Profilaktyczne leczenie bólu głowy

Leki zapobiegawcze na bóle głowy

Tak zwane leki przeciwserotoninowe były pierwszymi lekami stosowanymi w celu zapobiegania atakom migreny. Są stosowane do dziś. Metysergid jest pochodną sporyszu, która ma złożony wpływ na układy serotoninergiczne i inne układy neuroprzekaźników. Inne leki przeciwserotoninowe, takie jak cyproheptadyna, pizotifen i lizuryd, są również zdolne do zapobiegania atakom migreny. Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny amitryptylina jest również skutecznym środkiem zapobiegawczym na migrenę. Co więcej, ten efekt leku nie zależy od jego działania przeciwdepresyjnego. Wspólną cechą wszystkich tych leków jest zdolność blokowania receptorów 5-HT _2A.

Dobrze wiadomo, że metysergid jest w stanie blokować skurcze mięśni gładkich naczyń i nienaczyniowych poprzez działanie na receptory 5-HT. Jednak mało prawdopodobne jest, aby blokada tych receptorów wyjaśniała działanie terapeutyczne leków przeciwserotoninowych, ponieważ inni antagoniści receptora 5-HT, tacy jak mianseryna, ketanseryna i ICI 169,369, nie mają profilaktycznego działania na migrenę. Zakłada się, że działanie zwężające naczynia krwionośne metysergidu i jego aktywnego metabolitu metyloergometryny wyjaśnia jego aktywność terapeutyczną. Hamowanie zapalenia neurogennego przy długotrwałym podawaniu metysergidu może również wyjaśniać jego zdolność do zapobiegania atakom migreny.

Fozard i Kalkman (1994) zasugerowali, że aktywacja receptorów 5-HT _2B i prawdopodobnie 5-HT _2C może odgrywać decydującą rolę w inicjacji ataku migreny. Hipoteza ta opierała się na zdolności metachlorofenylopiperazyny, agonisty tych receptorów, do wywoływania ataków migreny u pacjentów z grupy kontrolnej i z migreną oraz na fakcie, że dawki szeregu profilaktycznych środków przeciwmigrenowych korelowały z ich zdolnością do blokowania receptorów 5-HT _2B. Korelację tę stwierdzono w przypadku takich klasycznych antagonistów receptora 5-HT _2B, jak metysergid, pizotifen, Org GC 94, cyproheptadyna, mianseryna, a także środków, które zwykle nie należą do tej grupy, takich jak amitryptylina, chloropromazyna, propranolol. Dodatkowym argumentem było to, że ketanserin i pindolol, które nie mają działania przeciwmigrenowego, są słabymi antagonistami receptorów 5-HT _2B. Co więcej, mRNA receptora 5-HT _2B wykryto we wszystkich badanych naczyniach krwionośnych, a aktywacja tych receptorów powodowała zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń, głównie z powodu uwalniania tlenku azotu. To z kolei może aktywować i uwrażliwiać neurony trójdzielno-naczyniowe i inicjować proces zapalenia neurogennego związanego z migreną.

Środki GABAergiczne

Kwas walproinowy ma różnorodne działanie na procesy komórkowe zależne od neuroprzekaźników i nieneurotoniczne, a zatem może mieć działanie terapeutyczne w różnych sytuacjach klinicznych. Prawdopodobnie jego najbardziej znanym działaniem jest wzmocnienie przekazu GABAergicznego. Kwas walproinowy zwiększa poziom GABA w mózgu poprzez stymulację enzymu syntetyzującego GABA, dekarboksylazy glutaminianu i hamowanie aktywności enzymów metabolizujących GABA. Ponadto kwas walproinowy moduluje kilka innych układów neuroprzekaźników, w tym te, które wykorzystują pobudzające i hamujące aminokwasy, serotoninę, dopaminę i enkefaliny jako mediatory, chociaż nie wiadomo, czy te efekty są spowodowane bezpośrednim działaniem kwasu walproinowego, czy są pośredniczone przez wzmocniony przekaz GABAergiczny. W stężeniach terapeutycznych kwas walproinowy hamuje przedłużone, powtarzające się wyładowania wywołane depolaryzacją neuronów korowych i rdzeniowych u myszy (McLean, Macdonald, 1986). Efekt ten jest najwyraźniej spowodowany spowolnieniem odzyskiwania kanałów sodowych zależnych od napięcia po ich inaktywacji.

