postępującą niewydolnością wątroby jest bardziej poprawnie nazywane złośliwym, biorąc pod uwagę ciężkość objawów klinicznych i wysoką śmiertelność. Postaci złośliwej nie można utożsamiać z ciężką postacią choroby. Są to dwa jakościowo różne stany - zarówno pod względem objawów klinicznych (w postaci złośliwej obserwuje się objawy nieobecne w innych postaciach zapalenia wątroby), jak i morfologicznych (masywna, czasami całkowita martwica wątroby jest wykrywana tylko w postaci złośliwej). Z drugiej strony, postaci złośliwej nie można utożsamiać z pojęciem „niewydolności wątroby” lub „śpiączki wątrobowej”. Termin „postać złośliwa” jest używany do określenia odrębnej postaci klinicznej wirusowego zapalenia wątroby, podczas gdy pojęcie „niewydolność wątroby” odzwierciedla zaburzenie funkcji wątroby. Przyjęto rozróżniać niewydolność wątroby I, II, III stopnia, a także formy skompensowane, subskompensowane i zdekompensowane złośliwego zapalenia wątroby. W przypadkach, gdy niewydolności wątroby towarzyszy uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, mówi się o śpiączce wątrobowej. W związku z tym śpiączka wątrobowa jest niezwykle ciężkim objawem niewydolności wątroby, jej ostatnim stadium.

Postać złośliwa nie może być interpretowana jako powikłanie wirusowego zapalenia wątroby. SP Botkin wysunął stanowisko, że ostry zanik żółty dobrze wpisuje się w koncepcję „żółtaczki nieżytowej” jako najcięższej postaci, takiej samej jak ona w etiologii i istocie. Według współczesnych koncepcji w każdym, nawet najłagodniejszym przypadku wirusowego zapalenia wątroby komórki wątroby obumierają, czyli występuje „miniaturowy zanik wątroby”. Biorąc to pod uwagę, postać złośliwą należy uznać za najcięższą postać wirusowego zapalenia wątroby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny złośliwego zapalenia wątroby

Wśród czynników mogących wywołać rozwój piorunującego procesu w wątrobie wyróżnia się przede wszystkim wirusy hepatotropowe - czynniki wywołujące zapalenia wątroby typu A, B, C, D i E, zaś ich udział w powstawaniu złośliwego zapalenia wątroby wynosi 60-70%.

Wirusy opryszczki typu 1, 2, 4, 5 i 6 mogą być uznane za czynniki wywołujące piorunujące zapalenie wątroby.

Piorunujące zapalenie wątroby może wystąpić w przypadku toksycznego uszkodzenia wątroby spowodowanego zatruciem alkoholem, grzybami, truciznami przemysłowymi i lekami (lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwgruźliczymi, paracetamolem itp.). Niektóre choroby metaboliczne, takie jak choroba Wilsona-Konovalova, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, w niektórych przypadkach powodują piorunujące zapalenie wątroby. Należy zauważyć, że według różnych autorów w 20-40% przypadków etiologia piorunującego zapalenia wątroby pozostaje nieznana.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologia

W zależności od stopnia ekspresji i rozpowszechnienia martwica wątroby w złośliwym zapaleniu wątroby może być masywna lub submasywna. W przypadku martwicy masywnej obumiera prawie cały nabłonek lub zachowana jest niewielka granica komórek na obwodzie zrazików. W przypadku martwicy submasywnej większość hepatocytów ulega zniszczeniu, głównie w centrum zrazików.

Martwica wątroby może wystąpić w postaci ostrej lub podostrej. W wirusowym zapaleniu wątroby obserwuje się ją zwykle w szczytowym momencie objawów klinicznych, od 5 do 14 dnia choroby. Rzadziej masywna martwica wątroby rozwija się na początku choroby, jeszcze przed pojawieniem się żółtaczki (postacie piorunujące), lub w okresie późnym - w 3-4 tygodniu od początku choroby (postacie podostre).

Badanie patologiczne ujawnia ostrą martwicę wątroby, zmniejszenie masy o prawie połowę, pomarszczoną torebkę o wiotkiej konsystencji; wątroba wydaje się rozlewać na stole, tkanka łatwo się rozrywa. Przekrój ujawnia rozległe obszary o barwie ochrowożółtej lub ciemnoczerwonej z powodu nasycenia tkanki żółcią i zaburzeń krążenia (podkreślono gałkę muszkatołową). Badanie histologiczne ujawnia rozległe pola zniszczonego, zapadniętego podścieliska z zachowaną jedynie niewielką granicą nabłonka wątroby wzdłuż obwodu zrazików; procesy regeneracyjne są nieobecne lub nieznaczne. Podścielisko i siateczkowo-śródbłonek zwykle nie ulegają martwicy. Zmiany martwicze mogą być tak duże, że preparat przypomina obraz całkowitej autolizy wątroby u zwłok.

Ten obraz jest zwykle obserwowany w przypadkach śmierci w 6-8 dniu choroby. W późniejszych przypadkach śmierci wątroba jest również zmniejszona i wiotka, ale ma nieco bardziej elastyczną konsystencję, a na przekroju wydaje się plamista z powodu naprzemiennego występowania wielu małych, zapadniętych czerwonych i nieco wypukłych żółtych obszarów. Badanie histologiczne ujawnia rozległe pola o różnym stopniu rozpowszechnienia zmian dystroficznych w miąższu wątroby ze stopniową eliminacją szczątków komórkowych, aż do całkowitego zniszczenia miąższu.

W martwicy podostrej wątroba jest zwykle gęsta, bez znacznego zmniejszenia masy narządu. Mikroskopowo wykrywa się niejednorodność zmian morfologicznych w różnych jej obszarach, spowodowaną stopniowym angażowaniem się zrazików w proces martwiczy: wraz z masywną i submasywną martwicą, w niektórych zrazikach widoczna jest aktywna regeneracja pozostałych hepatocytów z lokalizacją regenerujących komórek głównie wokół dróg wrotnych, z proliferacją tkanki łącznej i zaburzeniem architektoniki miąższu. W strefach regeneracji komórkowej obserwuje się swoistą drobnokroplistą otyłość hepatocytów ze wzrostem ich wielkości i zachowaniem jądra w centrum. Procesy w różnych częściach wątroby przebiegają inaczej. W obszarach centralnych, zwłaszcza obwodowych, w pobliżu dużych naczyń, rozwój procesu patologicznego wyprzedza zmiany w obszarach obwodowych narządu. Ponadto lewy płat wątroby jest zwykle bardziej dotknięty niż prawy. Jeśli ostra martwica wątroby utrzymuje się przez dłuższy czas (5–6 miesięcy lub dłużej), rozwija się obraz marskości wątroby po martwicy.

W złośliwych postaciach zapalenia wątroby zmiany dystroficzne stwierdza się nie tylko w wątrobie, ale także w nerkach, śledzionie, mózgu i innych narządach. U pacjentów, którzy zmarli na śpiączkę wątrobową, w nerkach stwierdza się różne stopnie dystrofii tłuszczowej i białkowej, aż do rozległej martwicy nabłonka nerkowego; w śledzionie - przekrwienie, przerost siateczkowy i mieloza miazgi; w mózgu - ciężkie zmiany dystroficzne komórek nerwowych, ścian naczyń glejowych z dominującą lokalizacją w korze, okolicach podkorowo-pniowych i móżdżku. W niektórych przypadkach badanie histologiczne mózgu dzieci, które zmarły na śpiączkę wątrobową, ujawnia nacieki okołonaczyniowe komórkowe wokół zwojów podstawy, w oponie miękkiej i białej istocie podkorowej. Zazwyczaj obserwuje się zaburzenia krążenia, zastój, obrzęk okołonaczyniowy, ciężkie zmiany dystroficzne w makrogleju prowadzące do ich śmierci, a także w mikrogleju. W niektórych przypadkach podostrej dystrofii rejestruje się zmiany proliferacyjne w makrogleju. Zmiany morfologiczne w mózgu są zwykle związane z efektami toksycznymi rozwijającymi się w związku z szybkim rozpadem tkanki wątroby.

Dlaczego u niektórych pacjentów zapalenie wątroby przyjmuje postać złośliwą?

Pytanie jest bardzo złożone. Biorąc pod uwagę, że piorunujące zapalenie wątroby rozwija się niemal wyłącznie u małych dzieci, a szczególnie często u wcześniaków w wieku 2-6 miesięcy, można założyć, że czynnikami decydującymi są niedoskonałość układów immunokompetentnych i szczególna wrażliwość procesów metabolicznych zachodzących w warunkach niedostatecznie zróżnicowanego miąższu wątroby.

Trzeba też wziąć pod uwagę fakt, że do 1 roku życia u dziecka następuje szczególnie szybki wzrost i zwiększenie masy wątroby, co z kolei warunkuje intensywność procesów metabolicznych i w konsekwencji ich zwiększoną podatność na zaburzenia.

Czynnikiem, który niekorzystnie wpływa na przebieg wirusowego zapalenia wątroby, może być również wysoka zakaźność patogenu. Należy podkreślić, że u wszystkich dzieci, które zmarły z powodu masywnej martwicy wątroby, zdiagnozowano zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu B i D; zostały one zakażone dożylnie osoczem lub transfuzją krwi, czasami wielokrotną, tzn. zakażenie było masywne.

Na pierwszy rzut oka brak HBsAg w surowicy krwi dzieci ze złośliwym zapaleniem wątroby wydaje się paradoksalny. Spośród 36 pacjentów z masywną martwicą wątroby przebadanych przez nas, HBsAg wykryto u 9 dzieci. Co więcej, antygen u tych pacjentów został oznaczony tylko w pierwszych dniach choroby; w późniejszych badaniach w okresie przedśpiączkowym i śpiączkowym nie był już oznaczany. Dane te można wyjaśnić całkowitym zniszczeniem miąższu wątroby, który służy jako morfologiczny substrat do replikacji wirusa.

Okazuje się, że w piorunującym zapaleniu wątroby, na skutek słabej syntezy HBsAg w głęboko uszkodzonych hepatocytach i niewystarczającego jego dostarczenia do krwi, zamiast nadmiaru antygenu (jak w postaci łagodnej i umiarkowanej), występuje nadmiar odpowiednich przeciwciał (anty-HBe, anty-HBs i anty-HBV).

W ten sposób nasze badania pozwoliły nam pogłębić naszą wiedzę na temat immunopatogenezy wirusowego zapalenia wątroby. W pewnym stopniu pozwoliły nam one uznać, że hiperimmunologiczny atak na zakażoną wątrobę odgrywa rolę w rozwoju złośliwej postaci choroby. Istnieją również podstawy, aby uznać działanie wirusa i jego kompleksów z przeciwciałami za czynnik decydujący o rozwoju masywnej martwicy wątroby. W intymnym mechanizmie interakcji wirusa z hepatocytami wiodącą rolę odgrywają aktywowane procesy peroksydacji lipidów i działanie hydrolaz lizosomalnych.

Przedstawiona przez nas hipoteza może posłużyć za podstawę do opracowania terapii patogenetycznej ciężkich postaci wirusowego zapalenia wątroby i stać się punktem wyjścia do dalszych, pogłębionych badań nad patogenezą choroby.

Jak rozwija się złośliwe zapalenie wątroby?

Rola wirusów hepatotropowych

Kwestia patogenezy form złośliwych pozostaje trudna i słabo poznana. Przede wszystkim niełatwo jest odpowiedzieć na pytanie, co leży u podstaw lawinowego niekontrolowanego rozpadu miąższu wątroby, jaka jest w tym rola wirusów i czynników agresji autoimmunologicznej, jakie są mechanizmy napędowe cytolizy i autolizy.

Próbowaliśmy odpowiedzieć na te pytania, opierając się na kompleksowych badaniach nad trwałością wirusów hepatotropowych, badaniu peroksydacji lipidów, aktywności hydrolaz lizosomalnych oraz wiązaniu specyficznych przeciwciał i autoprzeciwciał na tkance wątroby.

W izolatach HBV uzyskanych od pacjentów z piorunującym zapaleniem wątroby typu B, liczne i unikalne mutacje w regionach pre-core i core genu C, a także w genie polimerazy, są wykrywane znacznie częściej niż u pacjentów z łagodnym wariantem choroby. Ponadto, z dużą częstością w piorunującym zapaleniu wątroby typu B, w genomie HBV odnotowuje się naruszenie syntezy pełnoprawnego regionu pre-82.

Istnieją dowody na to, że u pacjentów z piorunującym zapaleniem wątroby typu B dominuje zmutowany szczep HBVe-minus.

W przypadku wystąpienia postaci złośliwej w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby, oprócz zmutowanych szczepów patogenów, duże znaczenie przywiązuje się do zakażenia mieszanego. Na przykład koinfekcja wirusami zapalenia wątroby typu B i D, a także nadkażenie wirusem zapalenia wątroby typu D przy przewlekłym nosicielstwie HBV lub przewlekłym zapaleniu wątroby typu B może z dużą częstością prowadzić do powstania piorunujących postaci zapalenia wątroby.

