Zespół Huntera

Zespół Huntera to defekt genetyczny upośledzający katabolizm wewnątrzkomórkowych węglowodanów (glikosaminoglikanów), przekazywany mężczyznom w drodze dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X. Powoduje on nieprawidłowości układu kostnego i narządów oraz upośledzenie umysłowe.

Zespół ten nazywany jest również mukopolisacharydozą typu II i jest klasyfikowany jako choroba spichrzeniowa lizosomów. Według ICD-10 ta wrodzona enzymopatia jest klasyfikowana jako zaburzenie metaboliczne i ma kod E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Według zagranicznych ekspertów na świecie żyje tylko około dwóch tysięcy pacjentów cierpiących na zespół Huntera. 500 z nich mieszka w USA, 70 w Korei, 20 na Filipinach, 6 w Irlandii. Po jednym pacjencie żyjącym w Chile, Pakistanie, Indiach, Palestynie, Arabii Saudyjskiej, Iranie i Nowej Zelandii.

Badanie zapadalności wśród brytyjskich mężczyzn wykazało, że wskaźnik ten wynosi około jednego przypadku na 130 000 żywo urodzonych chłopców.

Według innych źródeł w krajach europejskich zespół Huntera wykrywa się u jednego chłopca na 140-156 tysięcy żywo urodzonych dzieci płci męskiej.

U dziewczynek sporadyczne przypadki tej choroby zdarzają się niezwykle rzadko.

[ 5 ]

Przyczyny Zespół Huntera

Genetycy ustalili, że przyczyną zespołu Huntera są mutacje w genie IDS (znajdującym się na chromosomie X, locus Xq28), który koduje enzym I2S.

Mukopolisacharydy, znane również jako glikozaminoglikany (GAG), są węglowodanowym składnikiem makrocząsteczek złożonych białek zwanych proteoglikanami, które wypełniają przestrzenie między komórkami i tworzą macierz. Macierz otacza komórki i jest zasadniczo „szkieletem” tkanek. Jednak podobnie jak wiele innych biochemicznych składników organizmu, proteoglikany podlegają metabolizmowi. W szczególności dwa rodzaje cząsteczek GAG, siarczan dermatanu i siarczan heparyny, muszą być metabolizowane przez enzym I2S, który występuje w ich składzie jako siarczanowany kwas alfa-L-iduronowy.

Niedobór tego enzymu w zespole Huntera prowadzi do niepełnej hydrolizy dermatanu i siarczanu heparyny, a gromadzą się one w lizosomach komórek niemal wszystkich tkanek (skóry, chrząstki, ścięgien, krążków międzykręgowych, kości, ścian naczyń itp.). Takie zaburzenie katabolizmu glikozaminoglikanów pociąga za sobą patologiczne zmiany w strukturze tkanek, a to z kolei powoduje powstawanie defektów anatomicznych i zaburzeń czynnościowych różnych układów i narządów.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Czynniki ryzyka

Oczywiste czynniki ryzyka dziedziczenia mukopolisacharydozy typu II przez dziecko płci męskiej: obecność wadliwego genu na chromosomie X matki, która jest zdrowa (ma drugi chromosom X, który kompensuje mutację genu), ale jest nosicielką zmienionego genu IDS.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Badając patogenezę zespołu Huntera, endokrynolodzy zidentyfikowali u pacjentów z tą chorobą niedobór jednego z wewnątrzkomórkowych enzymów klasy hydrolaz lizosomalnych – sulfatazy iduronianu (I2S), która odpowiada za proces rozkładu mukopolisacharydów.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Objawy Zespół Huntera

Szybkość, z jaką choroba przechodzi od początkowego stadium do klinicznie ciężkiej postaci, jest bardzo zróżnicowana, a objawy zespołu Huntera – tzn. ich obecność i stopień nasilenia – różnią się w każdym konkretnym przypadku.

Ta wrodzona choroba jest postępującą patologią, nawet gdy diagnoza jest sformułowana jako osłabiona lub łagodna forma. Oczywiste jest, że forma manifestacji mukopolisacharydozy typu II zależy od charakteru mutacji genetycznych i determinuje zarówno wiek manifestacji choroby, jak i ciężkość patologii. Objawy ciężkiej postaci zespołu Huntera (typ A) są zauważane średnio w wieku dwóch i pół roku i nasilają się bardzo szybko. U pacjentów z osłabioną postacią (typ B) objawy mogą pojawić się w wieku pięciu do ośmiu lat (średnio, według statystyk, w wieku 4,5 roku) lub nawet w okresie dojrzewania.