Skuteczność kwasu walproinowego jako środka przeciwmigrenowego można wyjaśnić jego działaniem na różnych poziomach kaskady migrenowej. Na przykład, indukowane kwasem walproinowym wzmocnienie przekazu GABAergicznego może tłumić procesy patologiczne w korze mózgowej, które prawdopodobnie leżą u podstaw aury migrenowej. Wykazano również, że kwas walproinowy zmniejsza ekstrawazację białek osocza w modelu gryzoni zapalenia neurogennego opon mózgowych. Efekt ten jest blokowany przez antagonistę receptora GABA _A bikukulinę, ale jest naśladowany przez leki działające na kompleks receptora GABA _A, w tym muscimol, benzodiazepiny, zolpidem i neurosteroid allopregnanolon. Na poziomie jądra nerwu trójdzielnego ogonowego, gdzie głównie kończą się włókna aferentne opon mózgowych, wykazano, że kwas walproinowy zmniejsza aktywację neuronów warstwy I i II po podaniu kapsaicyny do przestrzeni podpajęczynówkowej. Wydaje się, że efekt ten jest pośredniczony przez receptory GABA, ponieważ jest imitowany przez butalbital i allopregnanolon, a blokowany przez antagonistę receptora GABA _A, bikukulinę.

Strukturalnie gabapentyna jest GABA kowalencyjnie związana z lipofilowym pierścieniem cykloheksanowym. W przeciwieństwie do GABA, gabapentyna łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Chociaż gabapentyna została opracowana jako centralnie działający agonista receptora GABA, nie wiąże się z receptorami GABA ani nie naśladuje działań GABA, gdy jest dostarczana jonoforetycznie do neuronów w hodowli pierwotnej. Gabapentyna wydaje się działać poprzez zwiększanie uwalniania GABA za pomocą nieznanych mechanizmów. Jej cele molekularne mogą być zbliżone lub identyczne z miejscem przypominającym białko transportujące L-aminokwasy. Gabapentyna nie ma trwałego wpływu na przedłużone powtarzające się wyładowania neuronów i nie ma znaczącego wpływu na funkcję kanału wapniowego. Lek nie działa na receptory neuroprzekaźników ani miejsca wiązania kanału jonowego. Ponieważ gabapentyna wydaje się zwiększać poziom GABA w synapsach, jej działanie jest prawdopodobnie pośredniczone przez receptory GABA i może zatem przypominać działanie kwasu walproinowego na ból głowy.

Stosowanie karbamazepiny i fenytoiny w profilaktyce migreny opiera się na niepotwierdzonej hipotezie, że migrena jest związana z padaczką. Karbamazepina jest iminostilbenem o strukturze przypominającej trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i fenytoinę. Mechanizm jej działania nie jest w pełni poznany. Wykazano, że karbamazepina jest skuteczna w kilku różnych modelach eksperymentalnych padaczki. Fenytoina hamuje rozprzestrzenianie się aktywności padaczkowej wywołanej elektrowstrząsami poprzez zmniejszenie pobudliwości błony. Jej zdolność do zmniejszania potencjału poettetanicznego w zwoju gwiaździstym i rdzeniu kręgowym szczurów może wskazywać na możliwe dodatkowe mechanizmy w leczeniu neuralgii.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ, które mają działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, są szeroko stosowane zarówno w celu łagodzenia bólów głowy, jak i zapobiegania im. Leki te blokują cyklooksygenazę, która przekształca kwas arachidonowy w prostaglandyny i tromboksan, ale mają minimalny wpływ na lipooksygenazę, która zapewnia produkcję leukotrienów. Większość nowoczesnych NLPZ hamuje cyklooksygenazę typu 1 i 2. Uważa się, że hamowanie cyklooksygenazy typu 2 pośredniczy, przynajmniej częściowo, w przeciwgorączkowym, przeciwbólowym i przeciwzapalnym działaniu NLPZ, podczas gdy hamowanie cyklooksygenazy typu 1 powoduje niepożądane skutki uboczne (głównie wrzód żołądka), które są związane ze spadkiem produkcji prostaglandyn i tromboksanu. Podczas gdy aspiryna, indometacyna i ibuprofen mają większe powinowactwo do cyklooksygenazy typu 1 niż do cyklooksygenazy typu 2, diklofenak i naproksen hamują obie izoformy enzymu z równą intensywnością. Leki, które preferencyjnie blokują cyklooksygenazę typu 2, nie są obecnie stosowane w leczeniu bólu głowy. Meloksykam i inne leki, które wykazały in vitro pewną selektywność wobec COX-2, są stosowane w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów.