Jak wykazały badania, w przypadku współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i D, łagodną postać choroby odnotowano u 14% pacjentów, umiarkowaną u 18%, ciężką u 30%, a złośliwą u 52% chorych.

Nadkażenie wirusem zapalenia wątroby typu D u przewlekłych nosicieli wirusa HBV w postaci piorunującej stwierdzono w 42% obserwacji.

Zgodnie z powszechną opinią hepatologów, piorunujące zapalenie wątroby rozwija się głównie z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i D, ale istnieją pojedyncze doniesienia o występowaniu postaci złośliwej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednak częściej w przypadku piorunującego zapalenia wątroby genom HCV wykrywany jest jednocześnie z wirusem zapalenia wątroby typu B.

Zapalenie wątroby typu A i E może rozwinąć się w piorunującą postać stosunkowo rzadko.

Wirus zapalenia wątroby typu E wiąże się z wysoką częstością występowania piorunującego zapalenia wątroby u kobiet w ciąży w regionach endemicznych, sięgającą 20–40%.

Wirusowe zapalenie wątroby typu A jest najgroźniejsze dla osób starszych ze względu na możliwość przejścia w postać złośliwą.

Mechanizm powstawania ostrej lub podostrej masywnej lub submasywnej martwicy wątroby jest jednym z najbardziej złożonych i najmniej zbadanych w hepatologii. Większość współczesnych hepatologów wiąże występowanie masywnej martwicy wątroby z zespołem cytolitycznym, który jest powszechnie rozumiany jako zespół wszystkich zmian w hepatocytach, odzwierciedlających zaburzenia histologiczne, biochemiczne i humoralne w wątrobie, powstających w odpowiedzi na uszkodzenie komórek wątroby przez agresywne czynniki (głównie wirusy hepatotropowe).

W artykule podjęto próbę przedstawienia patogenezy martwicy wątroby na podstawie badań peroksydacji lipidów, roli lizosomalnych proteinaz, statusu immunologicznego i procesów autoimmunologicznych.

Zespół peroksydacji lipidów i cytolizy

Wiadomo, że pierwotnym i najwcześniejszym objawem różnego rodzaju uszkodzeń komórek są zmiany w błonach komórkowych, a jedną z pierwszych przyczyn tych zaburzeń jest peroksydacja lipidów.

Peroksydacja zachodzi w każdej komórce i w różnych strukturach błonowych. Proces ten ma łańcuchowy, wolnorodnikowy charakter w stanach patologicznych. W warunkach fizjologicznych nie występuje, ponieważ istnieje cały system regulujący peroksydację. Stacjonarny niski poziom procesu endogennego jest normalnie regulowany przede wszystkim przez przeciwutleniacze tkankowe (tokoferol, glukokortykoidy itp.), obecność peroksydazy glutationowej, która rozkłada hydroperoksydy lipidowe bez tworzenia wolnych rodników, oraz ściśle uporządkowaną strukturę komórkową. Jednak w różnych stanach patologicznych, gdy hamujący wpływ przeciwutleniaczy maleje lub zmienia się strukturalna organizacja komórki, peroksydacja może gwałtownie przyspieszyć, nabierając „wybuchowej”, niebezpiecznej natury.

Do badania peroksydacji lipidów zastosowano metodę kinetyczną do pomiaru chemiluminescencji surowicy krwi, tj. ultrasłabej luminescencji inicjowanej przez jony żelaza dwuwartościowego. Według Yu. A. Vladimirova i in. (1969) taka luminescencja jest spowodowana rekombinacją rodników nadtlenkowych, więc jej intensywność charakteryzuje szybkość peroksydacji lipidów. Aktywność tego ostatniego oszacowano również na podstawie ilości powstałego produktu końcowego - malondialdehydu (MDA). Widmo lipidowe surowicy krwi badano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na utrwalonym żelu zmodyfikowanym przez Yu. A. Byryshkova i in. (1966); Yu. E. Veltisheva i in. (1974). Technika ta pozwala na identyfikację fosfolipidów, wolnego cholesterolu, mono-, di- i triglicerydów, estrów cholesterolu, a także NEFA. Poprzez proste dodawanie można obliczyć poziom całkowitego cholesterolu i całkowitych lipidów, a także wyprowadzić współczynnik estryfikacji cholesterolu.

Okazało się, że w ostrym okresie wirusowego zapalenia wątroby liczba znacznie podwyższonych wskaźników peroksydacji lipidów w surowicy krwi gwałtownie wzrasta, a także zwiększa się supersłabe świecenie surowicy krwi. Stopień ekspresji wykrytych zaburzeń zależy bezpośrednio od ciężkości choroby.

Wysokie wskaźniki peroksydacji lipidów obserwuje się również podczas rozwoju hepatodystrofii, w okresie ostrego zmniejszenia wielkości wątroby. Podczas rozwoju śpiączki wątrobowej wskaźniki te u niektórych pacjentów wykazują tendencję do zmniejszania się. Jednocześnie, w okresie głębokiej śpiączki wątrobowej, intensywność chemiluminescencji gwałtownie spadła (3-krotnie w porównaniu do stanu przedśpiączkowego), a zawartość MDA, po pewnym zmniejszeniu, ponownie wzrosła, zbliżając się do wartości odnotowanych w ciężkich postaciach, na początku rozwoju martwicy wątroby. Te zmiany w fazie terminalnej martwicy wątroby są najwyraźniej związane z całkowitym rozpadem i zniszczeniem miąższu tego narządu. Procesy peroksydacji lipidów w wirusowym zapaleniu wątroby są nasilone na tle znacznych zmian w spektrum lipidowym surowicy krwi. W fazie ostrej we wszystkich postaciach choroby wzrasta zawartość triglicerydów, fosfolipidów, NEFA, beta-lipoprotein, wolnego cholesterolu przy jednoczesnym obniżeniu współczynnika estryfikacji cholesterolu.

Nasilenie tych zaburzeń, jak również wskaźniki peroksydacji, zależą bezpośrednio od nasilenia choroby. Jeśli w łagodnej postaci zawartość trójglicerydów, fosfolipidów, mono- i diglicerydów, wolnego cholesterolu i całkowitych lipidów wzrasta o 44-62%, to w umiarkowanej i ciężkiej postaci - o 70-135% w porównaniu z normą. Zawartość PEFA wzrasta jeszcze bardziej znacząco. W łagodnej postaci ich ilość przekracza normę 2,8-krotnie, a w ciężkiej postaci - 4,3-krotnie. Inną zależnością charakteryzuje się dynamika estrów cholesterolu; w łagodnej postaci ich zawartość mieści się w granicach normy, w ciężkiej postaci - poniżej normy o 40,2%. Poziom całkowitego cholesterolu nie koreluje z ciężkością choroby. We wszystkich formach wzrasta o 16-21%, głównie ze względu na wzrost frakcji wolnej, której zawartość w łagodnej formie wzrasta 1,6-krotnie, a w ciężkiej – 2,2-krotnie w stosunku do normy. Im cięższa forma choroby, tym bardziej maleje współczynnik estryfikacji cholesterolu.

Wraz z rozwojem masywnej martwicy wątroby gwałtownie spada zawartość beta-lipoprotein, estrów cholesterolu i triglicerydów przy jednoczesnym umiarkowanym spadku innych frakcji lipidowych, z wyjątkiem fosfolipidów i PEFA, których zawartość wzrasta jeszcze bardziej wraz z rozwojem śpiączki wątrobowej.

Porównując wskaźniki peroksydacji lipidów z widmem lipidowym surowicy krwi w dynamice choroby, zauważa się bezpośrednią korelację między intensywnością peroksydacji lipidów z jednej strony, a zawartością NEFA, mono- i diglicerydów, fosfolipidów, triglicerydów z drugiej strony, przy czym wskaźniki tych frakcji lipidowych są tym wyższe, im intensywniejsza jest luminescencja surowicy krwi i im wyższa jest zawartość MDA.

Wielu autorów zalicza również niedotlenienie do czynników nasilających procesy peroksydacji lipidów.

Podczas niedotlenienia dochodzi do częściowego zaburzenia struktury błony komórkowej, gromadzenia się zredukowanego żelaza i powstawania warunków sprzyjających wzmożonej peroksydacji lipidów.

Badania wykazały obecność niedotlenienia u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby. Natura niedotlenienia nie została ostatecznie ustalona. Przyjmuje się, że występuje rozwój niedotlenienia okrężnego z miejscowym zaburzeniem krążenia w wątrobie i niedotlenieniem tkanek z powodu spadku aktywności procesów utleniania-redukcji. MV Melk ustalił bezpośredni związek między stopniem zatrucia a ciężkością niedotlenienia.

Zjawiska niedotlenienia, gromadzenia się żelaza, nienasyconych kwasów tłuszczowych oraz wyraźne zmiany w spektrum lipidowym stwarzają niezbędne warunki do zwiększonej peroksydacji lipidów w wirusowym zapaleniu wątroby.

Nie mniej istotne w zwiększeniu peroksydacji lipidów mogą być zaburzenia układów antyoksydacyjnych - supresorów procesu. W warunkach fizjologicznych przeciwutleniacze zmniejszają intensywność peroksydacji lipidów. Niektórzy badacze wiążą właściwości antyoksydacyjne z pewnymi substancjami, takimi jak tokoferol, hormony steroidowe. Inni uważają, że właściwości antyoksydacyjne są nieodłącznie związane z sumą składników lipidowych, których wzajemne oddziaływanie prowadzi do zmiany właściwości antyoksydacyjnych.

Wykazano, że substancje bogate w grupy sulfhydrylowe (SH) mogą neutralizować szkodliwe działanie produktów peroksydacji lipidów. Jednak ten mechanizm neutralizacji toksycznych nadtlenków nie może wystąpić w wirusowym zapaleniu wątroby, ponieważ zawartość grup sulfhydrylowych w tej chorobie gwałtownie spada. Szczególnie niskie poziomy grup SH w surowicy krwi obserwuje się w przypadku masywnej martwicy wątroby zakończonej zgonem. W konsekwencji zwiększona peroksydacja lipidów i akumulacja toksycznych nadtlenków, które powodują uszkodzenie błon komórkowych w wirusowym zapaleniu wątroby, są związane ze spadkiem aktywności układów antyoksydacyjnych.

Przeprowadzone badania pozwoliły zatem na ustalenie istotnych zaburzeń metabolizmu lipidów w wirusowym zapaleniu wątroby, których istota polega na zwiększeniu zawartości NEFA, mono-, di- i triglicerydów oraz wolnego cholesterolu w surowicy krwi oraz nasilonych procesach peroksydacji lipidów. Zaburzenia te są proporcjonalne do nasilenia procesu patologicznego w wątrobie. Można przypuszczać, że w wyniku wniknięcia wirusa do komórek nabłonkowych wątroby i jego późniejszej interakcji z substratami komórki zachodzą reakcje rodników łańcuchowych, pełniąc rolę inicjatorów peroksydacji lipidów - najważniejszych składników błon komórkowych. Powstałe w tym przypadku grupy hydroksylowe powodują powstawanie „dziur” w barierze hydrofobowej błony biologicznej. Przede wszystkim zwiększa się przepuszczalność błon dla jonów wodoru, potasu, sodu i wapnia. Komórki tracą substancje biologicznie czynne, w tym enzymy. Potencjał biologiczny hepatocytu maleje. Aktywowane są proteinazy lizosomalne, co może być końcowym etapem obumierania miąższu wątroby.

Enzymy proteolityczne lizosomów i zespół autolizy

Lizosomy zawierają ponad 60 enzymów hydrolitycznych (w tym katepsyny A, B, D, C), zdolnych do rozkładania biologicznie aktywnych związków wszystkich głównych klas i w ten sposób powodowania śmierci komórki. Jednak obecnie dominującym poglądem jest, że lizosomy są „workiem” zawierającym wszystko, co niezbędne do życia komórki.

Wewnątrzkomórkowa proteoliza odgrywa ważną rolę w reakcjach immunologicznych, syntezie i rozkładzie substancji fizjologicznie czynnych. Na przykład wykazano, że hydrolazy kwasowe uczestniczą w tworzeniu izoform niektórych enzymów, a także substancji hormonalnych o charakterze białkowym (tyroksyny, insuliny itp.). Reakcje zachodzące w lizosomach w warunkach fizjologicznych można scharakteryzować jako ograniczoną autolizę, która jest integralną częścią ciągłego procesu odnowy komórek. Uzyskano wiele danych na temat roli lizosomów i enzymów lizosomalnych w przyspieszaniu procesów złuszczania i lizy funkcjonalnie nieodpowiednich komórek. Energia i materiał plastyczny uwalniane w tym procesie są wykorzystywane do budowy nowych struktur komórkowych. W ten sposób lizosomy „oczyszczają drogę” do regeneracji wewnątrzkomórkowej, uwalniając komórkę od produktów rozpadu. Strukturalna izolacja hydrolaz kwasowych wewnątrz lizosomów ma duże znaczenie biologiczne, ponieważ zapewnia fizjologiczną ochronę białek wewnątrzkomórkowych przed destrukcyjnym działaniem ich własnych enzymów. Obecność inhibitorów proteolizy w komórce zapewnia dodatkową ochronę. Obecnie znane są inhibitory katepsyn B, C, D i innych enzymów proteolitycznych.