Należy pamiętać, że pierwsze objawy zespołu Huntera nie ujawniają się przy narodzinach dziecka, ale zaczynają być zauważalne po pierwszym roku życia. Objawy te są niespecyficzne - częste infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie ucha, przepukliny pachwinowe lub pępkowe, dlatego trudno jest od razu postawić diagnozę.

W miarę postępującego gromadzenia się glikozaminoglikanów w komórkach różnych tkanek pojawiają się objawy kliniczne zespołu Huntera, takie jak:

• powiększenie i pogrubienie rysów twarzy na skutek licznych dysostoz (pełne usta, duże okrągłe policzki, szeroki nos ze spłaszczonym grzbietem, pogrubiony język);
• duża głowa (makrocefalia);
• skrócenie kręgosłupa szyjnego;
• zwiększony rozmiar brzucha;
• niski, chrapliwy głos (spowodowany rozszerzeniem strun głosowych);
• oddech typu stridor (świszczący);
• bezdech (zatrzymanie oddechu w czasie snu);
• nieprawidłowe uformowanie szeregu zębowego (duże przestrzenie międzyzębowe, pogrubione dziąsła);
• pogrubienie i zmniejszenie elastyczności skóry;
• grudkowate zmiany skórne w kolorze kości słoniowej, układające się w siatkę między łopatkami na plecach, po bokach klatki piersiowej, na rękach i nogach (objawy te są niemal patognomoniczne dla zespołu Huntera);
• postępująca utrata słuchu;
• powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia);
• zahamowanie wzrostu (szczególnie widoczne po trzech latach);
• ograniczenie ruchomości stawów prowadzące do ataksji (przykurcze zgięciowe spowodowane derostozami multipleksu i naprężeniami w strukturze chrząstki i ścięgien);
• upośledzenie umysłowe;
• zaburzenia psychiczne w postaci deficytu uwagi, ataków agresji i lęku, zaburzeń snu, zaburzeń kompulsywnych, itp.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikacje i konsekwencje

Konsekwencje i powikłania dalszej akumulacji GAG w lizosomach komórek wpływają na:

• funkcje serca (na skutek pogrubienia zastawek i mięśnia sercowego rozwija się kardiomiopatia i nieprawidłowości zastawkowe);
• drogi oddechowe (rozwój niedrożności z powodu gromadzenia się siarczanu heparyny i dermatanu w tkankach tchawicy);
• słuch (całkowita głuchota);
• układ mięśniowo-szkieletowy (deformacje kręgosłupa, dysplazja miednicy lub głowy kości udowej, kości nadgarstka, wczesna choroba zwyrodnieniowa stawów, problemy z poruszaniem się);
• inteligencja i funkcje poznawcze (z nieodwracalnym regresem rozwoju umysłowego);
• Ośrodkowy układ nerwowy i psychika (problemy behawioralne).

W zespole Huntera typu B jeden narząd może być patologicznie zmieniony, podczas gdy zdolności intelektualne są prawie nienaruszone: najczęściej upośledzone mogą być umiejętności werbalne i nauka czytania. Średni wiek zgonu w łagodnych przypadkach choroby wynosi 20-22 lata, ale oczekiwana długość życia może wynosić około 40 lat lub więcej.

Ciężka postać zespołu chorobowego prowadzi do wcześniejszej śmierci (12–15 lat) w wyniku powikłań krążeniowo-oddechowych.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostyka Zespół Huntera

Obecnie diagnoza zespołu Huntera obejmuje:

• badanie i identyfikacja widocznych objawów choroby;
• badania: moczu na poziom glikozaminoglikanów i krwi na aktywność enzymu I2S;
• Biopsja skóry w celu sprawdzenia obecności sulfatazy iduronianu w fibroblastach i określenia jej czynnościowej sprawności.