NLPZ obejmują kwasy salicylowe, w tym aspirynę, która nieodwracalnie acetyluje COX, i kilka innych klas kwasów organicznych, w tym pochodne kwasu propionowego (np. ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen), pochodne kwasu octowego (np. indometacyna i diklofenak) i kwasy enolowe (np. piroksykam), które wszystkie konkurują z kwasem arachidonowy o miejsca aktywne na COX. Chociaż acetaminofen ma niewielkie działanie przeciwzapalne i jest bardziej skuteczny jako środek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy, nie wykazuje niektórych działań niepożądanych NLPZ, takich jak uszkodzenie przewodu pokarmowego lub blokada agregacji płytek krwi.

NLPZ są zazwyczaj klasyfikowane jako łagodne środki przeciwbólowe, ale rodzaj i intensywność bólu są ważnymi czynnikami przy ocenie działania przeciwbólowego. Na przykład NLPZ są lepsze od opioidów w niektórych formach bólu pooperacyjnego. Są również szczególnie skuteczne, gdy stan zapalny uwrażliwia receptory bólu na bodźce mechaniczne i chemiczne, które normalnie są bezbolesne. To uwrażliwienie jest prawdopodobnie spowodowane obniżeniem progu pobudzenia polimodalnego nocyceptora zlokalizowanego na włóknach C. Zwiększona pobudliwość neuronów centralnych w rdzeniu kręgowym może również odgrywać rolę. Chociaż dokładny mechanizm działania NLPZ na struktury centralne jest nieznany, leki te mogą hamować syntezę prostaglandyn w neuronach mózgu, spowalniając krążenie noradrenaliny i serotoniny oraz blokując uwalnianie serotoniny w odpowiedzi na bodźce bólowe. Wykazano również, że aspiryna i ketorolak hamują jądro ogonowe nerwu trójdzielnego u kotów.

Bradykinina uwalniana z kininogenu osocza i cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworu, interleukina-1, interleukina-8, są szczególnie ważne w rozwoju bólu związanego ze stanem zapalnym. Substancje te promują uwalnianie prostaglandyn i, prawdopodobnie, innych substancji powodujących hiperalgezję. Neuropeptydy, takie jak substancja P i CGRP, mogą również uczestniczyć w patogenezie zespołu bólowego. Wykazano, że indometacyna i kwas acetylosalicylowy blokują neurogenne zapalenie opon mózgowych po stymulacji zwoju trójdzielnego lub podaniu substancji P. Ten efekt hamujący obserwuje się w ciągu 5 minut po stymulacji zwoju trójdzielnego, co wyklucza znaczącą rolę indukowalnej COX-2 w mechanizmie działania NLPZ w tym modelu.