PH środowiska, stężenie jonów wapnia i sodu mogą odgrywać główną rolę. Hydrolazy lizosomalne są szczególnie łatwo aktywowane, gdy pH przesuwa się w stronę kwaśną, ponieważ w kwaśnym środowisku nie tylko hydrolazy są aktywowane, ale także promuje to denaturację substratów białkowych, ułatwiając tym samym ich rozkład przez enzymy lizosomalne. Stan błon lizosomalnych jest szczególnie ważny dla aktywacji hydrolaz lizosomalnych. Przy zwiększonej przepuszczalności tych ostatnich lub w przypadku ich pęknięcia kontakt między enzymami i substratami może być szczególnie łatwy. W takim przypadku kwaśne hydrolazy mogą dyfundować do cytoplazmy i powodować hydrolityczny rozpad komórek. Można założyć, że podobne warunki powstają w wirusowym zapaleniu wątroby, zwłaszcza w przypadkach, którym towarzyszy masywna martwica wątroby.

Przeprowadzone badania pozwoliły na ujawnienie bardzo istotnych przesunięć w układzie aktywności proteolitycznej i antyproteolitycznej surowicy krwi w wirusowym zapaleniu wątroby u dzieci. Istotą tych przesunięć jest to, że w ostrym okresie choroby następuje regularny wzrost aktywności kwaśnej RNazy, leucynowej aminopeptydazy, katepsyn D, C i w mniejszym stopniu katepsyn B. Jednocześnie aktywność ich inhibitora - a2-makroglobuliny - wykazuje wyraźną tendencję do spadku.

Odnotowane zmiany są bardziej widoczne w ciężkich postaciach choroby niż w łagodnych. W miarę jak objawy kliniczne choroby się zmniejszają, a wydolność czynnościowa wątroby powraca, aktywność enzymów lizosomalnych spada, podczas gdy aktywność a2-makroglobuliny wzrasta, zbliżając się do wartości prawidłowych w okresie rekonwalescencji, ale tylko w łagodnych postaciach choroby.

Zwiększona aktywność enzymów lizosomalnych wskazuje na gwałtowny wzrost przepuszczalności błon lizosomów - „magazynowania” enzymów proteolitycznych. Stwarza to warunki do destrukcyjnego działania enzymów na miąższ wątroby dotknięty wirusem. Jednak w przypadkach występujących bez masywnej martwicy destrukcyjne działanie hydrolaz lizosomalnych jest ograniczone przez zachowaną organizację strukturalną komórki i najwyraźniej brak optymalnych warunków środowiskowych (pH, stężenie K+, Ca2+, Na2+ itp.), a także hamujący wpływ układów hamujących.

W martwicy masywnej i submasywnej, spowodowanej głębokimi procesami dystroficznymi w miąższu wątroby, synteza inhibitora proteinazy lizosomalnej, a2-makroglobuliny, jest szczególnie gwałtownie zmniejszona i obserwuje się przesunięcie pH w stronę kwaśną, powstają optymalne warunki do aktywacji i uwalniania kwaśnych hydrolaz z wakuoli lizosomalnych. Końcową fazą ich działania może być autoliza miąższu wątroby.

We wczesnych stadiach nekrobiozy, w okresie „żywej komórki” – „martwej komórki”, dochodzi do nasilenia procesów autolitycznych zarówno ze względu na wzrost „atakowalności” białek przez enzymy, jak i w wyniku wzrostu aktywności enzymów proteolitycznych. Przy głębszej nekrobiozie (głównie w okresie „martwej komórki” – „nekrotycznej komórki”) aktywność enzymów proteolitycznych spada ze względu na ich własny rozpad, ponadto zdolność proteinaz do oddziaływania na białka jest gwałtownie zmniejszona, ponieważ zachodzi koagulacja białek i mogą powstawać stabilne, słabo rozpuszczalne związki. Oczywiste jest, że w wirusowym zapaleniu wątroby zachodzą złożone interakcje między procesami nekrobiozy, koagulacji i proteolizy. Nekrobioza i proteoliza w komórkach najwyraźniej rozwijają się równocześnie, wzmacniając się wzajemnie. W tym przypadku enzymy proteolityczne mogą prawdopodobnie zmieniać stan fizykochemiczny struktur komórkowych, powodując ich degenerację, a to z kolei przyczynia się do zwiększonej proteolizy. Tworzy się błędne koło – hepatocyt staje się „ofiarą” własnych układów proteolitycznych.

Istotne wnioski wynikają z analizy wyników oznaczania aktywności trypsynopodobnych proteinaz we krwi,

W wirusowym zapaleniu wątroby, w ostrym okresie choroby, aktywność trypsynopodobnych proteinaz jest niższa niż normalnie, a w ciężkich postaciach choroby w ogóle jej nie stwierdza się. Spadek aktywności trypsynopodobnych proteinaz można wytłumaczyć szczególnie gwałtownym wzrostem zawartości ich inhibitora w surowicy krwi - 1-antytrypsyny, której aktywność w łagodnych postaciach przekracza normę o 0,5-2 razy, a w ciężkich - o 2-3 razy.

W miarę ustępowania objawów klinicznych wirusowego zapalenia wątroby i normalizacji prób wątrobowych aktywność inhibitora trypsynopodobnych proteinaz maleje, podczas gdy aktywność enzymów proteolitycznych surowicy wzrasta, zbliżając się do normy. Całkowita normalizacja trypsynopodobnych proteinaz następuje w 15–20. dniu choroby, niezależnie od jej nasilenia, a ich inhibitora – w 25–30. dniu choroby i tylko w łagodnych postaciach.

U chorych na piorunujące zapalenie wątroby w okresie przedśpiączkowym, a zwłaszcza śpiączkowym, aktywność trypsynopodobnych proteinaz zaczyna gwałtownie wzrastać, podczas gdy aktywność inhibitora gwałtownie spada.

Wzrost aktywności a1-antytrypsyny w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu B skłonni jesteśmy uważać za reakcję ochronną, mającą na celu zahamowanie aktywności trypsynopodobnych proteinaz - trypsyny, kalikreiny, plazminy itp. Stanowisko to potwierdzają niskie poziomy aktywności proteinaz surowicy w postaciach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich, którym nie towarzyszy martwica wątroby.

Inny obraz obserwuje się u pacjentów z masywną martwicą wątroby, rozwojem śpiączki wątrobowej i późniejszym zgonem. W tych przypadkach gwałtownemu spadkowi aktywności inhibitora towarzyszy równie gwałtowny wzrost aktywności trypsynopodobnych proteinaz we krwi, co stwarza optymalne warunki dla ich patologicznego działania. Wiadomo, że wzrost aktywności trypsynopodobnych proteinaz prowadzi do zwiększonego powstawania ich prekursorów - biologicznie czynnych substancji kinin (bradykinina, kalidyna), które gwałtownie zwiększają przepuszczalność ściany naczyniowej, obniżają ciśnienie krwi i diurezę, powodują ból, astmę i kołatanie serca. Istnieją wszelkie powody, aby sądzić, że kininy aktywowane przez enzymy proteolityczne we krwi odgrywają ważną rolę w patogenezie śpiączki wątrobowej, a zwłaszcza w genezie zespołu krwotocznego w wirusowym zapaleniu wątroby. Tak więc w wyniku zwiększonej przepuszczalności błon lizosomów w ostrym okresie wirusowego zapalenia wątroby, aktywność tkankowych kwaśnych proteinaz - RNazy - gwałtownie wzrasta w surowicy krwi. aminopeptydaza leucynowa (LAP), katepsyny B i C. W przypadku korzystnego przebiegu wirusowego zapalenia wątroby, destrukcyjne działanie proteinaz jest ograniczone przez zachowaną organizację strukturalną hepatocytów, wystarczającą produkcję a1-antytrypsyny i a2-makroglobuliny oraz, ewentualnie, brak optymalnych warunków środowiskowych (pH, stężenie jonów itp.).

W postaci złośliwej, w wyniku głębokich procesów destrukcyjnych w miąższu wątroby, zaburzenia organizacji struktur subkomórkowych i gwałtownego spadku zawartości inhibitorów proteolizy, powstają optymalne warunki do uwalniania kwaśnych hydrolaz z wakuoli lizosomalnych i ich destrukcyjnego wpływu na substraty białkowe wewnątrz hepatocytów. W pewnym stopniu ułatwia to przesunięcie pH na stronę kwaśną, gromadzenie jonów sodu i wapnia w hepatocytach. Końcową fazą działania hydrolaz lizosomalnych u chorych na piorunujące zapalenie wątroby jest autoliza miąższu wątroby z rozpadem własnych białek na prostsze substancje - aminokwasy i peptydy. Klinicznie objawia się to zmniejszeniem wielkości wątroby i masy miąższu wątroby, gwałtownym wzrostem objawów zatrucia i rozwojem śpiączki wątrobowej. Spadek aktywności enzymów lizosomalnych do zera w wyniku ostrego zmniejszenia się wielkości wątroby w okresie głębokiej śpiączki wątrobowej wskazuje na całkowite zniszczenie aparatu lizosomalnego hepatocytu i następujące po nim ustanie jego aktywności funkcjonalnej.

Wydaje się, że to jest główne znaczenie patogenetyczne hydrolaz lizosomalnych w wirusowym zapaleniu wątroby, któremu towarzyszy masywna lub submasywna martwica wątroby.

Rola odporności komórkowej w patogenezie masywnej martwicy wątroby

Wiadomo, że odpowiedzi immunologiczne komórek mają istotne znaczenie w określaniu przebiegu wirusowego zapalenia wątroby. Zasugerowano, że w wyniku uszkodzenia komórek wątroby przez wirus i ich reorganizacji w celu syntezy białek wirusowych, dochodzi do reakcji autoimmunologicznych przeciwko komórkom wątroby, przy czym proces patologiczny rozwija się jako nadwrażliwość typu opóźnionego z przewagą reakcji autoimmunologicznych komórek. Istotą tej ostatniej jest to, że w wyniku interakcji wirusa i hepatocytów na powierzchni tych ostatnich pojawiają się antygeny indukowane przez wirusa; limfocyty T, które rozpoznają te nowe determinanty, niszczą zakażone hepatocyty. Wirus jest uwalniany z komórek i z kolei zakaża inne hepatocyty. W konsekwencji komórki wątroby są uwalniane od wirusa kosztem własnej śmierci. Ponadto w wyniku stymulacji limfocytów T przez uszkodzone hepatocyty dochodzi do aktywacji limfocytów B, które reagują na antygeny powierzchniowe hepatocytów, w tym na lipoproteinę specyficzną dla wątroby. Następuje synteza przeciwciał przeciwko temu makrolipoproteinie, uważanemu za normalny składnik nienaruszonych błon hepatocytów. Przeciwciała te, docierając do wątroby, wiążą się z powierzchnią hepatocytów. Ponieważ najbardziej prawdopodobnym mechanizmem prowadzącym do martwicy jest wiązanie dopełniacza, zakłada się również aktywację komórek K. Zgodnie z tymi koncepcjami proces patologiczny w ciężkich postaciach wirusowego zapalenia wątroby jest powodowany nie tyle przez replikację i cytotoksyczne działanie wirusa, co przez reakcję komórek immunokompetentnych na determinanty antygenowe.

HM Veksler i in. badali cytotoksyczną funkcję limfocytów na modelu regenerujących hepatocytów z hodowanego eksplantatu biopsji tkanki wątroby od pacjentów z zapaleniem wątroby typu B (1973). Badania wykazały wyraźny cytotoksyczny wpływ limfocytów na komórki wątroby u 55% pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby i u 67% pacjentów z marskością wątroby. Ponadto, surowica krwi bogata w HBsAg i oczyszczony preparat HBsAg stymulowały proliferację komórek w hodowlach biopsji tkanki wątroby i dróg żółciowych.

Na podstawie wyników tych badań hepatolodzy zaczęli uważać, że najważniejszym, jeśli nie decydującym, czynnikiem w rozwoju masywnej martwicy wątroby jest aktywność komórek immunokompetentnych w stosunku do immunogennych determinantów antygenowych wirusa. W konsekwencji wirusowe zapalenie wątroby, w tym jego ciężkie postacie, można uznać za chorobę immunologiczną wywołaną reakcją komórek immunokompetentnych. Należy założyć, że u pacjentów z masywną martwicą wątroby w hepatocytach dominują szczególnie aktywne, pełnoprawne cząsteczki wirusa. Zgodnie z tym punktem widzenia głównym mechanizmem rozwoju martwicy wątroby jest immunocytoliza, powodująca śmierć masy miąższu wątroby. Ponieważ u większości pacjentów z zapaleniem wątroby stwierdza się objawy uczulenia na lipoproteinę specyficzną dla wątroby, mechanizm uczulenia na antygen błony komórkowej wątroby zaczęto uważać za główny proces autoimmunologiczny wspólny dla wszystkich typów choroby i najprawdopodobniej staje się przyczyną długotrwałego uszkodzenia wątroby.