W przypadku rodzinnej historii tego zespołu wykonuje się analizę genetyczną (diagnostykę prenatalną), w której wykonuje się nakłucie worka owodniowego i bada aktywność enzymatyczną I2S w płynie owodniowym. Istnieją również metody oznaczania aktywności tego enzymu we krwi pępowinowej płodu lub w tkance kosmków kosmówki (przez kordocentezę i biopsję).

Diagnostykę instrumentalną wykonuje się:

• Prześwietlenie wszystkich kości (w celu wykrycia anomalii kostnienia i deformacji kości);
• USG narządów jamy brzusznej;
• spirometria;
• EKG (w celu wykrycia nieprawidłowości serca);
• EEG, TK i MRI mózgu (w celu wykrycia zmian w mózgu).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa ma na celu odróżnienie zespołu Huntera od innych typów mukopolisacharydoz (zespołu Hurlera, Scheiego, zespołu Hurlera itp.), lipochondrodystrofii (gargoilizmu), niedoboru sulfatazy (mukosulfatydozy) itp.

Leczenie Zespół Huntera

Ze względu na wrodzony charakter patologii leczenie zespołu Huntera koncentruje się na opiece paliatywnej - w celu zmniejszenia skutków pogorszenia wielu funkcji organizmu. Oznacza to, że leczenie wspomagające i objawowe często koncentruje się na powikłaniach sercowo-naczyniowych i problemach z drogami oddechowymi. Na przykład leczenie chirurgiczne w postaci usunięcia migdałków i migdałków gardłowych może otworzyć drogi oddechowe dziecka i pomóc złagodzić powikłania oddechowe. Jednak w miarę postępu choroby tkanki nie wracają do normy, więc problemy mogą powrócić.

Przez długi czas najskuteczniejszym podejściem był przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep komórek macierzystych krwi jako nowe źródło brakującego enzymu I2S. Przeszczep szpiku kostnego może poprawić lub zatrzymać postęp niektórych objawów fizycznych we wczesnych stadiach choroby, ale jest bezużyteczny w przypadku postępującej dysfunkcji poznawczej. Dlatego takie operacje są rzadko wykonywane w zespole Huntera.

Obecnie skupiamy się na terapii zastępczej enzymów, tj. długoterminowym (a w tym przypadku dożywotnim) podawaniu egzogennego enzymu I2S. Głównym lekiem na ten zespół jest Elaprase, który zawiera rekombinowany enzym lizosomalny idursulfazę, podobny do endogennego. Lek ten przeszedł badania kliniczne w 2006 r. i został zatwierdzony przez FDA.

U pacjentów pediatrycznych i nastoletnich lek Elaprazu należy podawać dożylnie w infuzji raz w tygodniu w dawce 0,5 mg na kilogram masy ciała. Możliwe działania niepożądane obejmują reakcje skórne, bóle głowy i zawroty głowy, drżenie, uderzenia gorąca w głowę, skoki ciśnienia krwi, zaburzenia rytmu serca, duszność, skurcze oskrzeli, bóle stawów i brzucha, obrzęk tkanek miękkich itp.

Ważną częścią leczenia zespołu Huntera jest fizjoterapia: odpowiednio dobrany zestaw terapii ruchowej pomaga utrzymać ruchomość stawów we wczesnych stadiach choroby, a elektroforeza i terapia magnetyczna pomagają zmniejszyć intensywność bólu stawów. Przepisywane są również środki objawowe i witaminy wspomagające funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego, płuc, wątroby, jelit itp.

Zapobieganie

Zapobieganie zespołom wrodzonym, do których zalicza się mukopolisacharydozy, jest możliwe jedynie poprzez diagnostykę prenatalną, a także badania genetyczne przyszłych rodziców w przypadku planowania ciąży oraz poradnictwo dla rodzin, które mają już chore dziecko.

U niektórych dzieci z zespołem Huntera wczesne rozpoznanie może zapobiec lub opóźnić rozwój poważnych następstw tej patologii, chociaż nawet terapia enzymatyczna nie jest w stanie wyleczyć defektu genetycznego.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognoza

Chociaż leczenie może wydłużyć życie i poprawić jakość życia dzieci z tą patologią, pacjenci z ciężkim zespołem Huntera umierają przed ukończeniem 15 roku życia. A w przypadku braku objawów psychicznych tacy pacjenci z ciężkimi niepełnosprawnościami mogą żyć dwa razy dłużej.