Opioidy

Opioidy zmniejszają reakcję na bodźce bólowe, działając na różne obszary OUN, w tym na szarą substancję okołowodociągową, rostralno-brzuszny rdzeń przedłużony, istotę czarną i tylny róg rdzenia kręgowego. Kilka podklas głównych kategorii receptorów opioidowych pośredniczy w efektach endogennych ligandów. Zidentyfikowano trzy odrębne rodziny endogennych peptydów: enkefaliny, endorfiny i idynorfiny. Każdy z tych peptydów pochodzi z odrębnego prekursora i ma inną dystrybucję w mózgu.

Chociaż morfina jest stosunkowo selektywna dla receptorów mu, może oddziaływać z innymi typami receptorów, zwłaszcza w dużych dawkach. Większość opioidów stosowanych klinicznie, w tym meperydyna, jest stosunkowo selektywna dla receptorów mu, co odzwierciedla ich bliskość do morfiny. Kodeina ma bardzo niskie powinowactwo do receptorów opioidowych, a jej działanie przeciwbólowe wynika z jej przekształcania w morfinę. Propoksyfen wiąże się również preferencyjnie z receptorami mu, chociaż mniej selektywnie niż morfina, wywołując działanie przeciwbólowe i inne ośrodkowe efekty podobne do opioidów podobnych do morfiny. Chociaż opracowano wysoce selektywne agonisty receptora mu, antagoniści są bardziej przydatni w identyfikacji tych receptorów. Używając antagonistów, naukowcy ustalili, że morfina wywołuje analgezję na poziomie rdzeniowym (mu2) lub nadrdzeniowym (mu2). Podawana ogólnoustrojowo morfina działa przede wszystkim na nadrdzeniowe receptory mu2. Jednocześnie depresję oddechową i zaparcia związane z osłabioną motoryką przewodu pokarmowego tłumaczy się przede wszystkim jego działaniem na receptory mu2.

W rdzeniu kręgowym i prawdopodobnie w jądrze nerwu trójdzielnego działanie opioidów jest pośredniczone przez aktywację receptorów hamujących zlokalizowanych presynaptycznie na pierwotnych włóknach aferentnych i przez postsynaptyczną hiperpolaryzację neuronów projekcyjnych. Morfina blokuje działanie egzogennie podawanej substancji P poprzez hamujące działanie postsynaptyczne na interneurony i neurony projekcyjne szlaku rdzeniowo-wzgórzowego, które wysyłają informacje niereceptywne do wyższych ośrodków mózgu. Ponadto receptory obwodowe modulują pobudliwość małych zakończeń aferentnych, które unerwiają tkanki zapalne i zmniejszają hiperalgezję.

W istocie szarej okołowodociągowej agoniści opioidowi pośrednio aktywują drogi opuszkowo-rdzeniowe i projekcje rostralne do przedniego mózgu oraz modulują przepływ aferentny do struktur pnia mózgu.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwdepresyjne są stosowane od wielu lat w leczeniu bólu, ponieważ zmniejszają towarzyszącą mu depresję. Jednak fakt, że amitryptylina jest jedynym lekiem przeciwdepresyjnym, który zapobiega atakom migreny, sugeruje, że działanie przeciwmigrenowe nie wynika z działania przeciwdepresyjnego. Początkowo uważano, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wywierają działanie terapeutyczne poprzez zwiększanie stężenia noradrenaliny i serotoniny w szczelinie synaptycznej, powodując adaptacyjne zmiany w receptorach postsynaptycznych, w tym receptorach beta-adrenergicznych i receptorach 5-HT ₂. Imipramina i selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluoksetyna działają podobnie do amitryptyliny, ale mają jedynie minimalne działanie profilaktyczne na migrenę.

Zasugerowano, że działanie amitryptyliny można wyjaśnić blokadą receptorów 5-HT _2A, jednak, jak wykazały badania, działanie leków przeciwserotoninowych nie jest związane z blokadą tego typu receptorów. Blokada naczyniowych receptorów 5-HT _2B była również rozważana jako możliwy mechanizm działania. Interesujące są dane, że amitryptylina osłabia zapalną hiperalgezję u szczurów ze względu na mechanizm niezwiązany z hamowaniem wychwytu zwrotnego monoamin, prawdopodobnie ze względu na blokadę receptorów NMDA. Znaczenie tego mechanizmu działania potwierdzają dane, że inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak dezypramina, a także cyproheptadyna i karbamazepina, w określonym stężeniu zmniejszają wzrost wewnątrzkomórkowego Ca ²⁺ w hodowlach neuronalnych pośredniczony przez aktywację receptorów NMDA.