Jednak pomimo tych danych wielu hepatologów jest ostrożnych w interpretacji uzyskanych wyników w odniesieniu do cytotoksyczności. Faktem jest, że zjawisko cytotoksyczności limfocytów jest procesem powszechnie występującym i niekoniecznie należy je uważać za wiodące ogniwo w patogenezie choroby. Należy również wziąć pod uwagę fakt, że u zmarłych pacjentów z piorunującą masywną martwicą wątroby masywnego nacieku limfocytarnego nie można wykryć podczas sekcji zwłok ani podczas badania morfologicznego; jednocześnie ujawniają się ciągłe pola martwiczego nabłonka wątroby bez resorpcji i agresji limfomonocytarnej.

Wyniki badania wykazały, że w ostrym okresie zapalenia wątroby typu B we krwi wykrywa się zarówno powierzchniowy antygen HBs, jak i antygen E, związany z wewnętrzną błoną wirusa. Krążenie antygenu E jest krótkotrwałe (w ciągu pierwszych 2 tygodni choroby), a później pojawiają się przeciwciała - anty-HBE. Ogólnie rzecz biorąc, składniki e-układu, czyli HBeAg i anty-HBe, wykryto u 33,3% badanych. Krążenie HBsAg we krwi okazało się dłuższe (średnio 31 dni); jednocześnie miana HBsAg u pacjentów z umiarkowaną postacią były wyższe niż u pacjentów z łagodną postacią. Przeciwciał przeciwko HBsAg nie wykryto. W przypadku złośliwej odmiany zapalenia wątroby większość badanych pod kątem e-systemu na samym początku choroby wykazała pojawienie się we krwi wraz z HBeAg i HBsAg, ale w miarę rozwoju stanu przedśpiączkowego i śpiączki antygeny wirusa nie są już wykrywane we krwi. Na tle krążenia składników wirusowych obserwuje się zmiany w stosunkach ilościowych subpopulacji limfocytów w dynamice zapalenia wątroby typu B. Tak więc w pierwszej i drugiej dekadzie choroby, czyli w szczytowym momencie choroby, poziom E-POC we wszystkich postaciach choroby znacząco spada zarówno w procentach, jak i w wartościach bezwzględnych. W czwartej dekadzie, przy postaciach łagodnych i umiarkowanych, ilość E-POC wzrasta do wartości prawidłowej, przy ciężkiej postaci choroby zawartość E-POC w tym okresie nie uległa jeszcze normalizacji i wynosi 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 komórek/mm3 ⁾. Zawartość komórek B niezawodnie wzrasta w szczytowym okresie zapalenia wątroby tylko w łagodnej postaci i waha się w granicach normy w umiarkowanych i ciężkich postaciach. W okresie wczesnej rekonwalescencji u pacjentów z ciężką postacią zawartość komórek B wzrasta do 525,4±98,9 komórek/mm3 ^wobec 383,9+33,2 komórek/mm3 ^w szczytowym okresie choroby (p<0,05 g). Ogólnie dynamika zawartości komórek B charakteryzowała się niewielkimi wahaniami w trakcie cyklicznego przebiegu choroby, w porównaniu z dynamiką u zdrowych dzieci. Zawartość limfocytów, które nie mają receptorów dla komórek T i B (komórek null) w szczytowym okresie zapalenia wątroby przekracza normę ponad 2-krotnie we wszystkich postaciach choroby. W okresie wczesnej rekonwalescencji poziom komórek null pozostaje znacząco podwyższony w łagodnych i ciężkich postaciach choroby.

Zawartość limfocytów T, które odgrywają rolę regulacyjną w relacji między komórkami TT, komórkami T i B (komórkami TM i TG), w niewielkim stopniu zależy od ciężkości choroby. Cechą charakterystyczną było zmniejszenie liczby komórek TM w postaciach łagodnej i umiarkowanej średnio 1,5-krotnie w stosunku do normy, wynoszące 22,7+3,1% (norma 36,8±1,2%). Frakcje komórek TG pozostają niezmienne w trakcie choroby: poziom w szczytowym okresie choroby wynosi 10,8±1,8% (norma 10,7+0,8%).

Odpowiedź limfocytów na uniwersalny stymulator mitogenny PHA u chorych z ostrym cyklicznym przebiegiem zapalenia wątroby typu B pozostaje zbliżona do normy; liczba dojrzałych limfocytów T w szczytowym okresie choroby wynosi 57,2±3,6% przy normie 62,0±2%.

Specyficzna reaktywność limfocytów T na stymulację HBsAg wzrasta wraz z powrotem do zdrowia: częstość pozytywnych wyników RTML wzrasta z 42% w pierwszych dwóch tygodniach choroby do 60% w 4 tygodniu. Średni wskaźnik migracji wynosi 0,75±0,05 (norma 0,99+0,03). W rezultacie swoiste uczulenie na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B wykrywa się u 86% pacjentów. Podczas badania kontrolnego w 3–9 miesiącu po ostrym zapaleniu wątroby typu B, u połowy ozdrowieńców utrzymuje się zahamowanie migracji leukocytów podczas stymulacji in vitro HBsAg.

W porównaniu z łagodnymi postaciami choroby, w postaciach złośliwych reakcje odporności komórkowej i humoralnej u pacjentów mają szereg charakterystycznych cech. Tak więc zawartość E-POC, która jest dość niska w stanie przedśpiączkowym, charakteryzuje się stałym spadkiem i w okresie śpiączki jest prawie 2 razy niższa niż normalnie, podczas gdy liczba komórek B jest 2 razy wyższa niż normalnie. Zawartość ilościowa subpopulacji aktywnych E-POC i stabilnych E-POC zmienia się niewiele zarówno w dynamice choroby, jak i w porównaniu z liczbą u zdrowych pacjentów. Równolegle ze spadkiem liczby komórek T liczba komórek null wzrasta 3-krotnie w stosunku do normy. W złośliwym zapaleniu wątroby, w okresie rozwoju masywnej martwicy wątroby, a zwłaszcza śpiączki wątrobowej, dochodzi do całkowitej niezdolności limfocytów do przejścia transformacji blastycznej pod wpływem fitohemaglutyniny, endotoksyny gronkowcowej i HBsAg. Ze względu na ich gorszą funkcję można wnioskować, że w wirusowym zapaleniu wątroby, zwłaszcza w postaci złośliwej, dochodzi do poważnych uszkodzeń limfocytów.

Przedstawione dane wskazują na istotne zaburzenia w komórkowym powiązaniu odporności u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby, którym towarzyszy masywna martwica wątroby. Charakter wykrytych zaburzeń pozostaje niejasny. Mogą one wskazywać na defekt w komórkowym powiązaniu odporności u pacjentów ze złośliwymi postaciami wirusowego zapalenia wątroby, ale bardziej prawdopodobne jest, że zmiany te występują w wyniku uszkodzenia immunokompetentnych komórek krwi obwodowej przez toksyczne metabolity. W związku z tym pojawia się pytanie: w jaki sposób zdegenerowanie zmienione limfocyty z patologicznie zmienionymi błonami, niezdolne do transformacji blastycznej i migracji, przy tak gwałtownym ich ilościowym spadku, wywierają destrukcyjny wpływ na miąższ wątroby, aż do jego całkowitej martwicy i lizy. Dlatego hipoteza agresji autoimmunologicznej z udziałem komórek immunokompetentnych wymaga dalszych pogłębionych badań.

Rola autoprzeciwciał w patogenezie martwicy wątroby w wirusowym zapaleniu wątroby

Współczesne poglądy na temat autoimmunologicznego charakteru uszkodzenia wątroby opierają się na bardzo częstym wykrywaniu przeciwciał przeciwnarządowych w wirusowym zapaleniu wątroby. Wielu autorów uważa, że autoprzeciwciała są częściej wykrywane w ciężkich postaciach choroby.

Jednak samo wykrycie przeciwciał przeciwnarządowych krążących we krwi nie przesądza jeszcze o ich rzeczywistej roli w patogenezie choroby. Bardziej obiecujące pod tym względem są metody badania zmian immunomorfologicznych bezpośrednio w tkance wątroby. W jednej z pierwszych prac nad immunopatochemicznym badaniem tkanki wątroby w zapaleniu wątroby zastosowano przeciwciała znakowane barwnikami fluorescencyjnymi przeciwko ludzkiej y-globulinie. Wykazano, że w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby komórki zawierające y-globulinę stale znajdują się w tkance wątroby, zlokalizowane głównie w traktach wrotnych i zatokach wewnątrz zrazików. Według F. Paronetto (1970) komórki syntetyzujące y-globuliny nie są związane z wirusem; ich liczba jest powiązana ze stopniem zniszczenia tkanki wątroby. Wyniki tych badań zostały potwierdzone głównie pracami z ostatnich lat, w których zastosowano znakowane monowalentne surowice zawierające przeciwciała przeciwko IgA, IgG, IgM.

Aby ustalić rolę autoagresji w rozwoju masywnej martwicy wątroby u dzieci, przeprowadzono badania histochemiczne i immunofluorescencyjne tkanki wątroby u 12 dzieci, które zmarły w śpiączce wątrobowej (8 z nich miało masywną martwicę wątroby, 2 miało martwicę submasywną, a 2 miało podostre aktywne olbrzymiokomórkowe zapalenie wątroby). Oprócz powszechnie akceptowanych metod badań morfologicznych i histochemicznych zastosowano bezpośrednią wersję metody Coonsa.

Czynniki odporności humoralnej (immunoglobuliny i autoprzeciwciała) badano u 153 pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby. Ciężką postać choroby stwierdzono u 12, umiarkowaną u 48, łagodną u 80; 13 dzieci cierpiało na wirusowe zapalenie wątroby w postaci utajonej lub żółtaczkowej.

W dynamice choroby wielokrotnie wykonywano oznaczenie krążących przeciwciał przeciwnarządowych. W tych samych surowicach badano poziom IgA i IgM.

Przeciwciała narządowe przeciwko wątrobie i mięśniom gładkim jelit oznaczano w reakcji PGA według Boydena, zawartość immunoglobulin - metodą prostej dyfuzji promieniowej w agarze. Opracowanie statystyczne wyników przeprowadzono przy użyciu wielokanałowego systemu dla pojedynczych i wielokrotnych reakcji serologicznych, uwzględniając wyniki ujemne.

Zastosowana przez nas metoda przetwarzania statystycznego opiera się na logarytmicznie normalnym rozkładzie miana przeciwciał; numery porządkowe rozcieńczeń w serii probówek są rozłożone zgodnie z prawem normalnym. Uśrednianie w serii przeprowadzono po ustaleniu położenia probówki z oceną reakcji 2+ w każdym rzędzie i uwzględnieniu wyników ujemnych, dzięki czemu cały materiał był objęty przetwarzaniem.

Niezawodność różnicy między wysokością miana przeciwciał w różnych grupach pacjentów obliczono przy użyciu kryterium Studenta. Korelację między mianami przeciwciał przeciwtkankowych a zawartością immunoglobulin w surowicach określono na komputerze przy użyciu standardowego programu.

Wyniki badań wykazały, że u zdrowych osób przeciwciała przeciwnarządowe w mianie 1:16 i wyższym są wykrywane rzadko; przeciwciała przeciwko tkance wątroby wykryto u 2 z 20 osób, przeciwciała przeciwko tkance nerek u 2 osób, a przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim jelit u 1 osoby. Spośród pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby przeciwciała przeciwko tkance wątroby w mianie diagnostycznym (1:16) i wyższym wykryto u 101 (66%) ze 153 osób, przeciwciała przeciwko tkance nerek u 13 (21,7%) ze 60 osób, a przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim jelit u 39 (26,4%) ze 144 osób. Przeciwciała przeciwko tkance wątroby u pacjentów z umiarkowaną i łagodną postacią choroby występowały z mniej więcej taką samą częstością (odpowiednio u 36 z 48 i 52 z 80 osób), a znacznie rzadziej u pacjentów z ciężką postacią (u 4 z 12).

W cyklicznym przebiegu wirusowego zapalenia wątroby krzywa miana przeciwciał przeciwwątrobowych w łagodnych i umiarkowanych postaciach choroby wykazywała wyraźny wzrost w okresie spadku objawów klinicznych i biochemicznych choroby. Krzywa miana przeciwciał mięśni gładkich powtórzyła poprzednią krzywą, ale na niższym poziomie. Rysunek pokazuje, że wraz ze wzrostem ciężkości choroby miana przeciwciał narządowych znacznie spadają, a najniższe miana przeciwciał występowały w ciężkiej postaci wirusowego zapalenia wątroby. U pacjentów z postacią złośliwą miana przeciwciał przeciwko tkance wątrobowej były szczególnie niskie, a w okresie głębokiej śpiączki wątrobowej nie wykryto autoprzeciwciał.

Poniższe wyniki uzyskano w wyniku jednoczesnego badania poziomu immunoglobulin w surowicy krwi.

W ciężkich postaciach choroby, w szczytowym momencie objawów klinicznych, obserwowano umiarkowany wzrost (1,5-1,8 razy w stosunku do normy) stężenia immunoglobulin wszystkich klas, przy zawartości IgM równej 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, IgA - 1,35±0,12 g/l. W okresie wczesnej rekonwalescencji spadek poziomu IgM był statystycznie istotny. Utrzymywało się podwyższone stężenie IgA i IgG.

U chorych z postacią złośliwą, w okresie głębokiej śpiączki wątrobowej, stężenie immunoglobulin miało tendencję spadkową i wynosiło średnio 1,58 w porównaniu do 2,25 g/l w okresie przedśpiączkowym.

Wyniki analizy korelacyjnej miana przeciwciał przeciwwątrobowych i immunoglobulin pozwoliły na ustalenie wysokiej korelacji pomiędzy przeciwciałami wątrobowymi i IgM (współczynniki korelacji odpowiednio 0,9 i 0,8).

Ponieważ w wirusowym zapaleniu wątroby wykrywane są autoprzeciwciała (przeciwciała przeciwtkankowe, przeciwciała przeciwko składnikom komórkowym, czynnikowi reumatoidalnemu itp.), całkowita pula immunoglobulin może również obejmować przeciwciała przeciwko tkankom i komórkom gospodarza. Wiadomo również, że w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim, które powstają, są przeciwciałami IgM, więc możliwe jest, że niższy poziom IgM u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B jest tłumaczony niską zawartością przeciwciał przeciwnarządowych w surowicy krwi. U pacjentów z postacią złośliwą, u których nie wykryto autoprzeciwciał lub oznaczono je w niskich mianach, ich zawartość zmniejszyła się wraz z rozwojem głębokiej śpiączki wątrobowej.

Tak więc dane badawcze potwierdzają możliwość reakcji autoimmunologicznych w wirusowym zapaleniu wątroby u dzieci. Udział autoprzeciwciał w patogenezie martwicy wątroby jest pośrednio potwierdzony spadkiem miana krążących autoprzeciwciał w cięższych postaciach choroby, zwłaszcza u pacjentów z postacią złośliwą. Najwyraźniej głębokość uszkodzenia wątroby w wirusowym zapaleniu wątroby koreluje ze stopniem fiksacji przeciwciał na narządzie. Wyższe miana przeciwciał wątrobowych i mięśni gładkich w łagodnych postaciach wirusowego zapalenia wątroby mogą odzwierciedlać niski stopień ich fiksacji.

Badania przeprowadzone metodą przeciwciał fluorescencyjnych wskazują również na udział wątroby w procesie immunopatologicznym w wirusowym zapaleniu wątroby. U wszystkich pacjentów, którzy zmarli z powodu masywnej i submasywnej martwicy wątroby, w tkance wątroby, śledzionie i węzłach chłonnych stwierdzono obecność immunoglobulin - komórek. Komórki te były zlokalizowane zarówno pojedynczo, jak i w grupach wokół pozostałych hepatocytów, a także w strefach centralnych i pośrednich opróżnionych z komórek wątroby. Charakterystyczne jest, że komórki zawierające IgA, IgG i IgM były mniej więcej równe pod względem liczby. Wykryto również grupy świecących hepatocytów z utrwalonymi na ich powierzchni immunoglobulinami.

Na podstawie danych literaturowych wskazujących, że wątroba w okresie postnatalnym w normalnych warunkach nie uczestniczy w immunogenezie i nie zawiera komórek plazmatycznych i nie produkuje immunoglobulin, można uznać, że w postaci złośliwej wątroba jest włączona w proces immunopatologiczny i że specyficzna luminescencja grup hepatocytów jest najwyraźniej spowodowana tworzeniem kompleksów antygen-przeciwciało. Wiadomo, że dopełniacz lub niektóre jego składniki, gdy są utrwalone na kompleksie antygen-przeciwciało, powodują szereg procesów patologicznych, które przyczyniają się do martwicy (wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi, agregacja leukocytów z zaburzeniem integralności ich błon i późniejszym uwolnieniem enzymów hydrolitycznych lizosomów, uwalnianiem histaminy itp.). Możliwy jest również bezpośredni szkodliwy wpływ utrwalonych przeciwciał na hepatocyty.

Tak więc kompleksowe badanie procesów immunologicznych u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby sugeruje, że w odpowiedzi na liczne antygeny powstające podczas rozpadu autolitycznego, przeciwciała przeciwnarządowe, najprawdopodobniej IgM, gromadzą się w surowicy krwi pacjentów. Ponieważ miano przeciwciał przeciwnarządowych zmniejsza się wraz ze wzrostem ciężkości choroby, a kompleksy antygen-przeciwciało są znajdowane w skrawkach wątroby leczonych monowalentnymi surowicami anty-IgM, IgA i Ig-fluorescencyjnymi, można założyć, że autoprzeciwciała są utrwalane w tkance wątroby w wirusowym zapaleniu wątroby. Proces ten jest szczególnie intensywny w ciężkich postaciach choroby. Utrwalone autoprzeciwciała są zdolne do pogłębiania procesu patologicznego w wątrobie. Prawdopodobnie tutaj ujawnia się rola przeciwciał narządowych w patogenezie martwicy wątroby w wirusowym zapaleniu wątroby.

Hipoteza patogenezy masywnej martwicy wątroby w wirusowym zapaleniu wątroby

Wyniki kompleksowych badań procesów peroksydacji lipidów, markerów, hydrolaz lizosomalnych w połączeniu z ich inhibitorami, statusu immunologicznego i zmian autoimmunologicznych pozwalają przedstawić patogenezę martwicy wątroby w następujący sposób.

Wirusy zapalenia wątroby, ze względu na swój tropizm do komórek nabłonka wątroby, wnikają do hepatocytu, gdzie w wyniku interakcji z biologicznymi makrocząsteczkami (ewentualnie ze składnikami błon siateczki śródplazmatycznej zdolnymi do uczestniczenia w procesach detoksykacji, analogicznie do innych czynników uszkadzających, jak wykazano w odniesieniu do czterochlorku węgla), powstają wolne rodniki, które działają jako inicjatory peroksydacji lipidów błon komórkowych. Gwałtowny wzrost peroksydacji lipidów prowadzi do zmiany organizacji strukturalnej składników lipidowych błon z powodu tworzenia grup hydroperoksydowych, co powoduje pojawienie się „dziur” w barierze hydrofobowej błon biologicznych i w konsekwencji wzrost ich przepuszczalności. Substancje biologicznie czynne mogą przemieszczać się wzdłuż gradientu stężeń. Ponieważ stężenie enzymów wewnątrz komórek jest dziesiątki, a nawet kilka tysięcy razy wyższe niż w przestrzeni pozakomórkowej, w surowicy krwi wzrasta aktywność enzymów o funkcjach cytoplazmatycznych, mitochondrialnych, lizosomalnych i innych. lokalizacji, co pośrednio wskazuje na zmniejszenie ich stężenia w strukturach wewnątrzkomórkowych, a w konsekwencji na zmniejszony reżim bioenergetyczny przemian chemicznych. Zastąpienie wewnątrzkomórkowego potasu jonami sodu i wapnia zwiększa rozpady fosforylacji oksydacyjnej i sprzyja rozwojowi kwasicy wewnątrzkomórkowej (gromadzenie jonów H).

Zmieniona reakcja środowiska w hepatocytach i zaburzenie organizacji strukturalnej błon subkomórkowych prowadzi do aktywacji i uwolnienia kwaśnych hydrolaz (RNAzy, DNAzy, katepsyn itp.) z wakuoli lizosomalnych. W pewnym stopniu ułatwia to zmniejszenie aktywności inhibitorów proteinaz - a2-makroglobuliny i a1-antytrypsyny. Działanie enzymów proteolitycznych ostatecznie prowadzi do rozpadu komórek wątroby z uwolnieniem składników białkowych. Mogą one działać jako autoantygeny i wraz z wirusem hepatotropowym stymulować powstawanie swoistych przeciwciał przeciwwątrobowych zdolnych do atakowania miąższu wątroby. Może to stać się końcowym etapem w wystąpieniu nieodwracalnych zmian w miąższu wątroby. Kwestia uwrażliwienia limfocytów T i B oraz ich udziału w patogenezie masywnej martwicy wątroby wymaga dalszych badań.

Produkty peroksydacji lipidów, które obecnie udowodniono, że kontrolują przepuszczalność błon komórkowych, wyzwalają proces patologiczny. Wyniki badań wykazały gwałtowny wzrost procesów peroksydacji od pierwszych dni wirusowego zapalenia wątroby.

Hipotezę o roli peroksydacji lipidów i śmierci komórek w ogóle wysunęli i uzasadnili Yu. A. Vladimirov i AI Archakov (1972). Zgodnie z tą hipotezą, w warunkach wystarczającego dostępu tlenu, każdy rodzaj uszkodzenia tkanki na pewnym etapie obejmuje łańcuchowe utlenianie rodników lipidów, a to uszkadza komórkę z powodu gwałtownego naruszenia przepuszczalności błon komórkowych i inaktywacji ważnych enzymów i procesów. Wśród konsekwencji nadmiernego tworzenia nadtlenków lipidów, według autorów, istotne znaczenie może mieć gromadzenie się Ca2+ w komórkach, wczesne odsprzęganie fosforylacji oksydacyjnej i aktywacja hydrolaz lizosomalnych.

Badania wykazały, że w przypadku wirusowego zapalenia wątroby dochodzi do gwałtownego wzrostu aktywności hydrolaz kwasowych i obserwuje się naturalny ruch elektrolitów wzdłuż gradientu stężeń.

W zaproponowanej hipotezie patogenezy martwicy wątroby bezpośrednią przyczyną obumierania hepatocytów we wczesnych stadiach choroby są zdysocjowane reakcje fosforylacji oksydacyjnej. Proces ten zachodzi przy udziale hydrolaz lizosomalnych i najprawdopodobniej ma ograniczony charakter w początkowym stadium z autolitycznym rozpadem pojedynczych hepatocytów i uwolnieniem kompleksów antygenowych. Jednak później proces nabiera charakteru lawinowego. Istnieje kilka przyczyn takiego mechanizmu rozwoju procesu.

Po pierwsze, peroksydacja lipidów ma z natury charakter lawinowy, tak że w szczytowym momencie choroby gromadzi się wystarczająca ilość toksycznych produktów nadtlenkowych. Powodują one polimeryzację białek, niszczą grupy sulfhydrylowe enzymów, zakłócają strukturalną organizację błon komórkowych, co ostatecznie prowadzi do całkowitego odsprzęgnięcia fosforylacji oksydacyjnej. Po drugie, w szczytowym momencie choroby obserwuje się szczególnie wysoką aktywność hydrolaz lizosomalnych: ich patologiczne działanie jest ułatwione przez całkowitą strukturalną dezorganizację komórki i gwałtowny spadek aktywności inhibitorów proteolizy. I wreszcie, w tym okresie we krwi gromadzą się wystarczająco wysokie miana przeciwciał przeciwwątrobowych, które wpływają na miąższ wątroby.

Rozwój masywnej martwicy wątroby poprzedza intensywna produkcja wirusa, o czym świadczy obecność HBsAg i HBeAg we krwi na najwcześniejszych etapach rozwoju złośliwej postaci zapalenia wątroby. Jednocześnie liczba limfocytów T systematycznie spada z wyraźnym wzrostem zawartości komórek B i odnotowuje się uwalnianie do krwiobiegu wysokich stężeń immunoglobulin, głównie IgM. Dane te dobrze korelują z danymi, że wielu pacjentów ze złośliwym zapaleniem wątroby typu B ma nadmiar anty-HBg-IgM, podczas gdy w korzystnym przebiegu choroby anty-HBe są niezwykle rzadko wykrywane w okresie ostrym.

Niewystarczające i krótkotrwałe wykrywanie antygenów HBV we krwi w piorunującym zapaleniu wątroby trudno wytłumaczyć nagłym zaprzestaniem ich produkcji; najprawdopodobniej są one produkowane w wystarczających ilościach, ale są blokowane we krwi i wątrobie przez nadmiar przeciwciał, o czym świadczy wykrycie kompleksów HBsAg-anty-HBs we krwi, spadek miana humoralnych autoprzeciwciał i utrwalanie immunoglobulin na hepatocytach u osób zmarłych z powodu masywnej martwicy wątroby. Można sądzić, że w wyniku masywnej inwazji czynnika zakaźnego (zwykle u pacjentów, którzy otrzymali transfuzję krwi i jej składników) w organizmie zachodzi silna reakcja immunologiczna typu IgM, która w niewielkim stopniu zależy od wpływu komórek T i prowadzi do zablokowania wirusa in situ, a w konsekwencji do śmierci zakażonej komórki. Ponieważ dochodzi do masowej inwazji wirusa, następuje również masowe zniszczenie tkanki nabłonkowej z powodu mechanizmów przedstawionych na schemacie.

Zmniejszenie liczby limfocytów T, zwłaszcza u chorych w śpiączce, a także porażenie wydolności czynnościowej limfocytów (tworzenie rozetek w tostach RBTL i RTML, brak redystrybucji w podkomórkach limfocytów T i wzrost przepuszczalności błon limfocytów stają się zjawiskami wtórnymi ze względu na toksyczne działanie metabolitów i rodników niepełnego metabolizmu pośredniego na komórki immunokompetentne.