Antagoniści kanału wapniowego

Antagoniści kanału wapniowego (antagoniści wapnia), znani również jako inhibitory kanałów wolnych lub blokery wejścia Ca ²⁺, to heterogeniczna grupa leków obejmująca kilka klas leków blokujących różne typy kanałów Ca ²⁺. Uzasadnieniem stosowania antagonistów kanału wapniowego jako środków profilaktycznych w przypadku ataków migreny była ich zdolność do zapobiegania skurczowi naczyń mózgowych i ochrony komórek nerwowych przed niedotlenieniem, które, jak sądzono, występuje podczas ataków migreny. Jednak obecnie uważa się, że zjawiska te mają niewielkie znaczenie w przypadku migreny. Nimodypina jest skuteczniejsza niż flunaryzyna w zapobieganiu skurczowi tętnicy mózgowej i skroniowej wywołanemu wapniem u ludzi. Jednak jest to sprzeczne z danymi pokazującymi, że flunaryzyna jest najskuteczniejszym antagonistą kanału wapniowego w zapobieganiu atakom migreny, podczas gdy skuteczność nimodypiny jest w najlepszym razie minimalna. Daje to powód, aby założyć, że wpływ flunaryzyny jest związany z jej bezpośrednim działaniem na ośrodkowy układ nerwowy.

Blokada kanału wapniowego nie jest jedynym mechanizmem działania flunaryzyny, która oddziałuje również z centralnymi receptorami histaminergicznymi, dopaminergicznymi i serotoninergicznymi. Zakłada się, że antagoniści kanału wapniowego zapobiegają atakom migreny poprzez hamowanie rozprzestrzeniającej się depresji korowej (CSD), możliwej przyczyny ataków migreny. Jednak tylko duże dawki flunaryzyny były w stanie zwiększyć próg CSD, a inne badania nie zdołały odtworzyć tych danych. Dokomorowe podanie antagonistów kanału wapniowego myszom powodowało analgezję, ale nimodipina była skuteczniejsza niż flunaryzyna w tym modelu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Beta-blokery

Zdolność beta-blokerów do zapobiegania atakom migreny została przypadkowo odkryta przez naukowców, którzy zgłosili zmniejszenie nasilenia migreny u pacjenta z dusznicą bolesną, który przyjmował propranolol. Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność propranololu i innych beta-blokerów, w tym nadololu, metoprololu i tymololu. Natomiast szereg innych leków, w tym acetabutolol, oksprenolol, alprenolol i pindolol, okazały się nieskuteczne w leczeniu migreny. W związku z tym przyjmuje się, że tylko te leki, którym brakuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, mają działanie przeciwmigrenowe.

Niektóre beta-blokery oddziałują z receptorami 5-HT _1A w mózgu zwierząt i ludzi. Stymulacja tych receptorów na neuronach serotonergicznych jąder szwu hamuje ich wydzielanie. Hamujące działanie agonistów receptora 5-HT _1A może być blokowane przez propranolol. Jednak beta-blokery różnią się znacznie pod względem powinowactwa do receptorów 5-HT _1A. Na przykład pindolol, lek o szczególnie wyraźnych właściwościach w tym obszarze, nie ma działania przeciwmigrenowego. Natomiast szereg beta-blokerów, które mają działanie przeciwmigrenowe, w tym propranolol i tymolol, mają jedynie umiarkowane powinowactwo do receptorów 5-HT _1A. W związku z tym nie ma korelacji między powinowactwem do tego typu receptora a działaniem przeciwmigrenowym. Ponadto atenolol w ogóle nie oddziałuje ze wszystkimi podtypami receptora 5-HT, ale, jak wykazały dwa niezależne badania kliniczne, jest skutecznym środkiem przeciwmigrenowym. Zatem działania przeciwmigrenowego niektórych beta-blokerów nie można wyjaśnić wyłącznie ich zdolnością do blokowania receptorów 5-HT.