Podsumowując, należy podkreślić, że powyższą hipotezę dotyczącą patogenezy ciężkich postaci choroby można rozszerzyć na przypadki wirusowego zapalenia wątroby o korzystnym przebiegu, przy czym jedyną osobliwością jest to, że wszystkie ogniwa patogenezy są realizowane na jakościowo różnym poziomie. W przeciwieństwie do postaci złośliwej, przy korzystnym przebiegu wirusowego zapalenia wątroby procesy peroksydacji lipidów nie są tak znacząco nasilone: aktywacja kwaśnych hydrolaz prowadzi jedynie do ograniczonej autolizy z nieznacznym uwolnieniem kompleksu antygenowego, a zatem bez masowej autoagresji. Oznacza to, że wszystkie ogniwa patogenezy o korzystnym wyniku są realizowane w ramach zachowanej organizacji strukturalnej miąższu wątroby i adekwatności układów obronnych, a zatem proces ten nie ma tak destrukcyjnej siły jak w piorunującym zapaleniu wątroby.

Objawy złośliwego zapalenia wątroby

Objawy kliniczne złośliwego zapalenia wątroby zależą od częstości występowania masywnej martwicy wątroby, szybkości jej rozwoju i stadium procesu patologicznego. Zwyczajowo rozróżnia się początkowy okres choroby, czyli okres prekursorów, moment rozwoju masywnej martwicy wątroby (który zwykle odpowiada stanowi przedśpiączkowemu) oraz okres szybko postępującej dekompensacji funkcji wątroby, klinicznie objawiającej się śpiączką I i śpiączką II.

Choroba często zaczyna się ostro - temperatura ciała wzrasta do 38-39 °C, pojawia się letarg, adynamia, czasami senność, po której następują napady lęku lub pobudzenia ruchowego. Wyrażają się zaburzenia dyspeptyczne: nudności, wymioty (często powtarzające się), czasami biegunka. Jednak nie wszystkie te objawy pojawiają się pierwszego dnia choroby. Wśród obserwowanych przez nas pacjentów ostry początek obserwowano u prawie 70%, powtarzające się wymioty odnotowano u połowy, lęk z napadami senności - u 40%, biegunkę - u 15% pacjentów. W niektórych przypadkach na początku choroby objawy zatrucia były całkowicie nieobecne, a początek choroby uznawano za pojawienie się żółtaczki. Czas trwania okresu przedżółtaczkowego w postaci złośliwej jest krótki: do 3 dni - u 50%, do 5 dni - u 75% pacjentów.

Wraz z pojawieniem się żółtaczki stan chorych szybko się pogarsza: nasilają się objawy zatrucia, wymioty stają się częste i z domieszką krwi. Żółtaczce towarzyszy szybko postępujący zespół krwotoczny, zmniejsza się wielkość wątroby, pojawiają się objawy niewydolności sercowo-naczyniowej.

Zaburzenia neuropsychiatryczne. Głównym i najwcześniejszym objawem klinicznym rozwijającej się złośliwej postaci u małych dzieci jest pobudzenie psychoruchowe, które charakteryzuje się silnym lękiem, bezpodstawnym płaczem i krzykiem. Ataki trwają godzinami i zwykle występują w nocy. Dziecko biega, prosi, by je podnieść, szuka piersi matki, próbuje łapczywie ssać, ale natychmiast odmawia piersi z krzykiem, kopie nogami i odwraca głowę. Przyczyną tego pobudzenia jest najprawdopodobniej uszkodzenie ośrodków podkorowych, które objawia się we wczesnych stadiach choroby rozhamowaniem zwojów podkorowych i podstawy. W miarę rozwoju i pogłębiania się niewydolności wątroby oraz rozwoju śpiączki wątrobowej następuje proces hamujący, rozprzestrzeniający się na węzły podkorowe, pień mózgu i korę mózgową.

Częstotliwość występowania objawów klinicznych w różnych okresach złośliwego wirusowego zapalenia wątroby (%)

Objaw kliniczny	Okres
	Początek choroby	Przewlekła	Śpiączka
Letarg	100	100	100
Zmniejszony apetyt, ansheksia	42.2	100	100
Powtarzające się lub wielokrotne wymioty	44.4	66,6	97,7
Wymioty z krwią	17.7	66,6	86,6
Lęk	64.4	86,6	95,5
Inwersja snu	26.6	42.2	64.4
Krzyki	26.6	44.4	66,6
Zespół drgawkowy	22,22	53.3	84,6
Podwyższona temperatura ciała	48,8	31.3	46,6
Tachykardia	45.4	81,5	85.2
Toksyczny oddech	13 3	55,5	86,6
Wysypki krwotoczne	40	62.2	66,6
Chusteczka pastowata	17.7	33.3	41,5
Wzdęcia	26.6	64.4	91,5
Wodobrzusze	-	4.4	8.8
Zapach wątroby	-	28,8	40,0
Objaw pustego podżebrza	-	6.8	60.4
Bezmocz	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Obrzęk płuc	-	-	13,5

U starszych dzieci i dorosłych objawy wskazujące na uszkodzenie OUN obejmują niestabilność psychiczną, drażliwość i dezorientację w czasie i przestrzeni. Starsze dzieci mogą skarżyć się na napady melancholii, zaniki pamięci i zaburzenia pisma ręcznego. Dalszy postęp wymienionych objawów może być połączony z ostrą psychozą i stanem majaczeniowym z pobudzeniem ruchowym, majaczeniem i halucynacjami. W końcowym stadium choroby obserwuje się stan pobudzenia i drgawki.

Zgodnie z danymi badawczymi, u dzieci w pierwszych miesiącach życia zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym charakteryzowały się pojawieniem takich objawów jak niepokój, krzyk, senność, drżenie brody, napady toniczno-kloniczne, a w przypadkach zaawansowanych obserwowano osłabienie odruchów ścięgnistych, zaburzenia świadomości, a często pojawianie się różnych odruchów patologicznych (trąbka, objaw Babińskiego, klonus stóp).

„Trzepoczące” drżenie charakterystyczne dla złośliwej postaci u dorosłych, któremu wielu autorów przypisuje kluczowe znaczenie dla diagnozy zbliżającej się śpiączki wątrobowej, nie jest obserwowane u małych dzieci. Zwykle mają one mimowolne chaotyczne drgania palców, rzadziej rąk. Wiele z wymienionych objawów wskazujących na uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego pojawia się jeszcze przed wystąpieniem stanu przedśpiączkowego, ale najczęściej i najpełniej wyraża się w okresie śpiączki.

Wymioty są charakterystycznym objawem złośliwego zapalenia wątroby. Jeśli wymioty występują w okresie przedżółtaczkowym w łagodnych postaciach wirusowego zapalenia wątroby, to u chorych ze złośliwą postacią powtarzają się przez cały okres choroby. Ponadto u małych dzieci stale obserwuje się częste cofanie się treści pokarmowej. Na początku choroby wymioty występują zwykle po jedzeniu, piciu lub przyjmowaniu leków, następnie pojawiają się samoistnie, często przybierając kolor fusów od kawy. Krew w wymiocinach obserwuje się tylko u chorych ze złośliwą postacią. Objaw ten wskazuje na występowanie poważnych zaburzeń w układzie krzepnięcia krwi. Domieszka krwi na początku może być nieznaczna, ciemnobrązowe zabarwienie obserwuje się tylko w pojedynczych porcjach wymiocin, więc ten ważny objaw czasami nie jest rejestrowany. Przy obfitym krwawieniu żołądka i jelit, które zwykle występuje w szczytowym momencie objawów klinicznych złośliwej postaci, wymioty są zabarwione intensywniej i nabierają ciemnobrązowej barwy. Pojawiają się również ciemne smoliste stolce. Wśród obserwowanych przez nas dzieci, u wszystkich wystąpiły nawracające wymioty, w tym wymioty z krwią u 77% i smoliste stolce (melena) u 15%.

Ponadto obserwowano krwawienia z nosa, niewielkie krwotoki, a nawet wybroczyny na skórze szyi, tułowia i rzadziej kończyn.

Mogą wystąpić krwotoki w błonie śluzowej gardła i krwawienia maciczne. Zespół krwotoczny opiera się na ostrym zaburzeniu syntezy czynników krzepnięcia krwi w wątrobie i toksycznym uszkodzeniu naczyń krwionośnych. Duże znaczenie przywiązuje się do koagulopatii konsumpcyjnej (wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi), która występuje na tle zwiększonej aktywności czynników prokoagulacyjnych. Uważa się, że proces koagulopatii jest przeprowadzany głównie przez tromboplastynę uwalnianą z martwiczych hepatocytów i, być może, przez działanie wirusa na komórki śródbłonka i płytki krwi.

Zespół krwotoczny można uznać za typowy objaw złośliwej postaci zapalenia wątroby typu B. Według danych badawczych, krwotoczne wysypki na skórze i widocznych błonach śluzowych występowały u 66,6% pacjentów, a podczas badania morfologicznego we wszystkich przypadkach z prawomocnym wynikiem wykryto krwotoki w narządach wewnętrznych: częściej - pod opłucną, w nasierdziu, tkance mózgowej, płucach, wątrobie, żołądku i jelitach, rzadziej - w nerkach, śledzionie, grasicy, czasami w nadnerczach, trzustce, mięśniu sercowym i krezce.

Zapach wątroby (Peach’s foetor) może być również uważany za objaw patognomoniczny złośliwej postaci choroby. Zazwyczaj przypomina zapach świeżej surowej wątroby. Najlepiej wyczuwa się go z oddechu pacjenta, ale mocz, wymioty i brudna pościel mają mniej więcej taki sam zapach. Przypuszcza się, że objaw ten jest spowodowany zaburzeniem metabolizmu metioniny, w wyniku czego metylomerkaptan gromadzi się we krwi, wytwarzając charakterystyczny zapach. Pojawienie się zapachu prawie zawsze wskazuje na poważne uszkodzenie wątroby, ale nie występuje on we wszystkich przypadkach złośliwych postaci zapalenia wątroby. Objaw ten obserwuje się tylko u jednej trzeciej pacjentów.

Gorączka występuje zazwyczaj w okresie terminalnym postaci złośliwych, ale czasami pojawia się w momencie ostrego zmniejszenia wielkości wątroby, co pozwala nam myśleć o związku między wzrostem temperatury ciała a rozpadem miąższu wątroby. U pacjentów ze złośliwą postacią choroby, którą obserwowaliśmy, gorączkę odnotowano w 46,6% przypadków. Temperatura ciała osiągnęła 40 °C i więcej. W okresie terminalnym gorączka była uporczywa i nie reagowała na leki przeciwgorączkowe. Można uznać, że hipertermia u tych pacjentów była konsekwencją poważnego uszkodzenia okolicy międzymózgowia z naruszeniem funkcji ośrodka termoregulacji.

U niektórych pacjentów choroba może wystąpić przy normalnej temperaturze ciała. Czasami pojawienie się gorączki jest związane z występowaniem współistniejącej choroby - ostrej choroby układu oddechowego, zapalenia płuc itp.

Gorączka w formie złośliwej z natury nie ma żadnych szczególnych cech. Najczęściej temperatura ciała wzrasta stopniowo lub skokowo. Są przypadki, w których szybko wzrasta do wysokich wartości.

Zespół bólowy może być spowodowany wczesnymi objawami rozwijającej się złośliwej postaci choroby. Dorośli zazwyczaj skarżą się na tępy, pulsujący ból w prawym podżebrzu. Czasami występują ostre bóle, które w niektórych przypadkach mogą przypominać atak kamicy żółciowej lub ostre zapalenie wyrostka robaczkowego. Pojawienie się bólu u małych dzieci jest przede wszystkim sygnalizowane ostrym lękiem i okresowymi krzykami, przy próbie palpacji wątroby występuje niepokój ruchowy i krzyk się nasila.

Przyczyną bólu jest najprawdopodobniej martwica i autolityczny rozpad miąższu wątroby. Mniej istotne jest, jak się wydaje, uszkodzenie dróg żółciowych, torebki i trzustki.

Ostre zmniejszenie wielkości wątroby jest jednym z najbardziej charakterystycznych objawów rozwijającej się postaci złośliwej. U zmarłych pacjentów stwierdza się zmniejszenie masy narządu o 1,5-2, a nawet 3 razy. Ważne jest zwrócenie uwagi na tempo zmniejszania się wielkości wątroby i jej konsystencję. Na najwcześniejszych etapach choroby wątroba jest zwykle nadal powiększona, ale jej konsystencja staje się mniej gęsta, wręcz ciastowata. Następnie rozpoczyna się szybkie zmniejszanie się wątroby, a jego tempo odzwierciedla dynamikę rozwoju masywnej martwicy miąższu wątroby, jego rozpadu i autolizy. W przypadkach ostrej postaci złośliwej wielkość wątroby zwykle zmniejsza się dość szybko, dosłownie w ciągu 12-24 godzin, z pustym, piorunującym przebiegiem choroby - stopniowo, skokowo, przy czym każdemu kolejnemu zmniejszeniu się narządu towarzyszy wzrost objawów zatrucia. Czasami przy ostrym przebiegu choroby zmniejszenie wielkości wątroby nie jest tak szybkie - w ciągu 2-3 dni; w niektórych przypadkach, przy błyskawicznym przebiegu, nie jest możliwe wykrycie tego procesu, ponieważ już przy przyjęciu wątroba ma niewielkie rozmiary (jej brzeg jest wyczuwalny przy łuku żebrowym i ma konsystencję ciasta). Zmniejszenie rozmiarów wątroby zwykle obserwuje się również w przypadkach śpiączki wątrobowej w przewlekłym zapaleniu wątroby. Okoliczność tę należy uwzględnić przy diagnozowaniu postaci złośliwych.