Według niektórych danych, działanie przeciwmigrenowe beta-blokerów można wyjaśnić ich wpływem na ośrodkowy układ katecholaminergiczny. W badaniu odchylenia ujemnego warunkowego (CND) - powolnego ujemnego potencjału mózgowego związanego ze zdarzeniami, rejestrowanego za pomocą elektrod powierzchniowych podczas wykonywania zadania na prostą reakcję psychomotoryczną z bodźcem ostrzegawczym - wykazano, że u nieleczonych pacjentów z migreną, w porównaniu z osobami zdrowymi i osobami cierpiącymi na bóle głowy o charakterze napięciowym, potencjał ten jest znacznie zwiększony, a jego wygaszanie osłabione. Jednak na tle leczenia beta-blokerami CND ulega normalizacji. Wskazuje to, że zdolność tych leków do zapobiegania atakom migreny można wyjaśnić ich wpływem na ośrodkowy układ nerwowy. Należy jednak zauważyć, że chociaż atenolol słabo przenika przez barierę krew-mózg, jest dość skutecznym środkiem przeciwmigrenowym. Tak więc mechanizm działania beta-blokerów w migrenie pozostaje niejasny.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagoniści receptora dopaminowego

Fenotiazyny, takie jak chloropromazyna lub prochlorperazyna, mają strukturę trójpierścieniową, w której dwa pierścienie benzenowe są połączone atomami siarki i azotu, a łańcuch boczny węgla rozciąga się od atomu azotu. Ciągle rozszerzająca się grupa neuroleptyków heterocyklicznych obejmuje również entatiomeryczne podstawione benzamidy, do których należy metoklopramid, szeroko stosowany w chorobach przewodu pokarmowego. Fenotiazyny i benzamidy są antagonistami receptorów dopaminowych o szerokim spektrum działania farmakologicznego. Mają również działanie blokujące o różnym nasileniu na receptory serotoninowe i histaminowe, receptory adrenergiczne i cholinergiczne.

Fenotiazyny i benzamidy blokują nudności i wymioty wywołane przez apomorfinę i niektóre alkaloidy sporyszu, które oddziałują z centralnymi receptorami dopaminy w strefie wyzwalania chemoreceptorów rdzenia przedłużonego. Działanie przeciwwymiotne większości neuroleptyków występuje przy niskich dawkach. Działanie leków lub innych czynników wywołujących wymioty ze względu na ich działanie na zwoje węzłowe lub miejscowo na przewód pokarmowy nie jest blokowane przez neuroleptyki, chociaż wysoce aktywne piperazyny i butyrofenony czasami łagodzą nudności wywołane stymulacją przedsionkową.

Chociaż mechanizm działania fenotiazyn w migrenie jest nieznany, sugeruje się, że chloropromazyna może wpływać na przekaźnictwo serotoninergiczne. Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że działanie przeciwpsychotyczne powoduje obojętność na ból, co prowadzi do jego osłabienia.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Inne substancje

Lit. Najlżejszy z metali alkalicznych, ma wspólne właściwości z jonami sodu i potasu. Chociaż śladowe ilości litu znajdują się w tkankach zwierzęcych, jego rola fizjologiczna pozostaje nieznana. Dwie sole litu, węglan litu i cytrynian litu, są obecnie stosowane jako środki terapeutyczne. W stężeniach terapeutycznych jony litu (Li ⁺ ) nie mają znaczącego działania psychotropowego na zdrowe osoby, co odróżnia je od innych środków psychotropowych. Sole litu wprowadzono do psychiatrii w 1949 r. w celu leczenia manii. Chociaż ich dokładny mechanizm działania jest nieznany, zbadano wiele aspektów ich działania komórkowego. Ważną cechą Li ⁺, która odróżnia go od jonów sodu i potasu, jest niewielki gradient dystrybucji przez błony biologiczne. Chociaż lit może zastąpić sód w generowaniu potencjału czynnościowego w komórce nerwowej, nie można go uznać za odpowiedni substrat dla pompy Na ⁺ i dlatego nie może utrzymać potencjału błonowego. Nadal nie jest jasne, czy istnieje interakcja pomiędzy Li ⁺ a transportem innych kationów jedno- lub dwuwartościowych w komórkach nerwowych.

Lit może zaburzać przekazywanie bodźców nerwowych poprzez wpływ na neuroprzekaźniki, receptory i układ drugiego przekaźnika. Na przykład uważa się, że działanie przeciwdepresyjne, przeciwmaniakalne i profilaktyczne przeciwmigrenowe litu jest związane z jego wpływem na przekazywanie serotoninergiczne. Wykazano również, że lit może wpływać na stężenie peptydów w różnych obszarach mózgu szczura. Tak więc długotrwałe podawanie litu zwiększa immunoreaktywność podobną do substancji P w prążkowiu, jądrze półleżącym i korze czołowej, ale nie w podwzgórzu, hipokampie lub pniu mózgu. Odkryto również, że lit blokuje rozszerzenie izolowanej tętnicy ocznej u świni wywołane przez substancję P i wazoaktywny peptyd intensynowy, ale nie CGRP.

Fenelzyna. Pierwsze inhibitory monoaminooksydazy (MAO) stosowane w leczeniu depresji były pochodnymi hydrazyny, substancji o wyraźnej hepatotoksyczności. Fenelzyna jest hydrazynowym analogiem fenetyloaminy, substratu MAO. Związki hydrazyny są nieodwracalnymi inhibitorami MAO, które działają w określonym miejscu cząsteczki: atakują i inaktywują grupę prostetyczną flawiny po utlenieniu leku MAO, tworząc aktywne związki pośrednie. Inhibitory MAO były stosowane w profilaktyce migreny w oparciu o założenie, że mogą zwiększać poziom endogennej serotoniny. Jednak otwarte badanie fenelzyny nie wykazało korelacji między jej działaniem profilaktycznym w migrenie a wzrostem poziomu płytek krwi 5-HT. Modulacja transmisji monoaminergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym prawdopodobnie lepiej wyjaśnia działanie terapeutyczne fenelzyny w migrenie. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO powodują stopniowy spadek wrażliwości receptorów 5-HT2 _i receptorów beta-adrenergicznych w mózgu.

Glikokortykoidy

Są one w stanie zapobiegać lub tłumić stan zapalny w odpowiedzi na różne czynniki, w tym promieniowanie, czynniki mechaniczne, chemiczne, zakaźne i immunologiczne. Tłumienie stanu zapalnego jest, przynajmniej częściowo, związane z hamowaniem aktywności fosfolipazy A2, co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn i leukotrienów i może wyjaśniać działanie przeciwmigrenowe tych leków. W tłumieniu stanu zapalnego przez glikokortykoidy biorą udział różne mechanizmy. Obecnie wiadomo, że glikokortykoidy hamują produkcję czynników, które są kluczowe w generowaniu odpowiedzi zapalnej. W rezultacie zmniejsza się uwalnianie czynników wazoaktywnych i chemotoksycznych, zmniejsza się wydzielanie enzymów lipolitycznych i proteolitycznych, a ekstrawazacja leukocytów jest osłabiona. Glikokortykoidy hamują również produkcję interleukin (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) i czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFa).

Wykazano, że deksametazon selektywnie hamuje ekspresję cyklooksygenazy-2. Zatem enzym ten może być dodatkowym celem dla glikokortykoidów. Ponadto deksametazon i inne glikokortykoidy mają działanie przeciwwymiotne, chociaż mechanizm tego działania jest nieznany.