Żółtaczka, gdy występuje złośliwa postać choroby, szybko się nasila i osiąga swój maksymalny wyraz w okresie śpiączki. Jednak złośliwe postacie występują również przy stosunkowo słabej żółtaczce. Zwykle dzieje się tak przy piorunującym przebiegu choroby, gdy w samym początkowym, przedżółtaczkowym okresie choroby występuje masywna martwica, ale czasami słaba żółtaczka występuje w podostrym przebiegu złośliwych postaci. Co prawda u takich pacjentów na samym początku choroby żółtaczka jest wyraźna, następnie, przed wystąpieniem śpiączki, zaczyna się zmniejszać i może być już słaba w okresie śpiączki. W rzadkich przypadkach przy złośliwych postaciach można również zauważyć nawracający charakter żółtaczki.

Oceniając żółtaczkę jako wskaźnik ciężkości, należy podkreślić, że u dzieci w pierwszym roku życia średnia zawartość bilirubiny we krwi przy postaciach złośliwych jest niezawodnie niższa niż u starszych dzieci z podobnymi postaciami choroby. Zatem, według naszych danych, u małych dzieci wskaźnik ten w szczytowym momencie postaci złośliwej mieścił się w granicach 137-222 μmol/l, podczas gdy u starszych dzieci z tymi samymi postaciami był wyższy niż 250 μmol/l.

Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym obserwuje się u wszystkich chorych ze złośliwą postacią choroby. Zazwyczaj charakteryzują się one pojawieniem się tachykardii i spadkiem ciśnienia krwi – rzadziej skurczowego, częściej rozkurczowego. W okresie śpiączki może wystąpić spadek czynności układu sercowo-naczyniowego o typie zapaści. W szczytowym momencie objawów klinicznych obserwuje się niekiedy zaburzenie rytmu tętna w postaci ekstrasystolii w połączeniu z tachykardią. Uważa się, że przedwczesne pojawienie się drugiego tonu z powodu przyspieszonego opróżniania serca („stukanie dzięcioła”) jest typowe dla postaci złośliwych. Zjawisko to pojawia się w wyniku poważnych zaburzeń procesu skurczowego w mięśniu sercowym.

W miarę postępu nowotworu złośliwego w stadium końcowym, zmianom w układzie sercowo-naczyniowym często towarzyszą objawy niewydolności krążeniowo-oddechowej, o czym świadczy narastająca bladość, sinica i obrzęk płuc.

Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym u chorych na nowotwory złośliwe można z jednej strony tłumaczyć wpływami pozasercowymi, wynikającymi z uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (śródmózgowia i rdzenia przedłużonego) oraz układu autonomicznego, z drugiej zaś strony rozwojem tzw. zespołu wątrobowo-sercowego w niewydolności wątroby, na skutek zaburzeń metabolicznych w mięśniu sercowym (niewydolność energetyczno-dynamiczna serca spowodowana zaburzeniami metabolizmu ATP).

Jednak niezależnie od mechanizmu uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego, w praktyce ważne jest, aby wiedzieć, że pojawienie się tachykardii w wirusowym zapaleniu wątroby jest objawem prognostycznym niekorzystnym.

Zmiany elektrokardiograficzne w postaci złośliwej wyrażają się spłaszczeniem i zmniejszeniem fali T, wydłużeniem odstępu QT i często skróceniem odstępu ST.

Zmiany patologiczne w sercu charakteryzują się rozszerzeniem jego jam i dużymi procesami dystroficznymi w mięśniu sercowym.

Zmiany w układzie oddechowym u pacjentów ze złośliwą postacią obejmują duszność (toksyczny, głośny oddech); w miarę pogłębiania się stanu śpiączki oddychanie staje się przerywane, jak w przypadku Kussmaula lub Cheyne’a-Stokesa. W stadium terminalnym oddychanie może stać się znacznie wolniejsze. Pojawia się obrzęk płuc, który szybko postępuje. U takich pacjentów słychać dużą liczbę różnej wielkości wilgotnych rzężeń, z ust i nosa wydobywa się pienisty płyn, czasami z domieszką krwi (krwotoczny obrzęk płuc).

Szczególnie istotne dla diagnostyki jest to, że zmiany w układzie oddechowym u chorych z postacią złośliwą w postaci duszności toksycznej pojawiają się często w najwcześniejszych stadiach martwicy wątroby.

Zmiany w nerkach obserwuje się u wszystkich chorych ze złośliwą postacią. Już we wczesnych stadiach choroby znacznie zmniejsza się dzienna ilość wydalanego moczu, co ma znaczenie diagnostyczne. Czasami, w miarę postępu procesu, może wystąpić bezmocz. W takich przypadkach choroba ma zazwyczaj złe rokowanie. I odwrotnie, wzrost diurezy, zwłaszcza wielomocz, można uznać za korzystny znak prognostyczny, rodzaj kryzysu, po którym rozpoczyna się stopniowe wyzdrowienie.

Wraz ze spadkiem diurezy w postaci złośliwej obserwuje się umiarkowany wzrost zawartości azotu resztkowego przy jednoczesnym spadku zawartości inuliny i kreatyniny, postęp hiponatremii i hipokaliemii, spadek przepływu osocza przez nerki, a zwłaszcza filtracji kłębuszkowej. Zmiany te można interpretować jako zespół wątrobowo-nerkowy. Duże znaczenie w zaburzeniu stanu czynnościowego nerek przypisuje się regulacji hormonalnej, w szczególności układowi renina-angiotensyna-aldosteron. Zgodnie z danymi badawczymi u pacjentów z postacią złośliwą dochodzi do gwałtownego zaburzenia syntezy, rozpadu i inaktywacji niektórych hormonów.

Ze strony kory nadnerczy obserwuje się wyraźną orientację promineralokortykoidową z objawami hiperaldosteronizmu. Gromadzenie się aldosteronu we krwi prowadzi do zatrzymania sodu i potasu, co skutkuje zwiększoną reabsorpcją zwrotną wody w nerkach, co powoduje jej zatrzymanie w organizmie. Klinicznie objawia się to pastowatością tkanek, a nawet wodobrzuszem. Jednak zespół obrzękowo-wodobrzuszny obserwowaliśmy wyłącznie w podostrym przebiegu postaci złośliwej. W przypadkach z ostrym przebiegiem choroby dysfunkcja nerek była również ostro wyrażona, ale zespół obrzękowo-wodobrzuszny nie występował.

Należy założyć, że dysfunkcja nerek u chorych z postaciami złośliwymi jest spowodowana wieloma czynnikami. Wśród nich ważne miejsce zajmują zmiany morfologiczne w miąższu nerkowym, które są najwyraźniej spowodowane zarówno reakcjami immunopatologicznymi inicjowanymi przez samego wirusa, jak i toksycznym działaniem wielu produktów upośledzonego metabolizmu. Istotne są również zaburzenia czynnościowe (głównie pozanerkowe) związane z gromadzeniem się aldosteronu i przysadkowego hormonu antydiuretycznego we krwi. Istotną rolę odgrywają kwasica metaboliczna i zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, a także szybko postępująca hipoproteinemia.

Tak więc u chorych ze złośliwą postacią choroby najbardziej stałymi objawami klinicznymi są pobudzenie psychoruchowe, powtarzające się wymioty z krwią, tachykardia, toksyczny oddech, wzdęcia brzucha, ciężki zespół krwotoczny, podwyższona temperatura ciała i zmniejszona diureza. Należy podkreślić, że objawy takie jak wymioty fusowate, inwersja snu, zespół drgawkowy, hipertermia, tachykardia, toksyczny oddech, zapach wątroby i zmniejszenie wielkości wątroby występują tylko w złośliwych postaciach choroby. Po tych objawach lub równocześnie z nimi występuje zamglenie świadomości z charakterystycznym obrazem klinicznym śpiączki wątrobowej.

Rozpoznanie złośliwego zapalenia wątroby

W przypadku wczesnej diagnozy postaci złośliwej istotne jest tempo rozwoju żółtaczki i poziom bilirubiny w surowicy krwi. W postaci złośliwej zawartość bilirubiny we krwi wzrasta bardzo szybko i osiąga maksymalne wartości już 3–5 dnia od wystąpienia żółtaczki. Szczególnie ważny jest szybki wzrost poziomu bilirubiny nieskoniugowanej w surowicy krwi. W rezultacie stosunek ilości wolnej bilirubiny do zawartości frakcji sprzężonej zbliża się do jedności, czasami jest większy od jedności, podczas gdy u pacjentów z ciężką postacią bez rozwoju masywnej martwicy wątroby wskaźnik ten jest zawsze mniejszy od jedności. Jednak jego wartość ma znaczenie prognostyczne tylko w przypadkach wysokiej zawartości bilirubiny całkowitej w surowicy krwi; w tym przypadku konieczne jest uwzględnienie ciężkości obrazu klinicznego.

Postać złośliwa charakteryzuje się również dysocjacją bilirubiny-enzymu - przy wysokiej zawartości bilirubiny w surowicy krwi obserwuje się spadek aktywności enzymów cytoplazmatycznych, mitochondrialnych, lizosomalnych i innych. Proces ten wiąże się z rozpadem miąższu wątroby, dlatego też, poprzez określenie aktywności enzymów o różnej lokalizacji subkomórkowej, można ustalić nie tylko miejsce pierwotnego uszkodzenia struktury hepatocytów, ale także stadium, od którego zaburzenia funkcji komórek stają się nieodwracalne.

Zgodnie z danymi badawczymi, aktywność wszystkich enzymów cytoplazmatycznych, mitochondrialnych i lizosomalnych jest najwyższa na początku złośliwej postaci choroby, później, w miarę nasilania się objawów zatrucia i kurczenia się wątroby, ich aktywność szybko spada. Jednocześnie dynamika spadku aktywności różni się znacząco w grupach enzymów odzwierciedlających stan różnych struktur subkomórkowych. Istota tej różnicy polega na tym, że aktywność enzymów lizosomalnych spada szczególnie szybko, gdy wątroba się kurczy i nie jest w ogóle określana w głębokiej śpiączce wątrobowej, podczas gdy aktywność enzymów mitochondrialnych i cytoplazmatycznych spada wolniej, a nawet bezpośrednio przed śmiercią, zwiększona aktywność tych enzymów jest określana w surowicy krwi. Nasze dane pozwalają sądzić, że śmierć hepatocytów w postaciach złośliwych następuje z powodu wyczerpania układów enzymatycznych lizosomów, później układy enzymatyczne mitochondriów są całkowicie zdezorganizowane, najdłużej zachowana jest funkcjonalna zdolność macierzy cytoplazmatycznej.

Wskaźniki lipidogramu są również bardzo pouczające. U pacjentów z postacią złośliwą zawartość beta-lipoprotein, triglicerydów, wolnego i związanego eterem cholesterolu jest znacznie obniżona. Współczynnik estryfikacji cholesterolu maleje. Szczególnie wskaźnikowe są beta-lipoproteiny, których zawartość zaczyna się zmniejszać już we wczesnych stadiach masywnej martwicy wątroby, gdy objawy kliniczne i prawidłowe wskaźniki biochemiczne nie wskazują jeszcze na konkretny stopień uszkodzenia wątroby.

Zmiany we krwi obwodowej mogą mieć znaczenie pomocnicze dla rozpoznania złośliwego zapalenia wątroby. W postaciach złośliwych umiarkowana niedokrwistość mikrocytarna jest często obserwowana już we wczesnych stadiach, a także obserwuje się wyraźną tendencję do spadku ilości hemoglobiny i płytek krwi. Leukocytoza częściej występuje w krwinkach białych, bardziej wyraźna w okresie przedśpiączkowym; charakterystyczna jest neutrofilia z przesunięciem do komórek pasmowatych (czasem do form młodych i mielocytów), limfopenia i eozynopenia; OB jest zwykle obniżone.

W przypadku wczesnej diagnostyki form złośliwych istotne jest również wykrywanie przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu - anty-HBs - w wolnym krążeniu. Według danych badawczych, przeciwciała anty-HBs często wykrywano już we wczesnych stadiach form złośliwych, podczas gdy w łagodnym przebiegu choroby wykrywano je nie wcześniej niż 2-3 miesiące po wystąpieniu zapalenia wątroby.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Leczenie złośliwych postaci wirusowego zapalenia wątroby i śpiączki wątrobowej

Pacjenci z piorunującym zapaleniem wątroby i śpiączką wątrobową powinni być leczeni na oddziale intensywnej terapii kliniki chorób zakaźnych lub w specjalistycznym ośrodku hepatologicznym.

Zawartość białka w diecie pacjentów jest znacząco ograniczona do 0,5 g/kg na dobę, z późniejszym zwiększeniem do 1,5 g/kg w miarę poprawy stanu. Wraz z rozwojem śpiączki wątrobowej białka i tłuszcze są całkowicie wykluczone z diety. Po wybudzeniu pacjenta ze stanu śpiączki zawartość białka w codziennej diecie jest stopniowo zwiększana do 20 g, a następnie do 40-50 g, głównie ze względu na produkty mleczne. Wartość energetyczna dziennej diety wynosi 900-1200 kcal. Zalecane są soki owocowe i warzywne, wywar z dzikiej róży, kisiel, galaretka, miód, zupy śluzowate, przecedzony twaróg, niesolone masło. Pacjent powinien być karmiony co 2 godziny; pożywienie podaje się w postaci przecedzonej.

Aby zapewnić organizmowi zapotrzebowanie na energię w czasie śpiączki, podaje się pozajelitowo 10% roztwór glukozy. Jeśli czynność połykania jest zachowana, pacjentowi przepisuje się 20-40% roztwór glukozy, soki owocowe i warzywne do picia.

Do żywienia dojelitowego stosuje się kompozycje zawierające argininę, nukleotydy purynowe, kwasy tłuszczowe omega-3. Żywienie dojelitowe pomaga utrzymać barierę ochronną błony śluzowej jelit, co zapobiega translokacji patogennych drobnoustrojów do łożyska naczyniowego.

Przeprowadza się dekontaminację jelit. W tym celu pacjentom podaje się silnie oczyszczające lewatywy, powtarzane płukanie żołądka, przepisuje się leki przeciwbakteryjne dojelitowe: półsyntetyczne penicyliny, aminoglikozydy, metronidazol itp. Dekontaminacja jelit u pacjentów z piorunującym zapaleniem wątroby zmniejsza częstość występowania powikłań infekcyjnych do 20%.

Nie ma terapii etiotropowej piorunującego wirusowego zapalenia wątroby. Stosowanie rekombinowanych preparatów interferonu alfa w immunopatogenezie ostrej submasywnej i masywnej martwicy wątroby jest nieskuteczne.

Detoksykacja jest pierwszym priorytetem w leczeniu pacjentów z encefalopatią wątrobową i śpiączką. W tym przypadku łączone jest pozajelitowe podawanie roztworów glukozy o niskim stężeniu i roztworów polijonowych krystaloidów. Skuteczne są połączenia hemodezy, roztworu glukozy i roztworów polijonowych krystaloidów. Biorąc pod uwagę zaburzenia mikrokrążenia rozwijające się podczas ostrej masywnej martwicy wątroby, które stwarzają warunki do rozwoju „osadu” erytrocytów, późniejszej rozsianej zakrzepicy i zwiększonej autolizy, do terapii pacjentów ze śpiączką wątrobową dodaje się podawanie roztworu niskocząsteczkowego dxstranu - reopodiglucyny. Według AA Mikhailenko i VI Pokrovsky'ego (1997) włączenie reopodiglucyny do programu leczenia pacjentów ze śpiączką wątrobową przyczyniło się do wybudzenia ze śpiączki u 4 z 5 leczonych pacjentów, w porównaniu z 3 z 14, którzy nie otrzymali tego leku.

Walkę z obrzękiem mózgu prowadzi się za pomocą dożylnego podawania 20% roztworu mannitolu – jego podanie chorym ze śpiączką wątrobową zwiększyło odsetek przeżywających chorych z 5,9 do 47,1%.

Biorąc pod uwagę zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej w niedoborze piorunującym, konieczne jest monitorowanie poziomu potasu i korygowanie hipokaliemii.

Należy pamiętać, że leczenie infuzyjne u chorych na złośliwe zapalenie wątroby powinno być prowadzone przy ścisłej kontroli diurezy, gdyż nadmierna podaż płynów staje się jedną z przyczyn obrzęku mózgu występującego w śpiączkowej niewydolności wątroby.

Ze względu na spadek funkcji detoksykacyjnej wątroby, należy ją kompensować za pomocą leków. Jednym z nich jest krajowy lek Reamberin. Jest to lek infuzyjny czwartej generacji - zrównoważony izotoniczny roztwór detoksykujący do infuzji na bazie kwasu bursztynowego. Ma działanie przeciwhipoksyjne i przeciwutleniające. Reamberin aktywuje układ enzymów antyoksydacyjnych i hamuje procesy peroksydacji lipidów w niedokrwionych narządach, wywierając działanie stabilizujące błony komórek mózgu, wątroby i nerek; ponadto ma umiarkowane działanie moczopędne.

Jednym z kontrowersyjnych aspektów intensywnej terapii w stanach śpiączki jest stosowanie glikokortykosteroidów. Od czasu opublikowania pracy H. Ducciego i K. Catza w 1952 r. przepisywanie glikokortykosteroidów w przypadku śpiączkowej niewydolności wątroby stało się obowiązkowe. Wielu badaczy zwraca uwagę na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych glikokortykosteroidów - stymulację katabolizmu białek ze wzrostem azotemii, rozwój powikłań septycznych i wrzodów przewodu pokarmowego.

K. Mayer (2000) uważa, że glikokortykoidy są przeciwwskazane w przypadku piorunującego zapalenia wątroby.

Zgodnie z obserwacjami klinicznymi, w praktyce pediatrycznej, podawanie glikokortykosteroidów pacjentom ze złośliwym wirusowym zapaleniem wątroby, zwłaszcza przed rozwojem śpiączki, daje pozytywny wynik i sprzyja przeżyciu pacjentów. Wskazane jest przeprowadzenie krótkiego (7-10-dniowego) cyklu terapii hormonalnej, przy czym maksymalną dawkę glikokortykosteroidów przepisuje się 1-2 dnia, a następnie następuje znaczące zmniejszenie dawki leku w ciągu 4-7 dni.

Biorąc pod uwagę patogenetyczną rolę enzymów proteolitycznych w rozwoju autolizy w piorunującym zapaleniu wątroby, do terapii złośliwych postaci wirusowego zapalenia wątroby włączono inhibitory proteolizy: aprotyninę (trasylol, gordox, contrikal) w schemacie dawkowania odpowiednim do wieku.

Jedną z metod leczenia śpiączki wątrobowej jest ochrona anestetyczna ośrodkowego układu nerwowego, oparta na stosowaniu oksybutyratu sodu. Lek ten nie tylko łagodzi pobudzenie psychoruchowe, ale także spowalnia tempo postępu stanu śpiączki. Podstawą ochrony anestetycznej ośrodkowego układu nerwowego jest prawdopodobnie przerwanie błędnego koła patologicznych impulsów z centrum na obwód przez środek znieczulający, rozwijającego się w śpiączkowej niewydolności wątroby.

W stanach śpiączkowych hemostazę koryguje się za pomocą heparyny, fibrynogenu, kwasu aminokapronowego i transfuzji świeżo mrożonej osocza. Mechanizm działania terapeutycznego osocza wiąże się z efektem detoksykującym, korektą niedoboru białek osocza, co pomaga zapewnić transport, funkcję onkotyczną krwi i normalizację procesów metabolicznych. Można również stosować stężone roztwory albuminy i białka (kompleks wszystkich frakcji białkowych osocza). W swoim działaniu hemodynamicznym przewyższają one osocze natywne, co sprawia, że ich stosowanie jest preferowane w korekcji zaburzeń hemodynamicznych, obrzęku mózgu i płuc.

Metody detoksykacji pozaustrojowej, takie jak dializa i hemoperfuzja sorbentu (hemosorpcja), były stosowane w leczeniu pacjentów z piorunującą niewydolnością wątroby. Metody te znacznie zmniejszają objawy encefalopatii w przewlekłych chorobach wątroby, ale są nieskuteczne u pacjentów z piorunującym zapaleniem wątroby.

Zastosowanie plazmaferezy wysokoobjętościowej z wymianą 1 l/h osocza przez 3 dni poprawia parametry hemodynamiczne i przepływ krwi przez mózg, zmniejsza objawy encefalopatii, poziom bilirubiny w surowicy i normalizuje czas protrombinowy u pacjentów z piorunującą niewydolnością wątroby. Nie obserwuje się jednak zmniejszenia śmiertelności.

Sztuczna wątroba na złośliwe zapalenie wątroby

Ludzkie komórki hepatoblastoma i świńskie hepatocyty są używane jako sztuczne wątroby. Osocze lub krew pacjenta z piorunującą niewydolnością wątroby przepuszcza się przez sieć cienkich, przepuszczalnych naczyń włosowatych umieszczonych w komorze zawierającej hodowlę hepatocytów. Celem użycia sztucznej wątroby jest stworzenie warunków do przywrócenia funkcji wątroby pacjenta lub jej zastąpienia w przygotowaniu do przeszczepu narządu dawcy.

Stosowanie sztucznej wątroby rozpoczęło się dopiero niedawno i wiele aspektów technicznych i parametrów wymaga dopracowania. Donoszono, że podczas stosowania systemu z hepatocytami wieprzowymi u pacjentów z piorunującą niewydolnością wątroby obserwowano spadek ciśnienia śródczaszkowego i stadium encefalopatii.

Pozostaje pytanie, czy przy pomocy sztucznej wątroby uda się przywrócić funkcję wątroby pacjentowi, czy też będzie to tylko metoda paliatywna, mająca na celu zyskanie czasu na przygotowanie i przeprowadzenie przeszczepu wątroby.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Przeszczep wątroby w przypadku piorunującego zapalenia wątroby

Przeszczep wątroby wykonuje się u pacjentów z piorunującym zapaleniem wątroby z rozwijającą się śpiączką, którzy nie zareagowali na leczenie terapeutyczne. Celem przeszczepu jest czasowe zastąpienie funkcji wątroby pacjenta w okresie rekonwalescencji i regeneracji narządu.

Pierwszą operację przeszczepu wątroby przeprowadził T. Starzl w 1963 roku. Obecnie przeszczepy wątroby są regularnie wykonywane w wielu wyspecjalizowanych ośrodkach medycznych za granicą i w naszym kraju.

W większości przypadków mówimy o przeszczepie ortotopowym, czyli przeszczepieniu wątroby dawcy w miejsce usuniętej wątroby biorcy.

Heterotopowy przeszczep wątroby, w którym wątroba dawcy zostaje umieszczona w lewym dole biodrowym jako dodatkowy narząd, jest obecnie stosowany tylko w niektórych ośrodkach w leczeniu piorunującej niewydolności wątroby.

Opracowano wskazania do przeszczepu wątroby, przeciwwskazania, kryteria pilności zabiegu oraz kryteria doboru dawców wątroby. Po zakończeniu operacji przeszczepu wątroby pacjent jest przyjmowany na oddział chirurgii transplantacyjnej, gdzie średni czas pobytu w niepowikłanym okresie pooperacyjnym wynosi 3 tygodnie. Po wypisaniu z oddziału chirurgicznego pacjent jest przekazywany na obserwację ambulatoryjną terapeuty-hepatologa.

Podstawą terapii w okresie po przeszczepieniu wątroby jest odpowiednia immunosupresja, zapobiegająca odrzuceniu przeszczepionej wątroby.

Według SV Gauthier et al. (2007), od czasu pierwszego przeszczepu wątroby w Rosji (14 lutego 1990 r.) wykonano ponad 200 takich operacji, w tym 123 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. Kilka operacji przeszczepu wątroby wykonano w trybie nagłym u pacjentów z piorunującym wirusowym zapaleniem wątroby. Autorzy odnotowują wysoki wskaźnik przeżywalności pacjentów po przeszczepie wątroby, sięgający 96,8%.

Należy podkreślić, że przeszczep wątroby jest technicznie złożonym, rozległym zabiegiem chirurgicznym, który stanowi jedyną realną możliwość uratowania życia pacjenta z piorunującą niewydolnością wątroby, przy braku reakcji jego organizmu na zastosowane środki terapeutyczne.

Zastosowanie leków hepatoprotekcyjnych zawierających fosfolipidy w kompleksowym leczeniu pacjentów ze złośliwym wirusowym zapaleniem wątroby wydaje się obiecujące. Konieczne jest, aby leki te miały wysoką biodostępność, tj. były przygotowywane przy użyciu nanotechnologii. Przykładem takiego leku jest nanofosfolip, stworzony w laboratorium nanomedycyny Instytutu Badawczego Chemii Biomedycznej im. VN Orekhovicha. W nanofosfolipie cząsteczki fosfolipidów znajdują się w najmniejszych granulkach o wielkości 20 nm, podczas gdy wszystkie istniejące analogi leku (np. Essentiale) składają się z cząstek makro, które są o kilka rzędów wielkości większe. Można uznać, że stosowanie nanofosfolipu jako „kleju błonowego” wzmacniającego błony komórkowe i zapobiegającego endotoksemii na poziomie komórkowym w piorunującym zapaleniu wątroby jest uzasadnione patogenetycznie.